Rekommandationer for strålebehandling af aggressive B-celle lymfomer

Rekommandationer for strålebehandling af aggressive B-celle lymfomer Dansk Lymfomgruppe 2013 Udarbejdet af Peter Meidahl Petersen

2 Indhold Kurativt intenderet behandling... 3 Generelt... 3 Indikation:... 3 o Target for strålebehandling... 3 o Risikoorganer: nyre, lunger... 3 Dosis 30 40 Gy... 4 Teknik... 4 Timing:... 4 Follow-up... 5 Relaps:... 5 Sygdomsmanifestationer... 6 Stadium IA-IIA sygdom samt IEA-IIEA uden risikofaktorer:... 6 Patienter i stadium II sygdom med risikofaktorer... 6 Patienter med avanceret sygdom (stadium III-IV)... 6 Særligt hos patienter med ekstra-nodulær sygdom... 7 Særlige patientgrupper... 7 HIV... 7 Ældre... 7 Særlige Topografiske lokalisationer... 7 Primært mediastinalt B-celle lymfom... 7 CNS Lymfom:... 8 Testes Lymfom... 8 DLBCL, Leg type... 8 Medullært Tværsnit... 9 o A: Nydiagnosticeret patient... 9 o B: Patienter der tidligere er behandlet med kemoterapi... 9 Palliativ strålebehandling... 10 Litteratur... 11

3 Kurativt intenderet behandling Generelt Indikation: Lokaliseret: Ved lokaliseret sygdom i kombination med kemoterapi. Aktuelt undersøges om strålebehandling kan undlades hos personer i CR efter kemoterapi (Unfolder, http://clinicaltrials.gov/show/nct00278408) Avanceret sygdom. Ved avanceret (stadium III-IV) sygdom gives strålebehandling mod PET positivt restlymfom (GTV). Efter de præliminære resultater fra randomiseret fase III studie (Unfolder) må strålebehandling overvejes: Hos pt. med avanceret (stadium III-IV) bulky(>7,5 cm i største mål) sygdom: mod området med bulky sygdom. Hos pt. med avanceret (stadium III-IV) non-nodal sygdom: mod området med non-nodal sygdom. o Target for strålebehandling Fastlægges ud fra Billeddiagnostik PET/CT, i nogle tilfælde MR-scanning, f. eks ved involvering Klinisk undersøgelse, F. eks ved hoved/hals undersøgelse. Palpapation af tumorer Vurdering af hudlæssioner o Risikoorganer: nyre, lunger I tilfælde, hvor nyrerne delvis bliver medbestrålet foretages inden stråleplanlægningen renografi og EDTA-clearance. I tilfælde af medbestråling af lunge foretages efter skøn lungefunktionsundersøgelse

4 Ventrikellymfomer planlægges og behandles med patienten fastende for at sikre mindst muligt targetvolumen. Andre risikoorganer kan være øjne, medulla, spytkirtler, thyroidea. Dosis 30 40 Gy o Der foreligger et randomiseret studie som viste at en samlet dosis på 30 Gy var ligeværdig med 40 45 Gy. (Lowry 2011). De fleste i dette studie fik behandlingen som led i konsoliderende strålebehandling efter kemoterapi for lokaliseret sygdom. Det fremgik dog ikke hvor mange der fandtes at være i komplet remission. o Derfor fastholdes følgende doseringer, som tilsyneladende er anvendt i de fleste studier: Hos patienter med lokaliseret sygdom (CSI og CSII sygdom: Mod det primært involverede lymfomvolumen (CTV) gives 2 Gy 15, 5 F/W. Ved PR efter kemoterapi, gives mod restlymfomvolumen (GTV) yderligere 2 Gy x 5, 5 F/W. Ved restlymfom hos pt. med avanceret (stadium III-IV) sygdom: 2 Gy x 20, 5 F/W mod restlymfom (GTV). Mod bulky hos pt. med avanceret (stadium III-IV) sygdom: 2 Gy x 20, 5 F/W mod området med bulky sygdom. Hos pt. med avanceret (stadium III-IV) non-nodal sygdom: 2 Gy x 20, 5 F/W mod området med non-nodal sygdom. Teknik o Behandlingen gives med den teknik, der i hvert enkelt tilfælde giver den bedste dækning af target med den mest skånsomme medbestråling af de normale væv. Som beskrevet ovenfor. Det kan være almindelig opponerende behandling, 3Dkonformal behandling eller IMRT. o Dette kan kun opnås hvis der udføres PET/CT-scanning før kemoterapi til at definere target. Denne PET/CT-scanning bør udføres i påtænkte lejring ved strålebehandling. o Der bør udføres klinisk undersøgelse af den læge der forestår strålebehandlingen før påbegyndelse af kemoterapi. o Ved avanceret sygdom evalueres om muligt med PET/CT til at definere restlymfom. Timing: o Strålebehandlingen påbegyndes 3-4 uger efter afsluttet kemoterapi. Dette er den almindeligt anvendte dosis, idet timing af strålebehandling ikke er testet i randomiserede forsøg.

5 Respons evaluering: o Endelig responsevaluering Endelig respons evaluering foretages ca. 2 måneder efter afsluttet stråleterapi. Patienter som har opnået CR ved evaluering efter 4 serier kan slut-evalueres med CT, i alle andre tilfælde anvendes PET-CT. Patienter som ikke har opnået mindst PR betragtes som primært refraktære. fornyet biopsi anbefales og efterfølgende opstart af 2.linie behandling. o Interim respons evaluering Såfremt der udføres interim PET/CT-scanning efter 4 serier kemoterapi hos patienter med stadium III-IV sygdom og denne viser PET positiv restlymfom, anbefales strålebehandling. Der gives strålebehandling alene mod den PET positive resttumor. Anvendt dosis er typisk 35 45 Gy, 1,8 2,0 Gy per fraktion. Såfremt interim CT anvendes, og pt. ikke er i CR på dette tidspunkt bør PET/CT gennemføres 3-4 uger efter sidste kemoterapi. Follow-up o Ved follow-up efter strålebehandling kan der være særlige aspekter som følge af strålebetinget toxicitet, f. eks strålepneumonitis ved pulmonal bestråling, nyrepåvirkning ved renalbestråling, mundtørhed/tandproblemer ved bestråling af mundhule/spytkirtler og på lidt længere sigt nedsat thyroidea funktion eller hjertesygdom. På lang sigt må risiko for sekundær cancer haves i erindring. Kvinder som får strålebehandling mod mammae kan tilbydes mammografi årligt fra 10 år efter givet strålebehandling. Relaps: o Strålebehandling kan gives supplerende ved lokaliseret sygdom, ved bulk tumor, ved truet organfunktion og som smertestillende behandling.

6 Sygdomsmanifestationer Stadium IA-IIA sygdom samt IEA-IIEA uden risikofaktorer: o Anbefales kombinationsbehandling med 3 serier R-CHOP-21 og stråleterapi. o Target for strålebehandling er de involverede lymfeknuder før kemoterapi. Behandlingen planlægges ud fra klinisk undersøgelse og billeddiagnostik, sædvanligvis PET/CT-scanning udført før start på kemoterapi. Der fortages optimalt fusion mellem præ-kemoterapi PET/CT-scanning og planlægnings-ct-scanningen. Ved fokus i mediastinum må planlægning og behandling i dyb inspiration må overvejes. o Stråleterapien planlægges i henhold til retningslinjerne for Involved Node Radiotherapy (INRT), som er udviklet af EORTC s Lymfomgruppe til Hodgkin lymfom Girinsky (2006, 2008). o Stråledoserne er dog anderledes, idet der, i henhold til det tidligere anførte, til aggressive B-celle lymfomer gives: 2 Gy 15, 5 F/W mod det primært involverede lymfomvolumen (CTV). Yderligere mod restlymfomvolumen efter kemoterapi (GTV) 2 Gy 5, 5 F/W hos patienter, der kun har opnået PR efter R-CHOP21, gives traditionelt o Behandlingen gives med en billed-verifikationsstrategi, som tillader så små marginer mellem CTV og PTV som muligt. Patienter i stadium II sygdom med risikofaktorer o Strålebehandling gives efter 6 serier kemoterapi gives i henhold til præcis de samme retningslinjer. Patienter med avanceret sygdom (stadium III-IV) o Der gives altid strålebehandling mod PET-positivt restlymfom (GTV) efter kemoterapi. Der gives 2 Gy x 20, 5 F/W. o Efter de præliminære resultater fra randomiseret fase III studie (Unfolder) må strålebehandling overvejes: Mod bulky sygdom hos pt. med avanceret (stadium III-IV) sygdom: 2 Gy x 20, 5 F/W mod området med bulky sygdom. Hos pt. med avanceret (stadium III-IV) non-nodal sygdom: 2 Gy x 20, 5 F/W mod området med non-nodal sygdom. Behandlingen gives med en billed-verifikationsstrategi, som tillader så små marginer mellem CTV og PTV som muligt.

7 Særligt hos patienter med ekstra-nodulær sygdom o Ved ekstra-nodale lokalisationer bestråles ofte hele det involverede organ, da nøjagtig lymfomafgrænsning kan være vanskelig og da organbevægelser kan være et problem. Det gælder f. eks. lymfom i cerebrum, tårekirtel, spytkirtler, gl. thyreoidea, mamma, ventrikel og vesica. I andre tilfælde, hvor lymfomafgrænsningen er mindre vanskelig og/eller hvor hensynet til normalvævstoksicitet er afgørende, bestråles det primært involverede lymfomvolumen med boost mod evt. restlymfomvolumen efter samme principper som nævnt for nodale lokalisationer. Det gælder i nogle tilfælde lymfom f. eks. i lever, nyre og lunge. PET/CT er vist at være mere sensitiv end CT alene til definition af lymfom lokalisation. Særlige patientgrupper HIV o Behandles mht. strålebehandling i princippet som tilsvarende ikke HIV-associeret lymfom. Ældre o Strålebehandling gives efter samme retningslinjer som hos yngre. Strålebehandlingen kan have en mere fremtrædende plads hos ældre, som tåler kemoterapi dårligt og kan endda i særlige situationer, ved lokaliseret sygdom, gives som monoterapi, hvis patienten ikke findes at være kandidat til kemoterapi. Særlige Topografiske lokalisationer Primært mediastinalt B-celle lymfom o PMLBCL er karakteriseret ved en lokaliseret invasivt anterior mediastinalt lymfom. Patienter præsenterer sig ofte med hoste, bryst smerter, dyspnø og vena cava superior syndrom. Patienterne er oftest yngre kvinder, med stadium I II bulky sygdom, pleural og/eller perikardiel effusion ses hos 1/3. B- symptomer ses hos under 20 %, mens LDH forhøjelse ses hos ca. 75 %. Faktorer som er associeret med dårlig prognose er dårlig performance status, perikardiel effusion, bulky sygdom og forhøjet LDH. Behandling: CHOP er i flere studier rapporteret med inferiørt resultat, sammenlignet med mere intensive regimer. Behandles som poor risk.

8 o Behandlingen planlægges fuldstændig efter sammen principper som CS I-II lymfom i øvrigt. Planlægning i dyb inspiration må overvejes. Dosis vil som regel være 2 Gy x 20, 5 fr per uge. CNS Lymfom: o Ved primært CNS lymfom behandles patienten kan strålebehandlingen være et led i en primære behandling med kombineret kemoterapi og strålebehandling eller gives ved restlymfom eller som pallierende ved relaps eller ved progression under primær kemoterapi. o Dosis af strålebehandling har været meget omdiskuteret og der foreligger ikke klar evidens for dosering. Klassisk er ved kurativ intention givet 1,8 Gy x 22, 5 F/W, mod hele cerebrum, medulla oblongata t.o.m. underkanten af C2, samt bulbus oculi frem til bagkanten af linsen. Nyere rekommandationer angiver dosis til 36 Gy til samme område, hvis behandlingen gives konsoliderende ved CR efter kemoterapi og til samme dosis men med et boost (9 Gy) til restlymfom, ved PR efter kemoterapi (http://www.bnos.org.uk) (Gallop-Evans 2012), (Nguyen 2005). o Ved pallierende intension kan der ved mulighed for længerevarende effekt vælges dosis som ved primær behandling. Ofte vælges dosis som ved hjernemetastaser fra solide tumorer, dvs. f. eks 3 Gy x 10. Der foreligger ikke evidens for den optimale dosis. Testes Lymfom o Afsluttes med strålebehandling mod skrotum. Ved testikulær DLBC er risikoen for sygdom i kontralaterale testis 42 % efter 15 år hos patienter som ikke fik profylaktisk strålebehandling (Zucca 2003). Strålebehandlingen er vist at være forbundet med bedre OS (Gundrum 2009). Almindelig anvendt dosis er 40 Gy givet med fraktionsstørrelse 1,5 2.0 Gy. DLBCL, Leg type o Ved lokaliseret sygdom svarende til en eller få enkelte læsioner er behandlingen kombination af R-CHOP-21 x 3 og strålebehandling af det involverede område. Patienten skal således vurderes af onkolog før kemoterapi mhp. planlægning af strålebehandling. Ved sygdom uden for underekstremiteterne eller ved så udbredt sygdom på benene, at strålebehandling ikke er mulig, gives R-CHOP-21 uden strålebehandling. o I nogle tilfælde, specielt hos ældre, som har et indolent klinisk forløb, kan med fordel behandles med lokaliserede strålefelter, også ved recidiv. o Der foreligger ikke evidens for optimal dosis af strålebehandling men en dosis på 35 40 Gy er anvendt (Zinzani 2006).

9 Medullært Tværsnit o A: Nydiagnosticeret patient Patienter som er under mistanke for medullær kompression eller rodtryk på baggrund af lymfom starter omgående tablet prednisolon 150 mg x 1 (evt. solumedrol 120 mg i.v). Der gennemføres akut stadieinddeling (PET/CT). Knoglemarvsundersøgelse kan vente til hverdag, også selv om behandling starter inden. Der udføres akut MR-scanning af hele spinalkanalen til identifikation af niveau for medullær kompression/rodtryk. Undersøgelsen skal identificere såvel øvre som nedre grænse for den medullære påvirkning med henblik på definition af target for den senere strålebehandling. Hos patienter uden histologisk verificeret malign sygdom tages omgående biopsi, hvis ikke der findes involvering af bløddele, fra involveret knogle. Søges at få omgående histologisk bekræftelse. Umiddelbart efter disse undersøgelser startes behandling med kemoterapi (se primær behandlings tabel) uden forbehandling. Patienten følges tæt neurologisk. Ved progredierende neurologiske symptomer skiftes behandling, såfremt neurokirurgisk intervention ikke er mulig henvisestil akut strålebehandling. Den videre behandling afhænger af histologisk type og stadium. Ved st. I-II efterfølges kemoterapien af strålebehandling mod det primært involverede område. Ved st. III-IV sygdom gives kun strålebehandling mod evt. PET-positiv resttumor. Ved Burkitt s lymfom og lymfoblastlymfom kan ligeledes suppleres med strålebehandling efter endt kemoterapi, hvis der er restlymfom omkring medulla. Anvendt dosis er typisk 35 45 Gy, 1,8 2,0 Gy per fraktion. o B: Patienter der tidligere er behandlet med kemoterapi Påbegynd omgående Tabl. prednisolon 150 mg x 1 (evt. solumedrol 120 mg i.v). Såfremt neurokirurgisk intervention ikke er mulig påbegyndes strålebehandling med det samme.

10 Palliativ strålebehandling o Target volumen er alene det symptomgivende lymfomvæv. Der gives 3 Gy x 10, 5 F/W, eller 5 Gy x 5, 5 F/W, afhængig af hvor stort det bestrålede volumen bliver og af evt. følsomme normalvæv. Lavdosis strålebehandling kan overvejes i særlige tilfælde, men beskrives at have respons i kun 40 50 % af de behandlede patienter med diffust storcelle B-celle lymfom (reference!!). Ved bestråling for medullær kompression hos patienter med kort forventet overlevelse gives samme dosis og fraktionering som til patienter med solide tumorer.

11 Litteratur Christophe Bonnet, Georges Fillet, Nicolas Mounier, Gérard Ganem, Thierry Jo Molina, Catherine Thiéblemont, Christophe Fermé, Bruno Quesnel, Claude Martin, Christian Gisselbrecht, Hervé Tilly, and Félix Reyes. CHOP Alone Compared With CHOP Plus Radiotherapy for Localized Aggressive Lymphoma in Elderly Patients: A Study by the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. J Clin Oncol 2007 25:787-792 Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R, Morel P, Van Den Neste E, Salles G, Gaulard P, Reyes F, Lederlin P, Gisselbrecht C. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:235-242 Gallop-Evans E. Primary central nervous system lymphoma. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2012 Jun;24(5):329-38. Girinsky T, von der Maazen R, Specht L, Aleman B, Poortmans P, Lievens Y et al. Involvednode radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiother Oncol 2006; 79(3):270-277. Girinsky T, Specht L, Ghalibafian M, Edeline V, Bonniaud G, von der Maazen R et al. The conundrum of Hodgkin lymphoma nodes: to be or not to be included in the involved node radiation fields. The EORTC-GELA lymphoma group guidelines. Radiother Oncol 2008; 88(2):202-210. Gundrum JD, Mathiason MA, Moore DB, Go RS. Primary testicular diffuse large B-cell lymphoma: a population-based study on the incidence, natural history, and survival comparison with primary nodal counterpart before and after the introduction of rituximab. J Clin Oncol 2009 Nov 1;27(31):5227-32. Lowry L, Smith P, Qian W, Falk S, Benstead K, Illidge T, et al. Reduced dose radiotherapy for local control in non-hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial. Radiother Oncol 2011 Jul;100(1):86-92. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, Adelstein DJ, Spier CM, Grogan TM, LeBlanc M, Carlin S, Chase E, Fisher RI. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1998; 339:21-26 Nguyen PL, Chakravarti A, Finkelstein DM, Hochberg FH, Batchelor TT, Loeffler JS. Results of whole-brain radiation as salvage of methotrexate failure for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005 Mar 1;23(7):1507-13. Persky DO, Unger JM, Spier CM, Stea B, LeBlanc M, McCarty MJ, Rimsza LM, Fisher RI, Miller TP; Southwest Oncology Group. Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest Oncology Group study 0014. J Clin Oncol. 2008;26(14):2258-63 Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, Österborg A, Trneny M, Shepherd L, Gill DS, Walewski J, Pettengell R, Jaeger U, Zinzani PL, Shpilberg O, Kvaloy S, Brown PN, Stahel R, Milpied N, López-Guillermo A, Poeschel V, Grass S, Loeffler M, Murawski N, for the MabThera International Trial (MInT) Group. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young

12 patients with good-prognosis diff use large-b-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011;12: 1013-22 Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, Schmits R, Mohren M, Lengfelder E, Reiser M, Nickenig C, Clemens M, Peter N, Bokemeyer C, Eimermacher H, Ho A, Hoffmann M, Mertelsmann R, Trümper L, Balleisen L, Liersch R, Metzner B, Hartmann F, Glass B, Poeschel V, Schmitz N, Ruebe C, Feller AC, Loeffler M; German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER- 60). Lancet Oncol. 2008 ;9(2):105-16 Pfreundschuh M, Ho AD, Cavallin-Stahl E, Wolf M, Pettengell R, Vasova I, Belch A, Walewski J, Zinzani PL, Mingrone W, Kvaloy S, Shpilberg O, Jaeger U, Hansen M, Corrado C, Scheliga A, Loeffler M, Kuhnt E; MabThera International Trial (MInT) Group. Prognostic significance of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol. 2008;9(5):435-44 Reyes F, Lepage E, Ganem G, Molina TJ, Brice P, Coiffier B, Morel P, Ferme C, Bosly A, Lederlin P, Laurent G, Tilly H; Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte (GELA). ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma. NEJM 2005 352: 1197-205 Zinzani PL, Quaglino P, Pimpinelli N, Berti E, Baliva G, Rupoli S, et al. Prognostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma: the Italian Study Group for Cutaneous Lymphomas. J Clin Oncol 2006 Mar 20;24(9):1376-82. Zucca E, Conconi A, Mughal TI, Sarris AH, Seymour JF, Vitolo U, et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003 Jan 1;21(1):20-7.