Kronisk hepatitis B-infektion hos børn

423 Kronisk hepatitis B-infektion hos børn Ida Louise Heiberg, Thilde Nordmann Winther & Birthe Høgh Forebyggelse, opfølgning og behandling Hepatitis B (HB) udgør globalt set et betydeligt sundhedsproblem. Der skønnes at være 5.000 15.000 kroniske HB-bærere i Danmark, og 150 børn er blevet anmeldt med kronisk HB-infektion. Størsteparten af disse børn er immigranter eller adopterede, smittet vertikalt ved fødslen. Børn i daginstitutioner tilbydes gratis vaccination, hvor der går et barn under skolealderen med kronisk HB-infektion. Fra den 1. august 2006 er tilbuddet om gratis vaccination mod viral hepatitis udvidet og omfatter nu pårørende, der bor sammen med en person med kronisk HB-infektion. BIOGRAFI: Ida Louise Heiberg og Thilde Nordmann Winther er begge reservelæger ved Børneafdelingen, Hvidovre Hospital. Birthe Høgh er professor samme sted. IDA LOUISE HEIBERGS ADRESSE: Børneafdelingen, Hvidovre Hospital, Kettegård Allé 30, 2650 Hvidovre. E-mail: ida.heiberg@gmail.com Hepatitis B (HB) udgør globalt set et betydeligt sundhedsproblem. WHO estimerer, at 350 millioner mennesker er kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), og af disse vil en fjerdedel udvikle alvorlig leversygdom som kronisk hepatitis, levercirrose eller primært hepatocellulært karcinom. Cirka én million mennesker dør hvert år af HB-infektion. I højendemiske områder er mere end 8% af befolkningen kroniske bærere af HBV; det gælder især Sydøstasien, Mellemøsten, Afrika syd for Sahara, Amazonas-området i Sydamerika samt visse arktiske egne inklusive Grønland (Fig. 1) (1). I Danmark er kronisk HB-infektion blevet anmeldelsespligtig pr. 1. maj 2000. Den eksakte prævalens i befolkningen kendes ikke. Det skyldes, at langtfra alle kroniske bærere af HBV er blevet diagnosticeret. Risikogrupper, bl.a. indvandrere, asylansøgere og adoptivbørn fra endemiske områder, er ikke konsekvent blevet screenet for persisterende hepatitis B surface antigen (HBsAg). En del af disse kroniske HB-bærere bliver først opmærksomme på sygdommen, når de har smittet horisontalt i familien eller som voksne har smittet en seksualpartner, der får symptomer på akut HB-infektion. Det anslås, at forekomsten af kroniske HB-bærere i Danmark er mellem 0,1% og 0,3% svarende til 5.000 15.000 personer. Omkring 150 børn er blevet anmeldt med kronisk HBinfektion i Danmark. Størsteparten af

424 BØRN I PRAKSIS Hepatitis B Høj forekomst Mellem forekomst Lav forekomst Fig. 1. Global forekomst af kronisk hepatitis B-bærere. disse børn er immigranter eller adopterede, smittet vertikalt ved fødslen. Hepatitis B-screening af gravide selektiv versus generel Selektiv HB-screening af gravide risikogrupper er vist i flere udenlandske og danske undersøgelser at være mangelfuld (2). Sundhedsstyrelsen har derfor siden den 1. november 2005 anbefalet generel screening af alle gravide for HB-infektion, og allerede efter 5 måneder var der diagnosticeret betydeligt flere positive end forventet ved den selektive screening, og prævalensen blandt gravide var på 0,26% (3). Alle gravide undersøges for HBsAg ved første graviditetsundersøgelse, og resultatet anføres på svangrejournalen. Hvis prøven er HBsAg-positiv, vaccineres barnet ved fødslen og får samtidig HBhyperimmunglobulin. Vaccinationen gentages hos egen læge, når barnet er 1, 2 og 12 måneder gammel (4). Hepatitis B-vaccination selektiv versus generel I 1991 anbefalede WHO, at alle lande senest i 1997 inkluderede HB-vaccination i de nationale vaccinationsprogrammer. Sundhedsstyrelsen har overvejet at indføre HB-vaccination i børnevaccinationsprogrammet, men vurderede i 2002, at smittetrykket af HBV ikke nødvendiggjorde generel vaccination i barnealderen (5). I stedet foreslog Sundhedsstyrelsen at styrke risikostrategien for at forebygge HB-infektion. Fra den 1. august 2006 er tilbuddet om gratis vaccination mod viral hepatitis udvidet og omfatter nu pårørende, der bor sammen med en person med kronisk HB-infektion. Børn i daginstitutioner tilbydes gratis vaccination, hvor der går et barn under skolealderen med kronisk HB-infektion. Embedslægen vurderer, hvilke børn i institutionen der bør tilbydes vaccination. Børn i boligområder med tilfælde af kendt HB-infektion

425 kan gratis blive vaccineret mod hepatitis, hvis Sundhedsstyrelsen konkret anbefaler, at de vaccineres. Der er her tænkt på boligområder med mange injektionsnarkomaner (5). Denne risikostrategi bør dog til stadighed evalueres, da den i alle lande har vist sig meget vanskelig at implementere. Således er incidensen af akut hepatitis B i Sverige ikke mindsket i det seneste årti på trods af aktiv risikostrategi, og lignende erfaringer er gjort i andre europæiske lande. Indførelse af HB-vaccination i børnevaccinationsprogrammet er således den eneste praktiske og logiske vaccinationsstrategi, der er bevist at være effektiv (6). At HB-vaccination nytter, er vist meget tydeligt i det HB-højendemiske Taiwan, hvor universel HB-vaccination blev indført i 1984. Forekomsten af hepatocellulært karcinom (HCC) blandt børn er reduceret med 33%, og forekomsten af HCC hos voksne forventes at blive reduceret betydeligt i de kommende år, dvs. 30 40 år efter indførelsen af HB-vaccinationen (7). Sygehistorie Maria på 27 år er gravid og screenes rutinemæssigt ved første graviditetsundersøgelse for HB-infektion, og det viser sig, at hun er HBsAg-positiv. Fakta Resultatet af HBsAg-screeningen skal anføres i svangrejournalen, og Maria skal henvises til en specialafdeling for kontrol af hendes HB-status. Smitteoverførsel fra mor til barn forhindres effektivt, når der til barnet umiddelbart efter fødslen gives HBhyperimmunglobulin og HB-vaccination efterfulgt af yderligere tre HB-vaccinationer hos egen læge, når barnet er henholdsvis 1, 2 og 12 måneder gammel. Boks 1. Klinik ved akut hepatitis B-infektion Inkubationstiden er sædvanligvis 3 4 måneder (fra 6 uger til 6 måneder). Infektionen forløber meget forskelligt fra person til person, og alder ved smitte er en afgørende faktor. Ved smitte af børn under 6 år er mere end 90% af tilfældene asymptomatiske eller symptomfattige. Hos ældre børn ses akut hepatitis med icterus og levertransaminasestigning hos 25% af de smittede. Hos de fleste patienter med symptomatisk infektion er den icteriske fase forudgået af dage varende almensymptomer ledsaget af gastrointestinale gener, manglende appetit og febrilia. I sjældne tilfælde ses en lang prodromal fase karakteriseret ved artralgier, febrilia og hududslæt. I den icteriske fase er patienterne plaget af kvalme, opkastning, nedsat appetit, mavesmerter, icterus, mørk urin, hudkløe og ledsmerter. Symptomerne varer oftest flere uger. Død efter fulminant leversvigt optræder hos 1 2% af alle med akut HB-infektion. Klinik ved kronisk hepatitis B-infektion Omtrent 5% af det samlede antal HBinfektioner fører til kronisk infektion. Hos børn er dette tal langt højere, fordi risikoen for at blive kronisk bærer er afhængig af alderen ved smittetidspunktet og aftager med stigende alder. Således er risikoen for at blive kronisk HB-bærer 90% ved smitte ved fødslen og ca. 10% hos ældre børn og voksne (Fig. 2). Børn, der smittes med HBV, vil typisk være helt uden symptomer, hvilket medfører, at de er uvidende om, at de er smittede.

426 BØRN I PRAKSIS % 100 Fig. 2. Alderen ved smittetidspunktet i relation til symptomer og risiko for kronisk hepatitis B. 80 60 Kronisk infektion 40 20 Symptomatisk infektion 0 Fødsel 1 6 mdr. 7 12 mdr. 1 4 år Ældre børn og voksne Hvordan smitter hepatitis B-virus? HBV kan hos en kronisk bærer påvises i de fleste kropsvæsker. Den højeste koncentration af HBV er fundet i blod og sekret fra sår. Moderate koncentrationer af HBV er identificeret i sæd og vaginal sekret, og endelig er der påvist HBV i spyt (8, 9). HBV er meget smitsom, og HBV er robust over for fysiske påvirkninger, HBV kan være smitsomt i op til 1 uge i sekret uden for kroppen. Smitterisikoen ved kontakt med HBV vurderes at være 50 100 gange højere end risikoen for smitte med hiv. Smitte kan overføres vertikalt: fra moder til barn under fødslen, og parenteralt: ved seksuel kontakt, intravenøst stofmisbrug og ved stikuheld/blodforurening. Derudover ses eksempler på smitte mellem søskende, fra børn til voksne/ voksne til børn i husstande og mellem børn i daginstitutioner. At denne horisontale smitte finder sted, er veldokumenteret. Den præcise mekanisme er imidlertid ukendt. Der er formentlig tale om en transmission via virusholdige vævsvæsker fra sår, rifter og måske via spyt. Det ville være en stor hjælp at kende mekanismen for den horisontale HBV-transmission, for derved bedre at kunne vejlede børn og forældre om eventuelle forholdsregler i forhold til uvaccinerede personer. Reel risiko for smitte og ikke mindst frygt for smitte er kilde til betydelig bekymring hos børn og forældre, både blandt de kroniske HB-bærere og blandt de uvaccinerede. Diagnose Både ved akut og kronisk HB-infektion stilles diagnosen ved serologisk undersøgelse. Infektion med HBV medfører altid antistoffer mod HB-core antigen (anti- HBc). Immunitet efter sygdom eller vaccination medfører antistoffer mod HBsurface antigen (anti-hbs), mens kronisk infektion ledsages af HBsAg og evt. desuden af persisterende HBe-antigen (HBeAg), se Tabel 1.

427 Opfølgning af børn med kronisk hepatitis B-infektion Alle HBsAg-positive børn bør tilbydes regelmæssig kontrol med blodprøver. Det er vigtigt at identificere påvirkede levertransaminaser, højt HBV-DNA og dermed et eventuelt behandlingsbehov. Da antallet af børn med påvist kronisk HB-infektion i Danmark er lille, kan det være vanskeligt for den enkelte læge at have tilstrækkelig kendskab til sygdommen. Det anbefales derfor at henvise HBsAg-positive børn til børnelæger/børneafdelinger med speciel interesse for HB-infektion for nærmere udredning, rådgivning og eventuel behandling. Stillingtagen til eventuel behandling af børn med kronisk hepatitis B Antallet af børn med behandlingskrævende kronisk HB-infektion er meget lille. Opstart af behandling bør derfor kun ske i samarbejde med specialister på området. Følgende principper ligger til grund for behandlingen. Ved langvarig periode med forhøjede transaminaser dvs. over 1 2 år, ved gentagne reaktiveringer og/eller højt HBV-DNA hos børn, bør behandling overvejes. Leverbiopsi er vigtig for at bedømme leverskade og stillingtagen til eventuel behandling. Indikatorer for mulig god effekt af behandling er høj serum-alaninamin-transferase (ALAT), relativt lavt HBV-DNA og aktiv inflammation påvist i leverbiopsi ved behandlingsstart (10 12). Kriterier for behandling HBsAg- og HBeAg-positiv HBV-DNA > 100.000 kopier/ml ALAT øget til 2 3 gange øvre referenceniveau Histologisk aktivitetsindeks ved leverbiopsi > 4 Medikamentel behandling Der er i dag 2 afprøvede behandlingsmuligheder ved kronisk HB-infektion: interferon og lamivudin. Interferon kan kun gives som injektion og er forbundet med betydelige bivirkninger. Lamivudin kan gives peroralt, men risikoen for resistensudvikling er stor. Flere nye lægemidler er Klinisk problemstilling Analyse Resultat Tolkning Akut HB HBsAg og/evt. HBsAg-positiv Akut HB anti-hbc IgM Anti-HBc IgM-positiv Kronisk HB Afklaring af immunitet HBsAg, HBeAg Anti-HBe HBsAg Anti-HBs HBsAg-positiv >6 mdr. HBsAg-positiv Anti-HBs-negativ HBsAg-negativ Anti-HBs-positiv HBsAg-negativ Anti-HBs-negativ Tabel 1. Diagnosticering ved hepatitis B. Forkortelserne er forklaret i artiklen. Kronisk HB HB-infektion Tidligere HB-infektion eller -vaccination Modtagelig for infektion, indikation for vaccination

428 BØRN I PRAKSIS Sygehistorie Johanna på 4 år går i børnehave med en dreng fra Mellemøsten, der har kronisk HBinfektion. Johannas mor er bekymret kan Johanna blive smittet? Fakta Smitte med HB i daginstitutioner i Danmark sker sjældent, men enkelte tilfælde er beskrevet. Når embedslægen får anmeldelse om, at der går et barn med kronisk HB i en daginstitution, tilbydes børn og ansatte vaccination. Desuden giver embedslægen information om HB, og besvarer de spørgsmål, der typisk melder sig i den situation. Boks 2. under klinisk afprøvning bl.a. adefovir, entecavir og peginteferon alfa-2a. Målet med medikamentel behandling er at hæmme udviklingen af leverskade ved at hindre virusreplikation og helt eliminere infektionen. Serologisk vil målet være udvikling fra HBeAg- og HBsAgpositiv til HBeAg-negativ og HBsAg-negativ status. Ingen af de behandlingsmuligheder der findes i dag er særlig effektive kun omkring 40% bliver raske af behandlingen. Nyere undersøgelser tyder på, at behandlingsrespons kan være bedre, jo yngre patienten er ved behandlingsstart (13, 14). Der kan derfor være indikation for behandling af børn tidligere end hidtil antaget. Genotype af betydning for det kliniske forløb Nyere undersøgelser har vist, at den HBV-genotype en patient bliver smittet med, kan have afgørende betydning for det kliniske forløb. HBV kan inddeles i 8 genotyper (A H). Prævalensen af de respektive genotyper varierer i forskellige dele af verden. Der er eksempler på, at infektion med HBV-genotype C har medført mere alvorlig sygdom end infektion med HBV-genotype B. Derudover er det muligt, at genotypen er afgørende for behandlingsresponset, således at patienter inficeret med én genotype responderer bedre på en given behandling end patienter inficeret med en anden genotype (15). Disse sammenhænge kan potentielt få stor betydning for evt. behandling. Da adoptiv- og immigrantbørn ofte er smittet i hjemlandet, er det vigtigt at undersøge, hvilken genotype de er smittet med. Dette søges belyst i igangværende forskningsprojekter i samarbejde med nationale og internationale forskere på Børneafdelingen ved Hvidovre Hospital og Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet ved Københavns Universitet. Økonomiske interessekonflikter: Birthe Høgh har haft deltidsarbejde på Udlandsvaccinationen ved Statens Serum Institut. Har desuden undervist og holdt foredrag på kurser for praktiserende læger arrangeret af GlaxoSmithKline og Sanofi- PasteurMSD og modtaget forskningsmidler fra GlaxoSmithKline og SanofiPasteurMSD til aflønning af medarbejdere. Alle indtægterne administreres af Hvidovre Hospital og er således underlagt offentlig revision. LITTERATUR 1. www.who.org 2. Jull MN, Weber T, Høgh B. Hepatitis B screening of pregnant women and follow-up vaccination of infants with HBsAG positive mothers. A survey from Hvidovre Hospital in 1999. Ugeskr Læger 2001; 163: 2482 4. 3. Cowan SA, Bagdonaite J, Queshi K. Universal

429 hepatitis B screening of pregnant women in Denmark ascertains substantial additional infections: results form the first five months. Euro Surveill 2006; 11: E060608.3. 4. www.sst.dk: Vejledning om forebyggelse af viral hepatitis 2002. Bekendtgørelse om gratis hepatitisvaccination til særligt udsatte persongrupper 2006. Vejledning om generel screening af gravide for hepatitis B virus infektion 2007. 5. Cowan S. Denmark decides not to introduce hepatitis B into the childhood vaccination programme. Euro Surveill 2005; 3: E051103.3. 6. Zuckerman J, van Hattum J, Cafferkey M et al. Should hepatitis B vaccination be introduced into childhood immunisation programmes in northern Europe? Lancet Infect Dis 2007; 7: 410 9. 7. Chang M-H. Decreasing incidence of hepatocellular carcinoma among children following universal hepatitis B immunization. Liver Internal Med 2003; 23: 309 14. 8. Van der Eijk AA, Niesters HGM, Gotz HM et al. Paired measurements of quantitative hepatitis B virus DNA in saliva and serum of chronic hepatitis B patients: implications for saliva as infectious agent. J Clin Virol 2004; 29: 92 4. 9. Kidd-Ljunggren K, Holmberg A, Blackberg J, Lindqvist B. High levels of hepatitis B virus DNA in body fluids from chronic carriers. J Hosp Infect 2006; 64: 352 7. 10. Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Practice Guideline. Chronic hepatitis B: Update of recommendations. Hepatology 2004; 39: 857 61. 11. Asmuth DM, Nguyen HH, Melcher GP et al. Treatments for hepatitis B. Clin Infect Dis 2004; 39: 1353 6. 12. Jonas MM. Treatment of chronic heptatitis B in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 56 60. 13. Choe BH, Lee JH, Jang YC et al. Long-term therapeutic efficacy of lamivudine compared with interferon-alpha in children with chronic hepatitis B: the younger the better. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44: 92 8. 14. Kobak GE, MacKenzie T, Sokol RJ et al. Interferon treatment of chronic hepatitis B: enhanced response in children 5 years old or younger. J Pediatr 2004; 145: 340 5. 15. Hou J, Schilling R, Janssen HL et al. Genetic characteristics of hepatitis B virus genotypes as a factor for interferon-induced HBeAg clearance. J Med Virol 2007; 79: 1055 63.