Bronkial provokations tests hos børn Lone Agertoft, overlæge, lektor H.C. Andersen Børnehospital, OUH Odense University Hospital 29-03-2016
Bronkial provokations tests Anstrengelsesprovokation Kuldeprovokation Metakolin provokation Histamin provokation Mannitol provokation Allergen provokation Odense University Hospital
Hvorfor en bronkial provokationstest? For at ekskludere astma? Behov for en sensitiv test For at konstatere astma? Behov for en specifik test For at behandle astma? Behov for en test der korrelerer med respons på astma behandling Odense University Hospital
Bronkial provokations test Laboratorie værdi for niveau af hyperreactivitet Exercise/hypnoea Direkte stimulus Indirekte stimulus Allergen Respiratorisk tab af vand Mucosa dehydrering Mucosa Hypertone inhalerede stoffer Adenosine Monophosphate (AMP) Metacholine (Mch) Histamine Øget osmolaritet i luftvejenes Epitel + + Submucosa Øget cellular inflammation Mediator frigivelse Bronkial glat muskel kontraktion Allergen-IgE complex Modified from: O Byrne: Clin Exp Allergy 2009; 39:181 Forsnævring af luftvejene
Bronkial provokations test Allergen Osmolaritet øges af mannitol Indirekte betyder at stimulus kommer fra flere slags celler - mast celler, eosinophile leukotriener mm. Prostaglandiner Direkte: metacholine virker direkte på receptorer på glat muskulatur Histamin Leukotriener Eosinophile Bronchial glat muskulatur
Direkte og indirekte provokation Medicin man skal holde pause med forud for testen: Korttidsvirkende anfaldsmedicin i 8 t Langtidsvirkende anfaldsmedicin i 48 t Inhalationssteroider i 12 t Kombinationspræperater i 48 t Leukotrienreceptorantagonist i 24 t (Antihistamin tabletter/mixtur i 48 t) Motion: Energisk motion skal undgås dagen før testen og på testdagen Odense University Hospital
Metakolin provokation Metakolin i stigende koncentrationer til inhalation 1 Provokation med negativ kontrol (=isotonisk NaCl) 2 Trinvis dosisøgning med fortyndingsrække efter logaritmisk skala og stigningstakt 2 3 Der provokeres med 1 ml af hver fortynding 4 Lungefunktion 3 min efter hver inhalation 5 Provokation ophører ved fald i FEV 1 20% 29-03-2016 Odense University Hospital
Metakolin 3 minutter mellem hver dosis og FEV 1 -måling Positiv test: FEV 1 20% Dosering Konc. mg/ml FEV 1 1 0 3.80 2 0,031 3.75 3 0,0625 3.50 4 0,125 3.40 5 0,250 3.20 6 0,5 7 1 osv. 11 16
Metakolin - Fortolkning Høj sensitivitet Moderat specificitet Bedre til at ekskludere astma-diagnose end til at fastslå diagnose, da negativ prædiktiv værdi er større end positiv prædiktiv værdi Tilfredsstillende reproducerbarhed Katagorisering af BHR Joos et al. Eur Respir J 2003 Sterk et al. Eur Respir J (suppl) 1993 Crapo et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 Cockcroft et al. J Allergy Clin Immunol 2006 Townley et al. J Allergy Clin Immunol 2007 29-03-2016 Odense University Hospital
Pre-test og post-test sandsynlighed for astma efter en methacholin provokations test med fire PC20 værdier 1 PC20 (mg/ml) Fortolkning >16 Normal BHR 4-16 Borderline BHR 1-4 Mild BHR <1 Moderat til svær BHR Post-test probability 0.8 0.6 0.4 0.2 AJRCCM 2000;161:309-329 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Pre-test probability
Hvorfor en indirekte test? De fleste stimuli, der fremprovokerer et astma anfald, gør det indirekte Frigivelse af mediatorer (prostaglandin, leukotrien, histamine) Tilstedeværelse af inflammatoriske celler (mast celler, eosinophile) Tilstedeværelse af en sufficient koncentration af mediatorer En bronkial glat muskulatur, der er ansvarlig for endogent udløste mediatorer En sandsynlighed for at respondere på behandling med inhalerede corticosteroider (ICS). Astma diagnose 29-03-2016 Odense University Hospital
Anstrengelsesudløst astma PEF under og efter anstrengelses test PEF I l/min. 600 500 400 300 200 100 LØB NORMAL ASTMA 2 4 6 8 10 20 30 min.
Anstrengelsesudløst astma Associeret med åndenød, hvæsen og hoste Variabel sværhedsgrad over tid Intensitet og varighed af exercise Luftfugtighed Lufttemperatur Sværhedgrad og varighed afhænger af præmedicinering EIA ophører spontant EIA ophører hurtigere ved indgift af β 2 -agonist 29-03-2016 Odense University Hospital
Sværhedsgrad af Exercise Induced Bronkospasme er en klinisk relevant markør for astma og for astma kontrol 5 4 < 12% Normal FEV 1 (liter) 3 2 < 25% Mild > 25% Moderat > 50% Svær 1 0 Exercise 8 14 20 Tid (minutter) S. Anderson 1999
Anstrengelsesudløst astma 20 astma børn Alder (år): 12.75 (9 17) Pige/dreng: 7/13 FEV 1 (% pred): 106.12 MEF 50 (% pred): 80.95 Standardiseret løbetest -- 85 % exercise load 95 % exercise load 29-03-2016 Odense University Hospital Carlsen K H et al Resp Med 2000; 94: 750-55
Anstrengelsesudløst astma 20 astma børn Alder (år): 12.75 (9 17) Pige/dreng: 7/13 FEV 1 (% pred): 106.12 MEF 50 (% pred): 80.95 Standardiseret løbetest 85 % exercise load 95 % exercise load 29-03-2016 Odense University Hospital Carlsen K H et al Resp Med 2000; 94: 750-55
Anstrengelsesudløst astma Stue temperatur Kold tør luft Sensitivitet øges ved inhalering af kold luft 29-03-2016 Odense University Hospital Carlsen K H et al Resp Med 2000; 94: 750-55
131 børn Alder: 10.8 ± 4.1 Højde: 142.0 ± 21.5 Pige/dreng: 44/87 Astma Bronkiale Anstrengelsesudløst astma Baseline spirometri (% prediktet) FVC : 98.7 ± 13.0 FEV 1 : 90.5 ± 13.8 Max fald i FEV 1 ved hvert måletidspunkt Vilozni D et al: Resp Med 2009, 103 1456-60 29-03-2016 Odense University Hospital
29-03-2016 Odense University Hospital Astma Bronkiale Anstrengelsesudløst astma Fordele Ægte stimulus der medfører symptomer og tegn på EIA Høj positiv prædiktiv værdi for at identificere astma Almindelig trigger for astma anfald Mange mediatorer involveret i EIA Histamin, prostaglandin og leukotriener Vurdering af astma behandling Ulemper Indåndede luft skal være tør Kræver 8 min udtalt anstrengelse Enkelt optimalt stimulus, som kan give svært dyk i lungefunktion Sensitivitet til at identificere EIA i laboratoriet kan være lav Løbebånd pladskrævende
Mannitol Indirekte provokationsundersøgelse Virker via osmose FEV 1 - fald 15% Korrelation mellem BHR over for mannitol og BHR over for andre indirekte tests (hyperton NaCl, AMP, exercise og EVH) De fleste studier lavet på astmatiske personer med BHR Høj reproducerbarhed - også hos børn 29-03-2016 Odense University Hospital Anderson et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 Barben et al. Eur Respir J 2001 Brannan et al. Am J Respir Crit Care Med 1998. Currie et al. Allergy 2003 Currie et al. Clin Exp Allergy 2003 Subbarao et al. Pediatr Pulmonol 2000
Rationale for valg af Mannitol provokation Sikkerheds grunde: Astma Bronkiale Dosis-Respons protokol medfører at store fald i FEV 1 undgås Hurtig bedring, vanligvis <10 min, inden 95% af baseline FEV 1 genvindes efter standard doser fra en bronkodilatator Tekniske grunde: Ingen forberedelse Standardiseret procedure for anvendelse God reproducerbarhed Tid til positiv test < 20 min og negativ test < 30 min Samme mediatorer frigives som ved anstrengelsestest Odense University Hospital Barben et al. Eur Respir J 2001 Brannan et al. Respir Research 2005 Subbarao et al. Pediatr Pulmonol 2000
Mannitol provokation (mannitol pulver til inhalation) Inhalation af mannitol Øger osmolaritet i luftvejenes overflade liquid Inflammatoriske celler frigiver mediatorer Mannitol Naturligt sukker alkohol Absorberes ikke fra GI kanalen Almindeligvist brugt i tabletter Fald i (FEV 1 ) ved aktiv luftvejs inflammation 29-03-2016 Odense University Hospital
Udstyr til mannitol test
Mannitol 60 sekunder mellem hver dosis og FEV 1 -måling Positiv test: FEV 1 15% Dosering mg FEV 1 1 0 3.80 2 5 3.75 3 15 3.50 4 35 3.40 5 75 3.20 6 155 7 315 8 475 9 635
Mannitol provokation Astma Bronkiale Sverrild A et al JACI 2009;124:928-32
Mannitol provokation 25 20 Svær 35 mg Moderate 155mg Mild > 155 mg % fald FEV 1 15 10 5 Normal Anderson & Brannan Clin Rev All Immunol 2003; 24: 27-54 0 1 10 100 635 Cumulativ mannitol dosis (mg)
Kumulativ mannitol dosis der medfører PD 15 25 20 60% børn responderede ved <155 mg (6 kapsler) 83.5% børn responderede ved <315 mg (10 kapsler) Antal 15 10 5 n = 85 0 Brannan JD et al. Respir Res 2005;6:144 Total dosis mannitol (mg)
PD 15 ved mannitol test hos steroid naive & efter 6-9 ugers behandling med budesonide PD 15 ved mannitol test på original ICS & efter 6-9 ugers behandling med budesonide 700 No PD 15 recorded 700 No PD 15 recorded 600 600 500 500 400 400 300 300 200 200 100 100 0 0 Pre Budesonide Post Original ICS 6 uger Budesonide Brannan JD, Anderson SD et al. Respirology 2002; 7: 37-44
Sensitivitet til mannitol i relation til % fald efter exercise hos astmatikere, der ikke anvender ICS PD 15 Mannitol (mg) Astma Bronkiale 1000 100 10 r p = - 0.86 p < 0.001 n = 11 1 10 20 30 40 50 60 70 80 Munoz P et al J Appl Physiol 2008 % fald FEV 1 efter exercise Odense University Hospital
Mannitol og Exercise test hos astma børn 33 astma børn 9 18 år Klinisk stabile Anamnese med EIA r= 0.666 p<0.001 Mannitol provokations test er et godt alternativ til anstrengelses provokations test hos børn med astma. mannitol Mannitol er brugbart til at ekskludere EIA og exercise provokation tests -3-2.5-2 -1.5-1 -0.5 0 70 60 50 40 30 20 10 0 % fald i FEV 1 efter exercise Log transformeret Respons-Dose-Ratio (Mannitol RDR = % fald i FEV 1 /cum. dosis) Kersten ETG; Ped Pulm 2009;44: 655-61
% ændring fra baseline FEV 1 0-5 -10-15 Bronkodilatator Spontant -20-25 -30 0 10 20 30 40 50 60 Tid (minutter) Normalisering af LF efter mannitol provokation - spontant & efter bronkodilatator Anderson SD et al, 1997; AJRCCM 156:758-65
Mannitol - Hoste Hyppigt (85%) Kan mindskes ved korrekt inhalationsteknik De fleste kan gennemføre undersøgelse (> 95%) Odense University Hospital Brannan et al. Respir Research 2005 Sverrild et al. ATS 2008
Mannitol - Hoste Astma Bronkiale Procent med hoste under provokation Mannitol 85% 4.5% Saline 74% 80 70 Ingen = ingen hoste Sjældent = har ingen indflydelse på testen Ofte = forsinker næste trin Svær = testen stopper Prcent (%) 60 50 40 30 Mannitol 4.5% Saltvand 20 10 0 Ingen Sjældent Ofte Svær Brannan et al Respir Research 2005 Sverrild et al ATS 2008
Mannitol provokation Median tid for en positiv mannitol test:12 minutter - for et negativt resultat: 23 minutter (20-26) - for et positivt resultat: 11 minutter (6-24) Bivirkning: - Forbigående mild hoste Barben, Ped Pulm 2003,36;490-94
Mannitol - Pros and cons Fordele: Positiv test forudsiger aktiv astma (og EIA) Standardiseret kit Dosis-respons-kurve Flere mediatorer involveret Negativ test hos personer med astma = god astmakontrol Respons-dosis-ratio kan muligvis bruges til at monitorere behandlingseffekt eller reduktion af ICS Ulemper: Hoste Lav sensitivitet i visse grupper sammenlignet med direkte provokationsundersøgelser Odense University Hospital Astma Bronkiale Anderson et al. Clin Rev Allergy Immunol 2003
Allergen provokations test Standardiseret allergen provokation er primært et forsknings redskab Risiko for forbigående stigning i symptomer og medicin forbrug Begrænset antal standardiserede allergen ekstrakter kommercielt tilgængelige Allergen induceret bronkokonstriktion er ofte forlænget grundet frigivelse af proinflammatoriske mediatorer Sikker og med høj reproducerbarhed 29-03-2016 Odense University Hospital
Allergen bronkial provokations test Odense University Hospital 29-03-2016 Diamant Z JACI 2013 132, 1045-1055
HDM allergen provokations reaktioner Isoleret tidlig response Tidligt fulgt af sent response O Byrne et al. Am rev respir Dis 1987;136:740-51
Allergen bronkial provokations test Diamant Z JACI 2013 132, 1045-1055 29-03-2016 Odense University Hospital
Konklusion provokation Både direkte og indirekte test: Skal astma udelukkes: Vælg direkte test (metakolin). Negativ test udelukker astma Skal aktiv (behandlingskrævende) astma slås fast: Vælg indirekte test (mannitol, exercise, EVH). Positiv test tyder på aktiv astma med inflammation
Tak for opmærksomheden Odense University Hospital 29-03-2016