Hvad er årsagen til apopleksi?

A POPLEKSI 989 Hvad er årsagen til apopleksi? Dorte Damgaard, Paul von Weitzel-Mudersbach, Leif Sørensen & Grethe Andersen I en tidligere artikel har vi gennemgået, hvorfor moderne apopleksibehandling skal iværksættes akut. I denne artikel gennemgås årsager til apopleksi, idet tilstanden næsten altid er sekundær til anden kardiovaskulær sygdom. Konsekvent og velopfulgt behandling af disse sygdomme kan nedsætte recidivrisikoen betydeligt. Et særligt afsnit påpeger vigtigheden af at reagere på symptomer på transitorisk cerebral iskæmi. I en tidligere artikel er symptomer på og behandling af apopleksi resumeret. Denne artikel beskriver årsager til apopleksi og mulighed for sekundær fore byggelse. Udredning efter den initale apopleksidiagnostik af patienten har til formål at afklare den tilgrundliggende årsag til, at patienten har fået en apopleksi. Det har betydning for valg af sekundær profylaktisk behandling. Formålet er at reducere patientens risiko mest muligt for at blive ramt af en ny apopleksi. BIOGRAFI: Dorte Damgaard er under hoveduddannelse til speciallæge i neurologi på Århus Universitetshospital, Århus Sygehus og Aalborg Sygehus. Hun har apopleksi som interesseområde. Paul von Weitzel-Mudersbach er speciallæge i neurologi, afdelingslæge og ph.d.- studerende i det neurovaskulære team ved Neurologisk Afdeling, Århus Sygehus. Leif Sørensen er overlæge på Neuroradiologisk Afdeling Århus Sygehus og har mangeårig erfaring med neuroradiologisk intervention. Grethe Andersen er overlæge, dr.med. på Neurologisk Afdeling, Århus Sygehus, med ansvar for apopleksiafsnittet. Hun er medlem af et ekspertpanel under Sundhedsstyrelsen vedr. trombolysebehandling og udarbejdelsen af referenceprogrammet for apopleksi. FORFATTERS ADRESSE: Neurologisk Afdeling, Århus Sygehus, Nørrebrogade 44, 8000 Århus C. E-mail: dorte.damgaard@dadlnet.dk Patofysiologien ved apopleksi STORKARSSYGDOM Skyldes aterotrombose lokaliseret til aorta, halsarterier og/eller hjernens større arterier. Den cerebrale iskæmi kan opstå som følge af ruptur af et aterosklerotisk plaque, som enten medfører arterie til arterie-emboli, for eksempel fra arteria carotis interna til a. cerebri media, lokal Iskæmisk apopleksi 85% Intrakraniel blødning 10% Subaraknoidalblødning 5% Boks 1. Fordelingen af apopleksi. Storkarssygdom (ca. 40%) Småkarssygdom (ca. 25%) Kardioembolisk (ca. 25%) Andre årsager (ca. 10%) Boks 2. Iskæmisk apopleksi kan ætiologisk inddeles i følgende undergrupper.

990 A POPLEKSI stenose eller okklusion af karret. Ved svære stenoser af de store præ- eller intracerebrale kar kan et cerebralt infarkt på hæmodynamisk basis udvikles som følge af hypoperfusion i det tilsvarende område, f.eks. i forbindelse med et fald i det systemiske blodtryk. Risikofaktorerne for storkarssygdom er de samme som ved iskæmisk hjertesygdom og perifer arteriel sygdom det vil sige hyperkolesterolæmi, tobaksrygning, diabetes mellitus type 2 og eventuel hypertension, og en stor del af disse patienter har ledsagende iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer arteriel sygdom. Patienter med storkarssygdom har ofte større infarkter og en betydelig risiko for en ny apopleksi inden for det første år på 10 12%. Formodning om storkarssygdom baseres på vurdering af patientens risikoprofil sammen med påvisning af stenose af halskarrene og/eller stenoser af hjernens større kar. SMÅKARSSYGDOM Småkarssygdom i hjernen medfører små infarkter, også kaldet lakunære infarkter, beliggende i hjernens hvide substans, basalganglier, thalamus og pons. Lakunære infarkter opstår som følge af okklusion af de små sidegrene (dybe perforantarterier) eller de mest distale grene af de større arterier (superficielle perforantarterier). Den vigtigste risikofaktor for småkarssygdom er langvarig hypertension. Patienterne kan også have andre risikofaktorer som hyperkolesterolæmi, diabetes mellitus og tobaksrygning. Patienterne har ofte en god prognose efter den enkelte apopleksi, da små lakunære infarkter oftest medfører begrænsede funktionstab. Risikoen for en ny apopleksi er under 4% om året. På længere sigt er der imidlertid risiko for udvikling af mere udbredt småkarssygdom, som kan progrediere til det lakunære syndrom kendetegnet ved triaden: balanceproblemer, inkontinens og demens. Som anført ses småkarssygdom hos patienter med hypertension. Patienterne udredes med ultralydsskanning af halskar for at udelukke storkarssygdom. Nogle patienter med langvarig hypertension udvikler en diffus arteriopati i hjernen. Disse patienter har udbredte forandringer i hjernens hvide substans (leukoaraiose) og udvikler over år gradvist en fremtoning som ved det lakunære syndrom. Sygdommen kan være meget fremskreden, inden den diagnosticeres. De forskellige risikoprofiler tyder på en særskilt sygdom. KARDIOEMBOLISK APOPLEKSI Opstår som følge af embolisering af trombemasse fra hjertet til hjernens kar. Patienterne med kardioembolisk apopleksi har oftest større infarkter og også en betydelig risiko for ny apopleksi på ca. 12% om året. Kardioembolisk apopleksi sandsynliggøres ved påvisning af atrieflimren eller ved påvisning af strukturel hjertesygdom klinisk og ekkokardiografisk. Atrieflimren både permanent og paroksystisk Trombemasse i venstre ventrikel på grund af tidligere myokardieinfarkt eller kardiomyopati Hjerteklapsygdom, herunder endokarditis Sjældne årsager som svulst i hjertet (myksom) Boks 3. De hyppigste årsager.

991 Efter hospitalsudredning og behandling er der også et stort behov for opfølgning hos patientens praktiserende læge således, at behandlingsmålene for den sekundærprofylaktiske behandling nås. Foto: Scanpix. ANDRE ÅRSAGER Ikkeaterotrombotiske årsager til apopleksi skal man tænke på, særligt hos yngre personer, som ikke har tegn på eller risikofaktorer for aterotrombotisk sygdom: 1. Dissektion af halskar eller intracerebrale kar, hvor der opstår en blødning i karvæggen. Det kan medføre lokale tryksymptomer med for eksempel udvikling af Horners syndrom ved dissektion af a. carotis samt lokale smerter. Blødningen i karvæggen kan medføre en rift i intima, som medfører dannelse af et falsk lumen i karvæggen. Som følge heraf opstår der lokal trombedannelse, som kan medføre enten okklusion af karret eller embolisering til mere distale dele af arteriesystemet. Dissektion af karrene på halsen kan opstå efter traumer som for eksempel trafikulykker, men også efter minimale traumer som for eksempel slag mod halsen. Dissektion kan også opstå spontant. Ved minimale traumer eller ved spontant opstået dissektion kan patienten have en bindevævsdefekt som tilgrundliggende årsag. 2. Persisterende foramen ovale (åben forbindelse mellem højre og venstre forkammer): 25% af befolkningen har et persisterende foramen ovale. Dette kan ved forøget tryk i højre hjertehalvdel (for eksempel Vasalva-manøvre) medføre overførsel af embolier fra den venøse del af kredsløbet til den arterielle del af kredsløbet, herunder hjernens kar. 3. Sjældne årsager som atrieseptumdefekt, vaskulitis i hjernens kar, hyperkoagulabilitet, østrogenbehandling og migræne. HÆMORAGISK APOPLEKSI Årsagerne til hæmoragisk apopleksi kan inddeles i henholdsvis karforandringer og koagulationsforstyrrelser som angivet i Boks 4 og Boks 5. Heraf er hypertension langt den vigtigste risikofaktor. Alkoholmisbrug er også forbundet med en øget risiko for hæmoragisk apopleksi.

992 A POPLEKSI Hypertensive karforandringer Amyloid angiopati Aneurisme Arteriovenøs malformation Vaskulitis i hjernens kar Blødning i tumor Hæmoragisk transformation af infarkt Central venøs trombose/sinustrombose Boks 4. Karforandringer. Trombocytopeni Koagulopatier: arvelige, leverinsufficiens Medikamentelle: antikoagulationsbehandling og trombocytaggregationshæmmende behandling Boks 5. Koagulationsforstyrrelser. Sekundær profylaktisk behandling ULTRALYDSKANNING AF HALSKAR OG CAROTISOPERATION Patienter med iskæmisk apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) udredes med ultralydskanning af halskar med henblik på at afklare, om patienten har en signifikant stenose af a. carotis interna som forklaring på patientens iskæmiske hændelse. Operativ fjernelse af carotisstenose kaldes endarterektomi. Effekten af operation sammenlignet med medicinsk behandling alene er kun til stede for patienter med en stenosegrad på > 50%. Den absolutte risikoreduktion med hensyn til ny ipsilateral apopleksi, operativ apopleksi og operativ død efter fem år er 16% for patienter med en stenosegrad på > 70% og 5% for patienter med en stenosegrad på 50 70%. Patienter, som opereres, har på kort sigt en lidt øget risiko for apopleksi som følge af operationen, men på lang sigt en betydelig reduceret risiko for ny apopleksi sammenlignet med patienter med carotisstenose, som alene behandles medicinsk (11). Det har vist sig, at gevinsten ved carotisoperation er størst, hvis patienterne opereres inden for to uger efter symptomdebut, og at gevinsten ved operation nærmest forsvinder ved operation senere end 12 uger efter symptomdebut (12). Det stemmer overens med, at risikoen for ny apopleksi netop er størst inden for de første dage til uger efter TCI eller iskæmisk apopleksi. Det anbefales, at patienter med symptomatisk carotisstenose > 50 60% får foretaget carotisendarterektomi inden for to (fire) uger efter symptomdebut, medmindre patienterne har svære sequelae efter den primære apopleksi eller anden intraktabel sygdom. LIVSSTILSFAKTORER Patienterne skal opfordres til og instrueres i rygeophør. Der tilrådes en fedtfattig diæt og fysisk aktivitet i det omfang, det er muligt i forhold til eventuelle handicap. Antitrombotisk behandling Storkarssygdom Acetylsalicylsyre (ASA) i doseringen 75 mg dagligt. Eventuelt tillæg af clopidogrel 75 mg dagligt i de første tre måneder, hvor risikoen for ny apopleksi er størst. Langvarig kombinationsbehandling med ASA og clopidogrel er forbundet med øget blødningsrisiko og anbefales ikke. Efter tre måneder kan man vælge at fortsætte med clopidogrel i monoterapi hos polyvaskulært syge (ledsagende iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer arteriel sygdom). Ellers fortsættes med ASA 75 mg dagligt kombineret med dipyridamol (depotpræparat) 200 mg to gange dagligt.

A POPLEKSI 993 Småkarssygdom ASA 75 mg dagligt kombineret med dipyridamol (depotpræparat) 200 mg to gange dagligt. Kardioembolisk apopleksi Antikoagulationsbehandling med vitamin K-antagonist med international normaliseret ratio (INR) mellem 2 og 3. Hvis dette er kontraindiceret ASA 75 mg dagligt. Hypertension En apopleksipatient betragtes pr. definition som en højrisikopatient, og antihypertensiv behandling skal overvejes ved alle patienter under 75 år, hvis siddende hvile-blodtryk (BT) > 120/80 mmhg. Behandlingsmålet er BT < 130/80 mmhg (siddende konsultationstryk efter ti minutters hvile). Hos ældre patienter (> 80 år) er der indikation for blodtrykssænkende behandling, når BT > 160/110 mmhg, og målet er her BT < 150/80 mmhg. Patienter derimellem er i en gråzone, og behandlingsmålet må afhænge af den øvrige organpåvirkning. Der vil ofte være behov for en langsom optitrering og behov for kombinationsbehandling med to eller flere præparater. Kolesterolsænkende behandling Kolesterolsænkende behandling reducerer risikoen for ny apopleksi samt risikoen for akut myokardieinfarkt hos patienter med iskæmisk apopleksi. Denne effekt synes særligt at være til stede hos patienter med storkarssygdom. Behandlingsmål er totalkolesterol < 4,5 mmol/l og LDLkolesterol < 2,5 mmol/l. Kolesterolsænkende behandling er kun relevant hos patienter med aterotrombotisk apoleksi og/eller ledsagende iskæmisk hjertesygdom. TCI-klinik Transitorisk cerebral iskæmi (TCI) defineres som pludselig opstået forbigående monokulær blindhed eller fokale neurologiske udfald på grund af nedsat blodforsyning i øjet (emboli til a. centralis retina) eller til et område af hjernen. For at der er tale om et TCI-tilfælde, skal symptomerne være fuldstændigt forsvundet inden for 24 timer. Ofte er der dog tale om betydelig kortere varighed af symptomerne fra få minutter op til 1 2 timer. Patogenesen og risikofaktorer er som ved iskæmisk apopleksi. Risikoen for udvikling af en egentlig apopleksi efter et TCI-tilfælde er på ca. 10% inden for de første 90 dage, og de fleste apopleksitilfælde ses inden for første 2 3 uger efter TCI-tilfældet. Denne høje risiko ses næsten udelukkende hos patienter med storkarssygdom og kardiel embolikilde. Patienter med TCI-tilfælde bør derfor undersøges med ultralydskanning af halskar og for kardiel embolikilde. Internationale studier har vist, at denne risiko kan reduceres ganske betydeligt ved, at disse patienter udredes akut, og den sekundærprofylaktiske behandling iværksættes umiddelbart (13, 14). Der er derfor behov for oprettelse af TCIklinikker, hvor patienterne kan modtages samme dag og gennemgå en fuld udredning med en klinisk vurdering inklusive screening for risikofaktorer, scanning af hjerne, ultralydscanning af halskar samt kardiel udredning således, at den forebyggende behandling kan initieres med det samme.

994 A POPLEKSI Konklusion Akut behandling af apopleksi er nu veldokumenteret. Det er vist, at dødeligheden kan reduceres, og omfanget af handicap kan begrænses effektivt. Det er også muligt at reducere forekomsten af apopleksi hos TCI-patienter (neurologiens ustabile angina pectoris-patienter) ved akut udredning og iværksættelse af forebyggende behandling. Der er i Danmark allerede etableret en god organisation af apopleksibehandlingen, og nye behandlingstilbud er under udvikling. Den praktiserende læge har en afgørende rolle i identifikation af patienter med apopleksi. Efter hospitalsudredning og behandling er der også et stort behov for opfølgning hos patientens praktiserende læge således, at behandlingsmålene for den sekundærprofylaktiske behandling nås. Økonomiske interessekonflikter: Dorte Damgaard har modtaget honorar for foredrag fra Bristol-Myers Squibb og Pfizer samt honorar for udarbejdelse af temahæfte om apopleksi fra Pfizer. LITTERATUR 1. Is it a vascular event and where is the lesion? I: Warlow C, red. Stroke: practical management. New York: Wiley-Blackwell, 2008:35 130. 2. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-pa stroke trials. Lancet 2004;363: 768 74. 3. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359:1317 29. 4. Furlan A, Higashida R, Wechsler L et al. Intraarterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999;282:2003 11. 5. Flint AC, Duckwiler GR, Budzik RF et al. Mechanical thrombectomy of intracranial internal carotid occlusion: pooled results of the MERCI and Multi MERCI Part I trials. Stroke 2007;38:1274 80. 6. Smith WS, Sung G, Saver J, Budzik R et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke 2008;39:1205 12. 7. Arnold M, Nedeltchev K, Remonda L et al. Recanalisation of middle cerebral artery occlusion after intra-arterial thrombolysis: different recanalisation grading systems and clinical functional outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1373 6. 8. Wijdicks EF. Management of massive hemispheric cerebral infarct: is there a ray of hope? Mayo Clin Proc 2000;75:945 52. 9. Sølling C, Askhanian M, Hjort N et al. Feasibility of MRI before rt-pa treatment of acute stroke in the 3 hour window. Effect on dicision making and logistics in a Dansih Centre. Acta Neurol Scand (i trykken). 10. Sølling C, Hjort N, Askhanian M et al. Safety and efficacy of MRI-based selection for rt-pa treatment. Responder analysis of outcome in the 3 hour window. Cerebrovasc Dis 2009;27:223 9. 11. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA et al. Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361:107 16. 12. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA et al. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet 2004;363:915 24. 13. Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet 2007;370:1432 42. 14. Lavallée PC, Meseguer E, Abboud H et al. A transient ischaemic attack clinic with roundthe-clock access (SOS-TIA): feasibility and effects. Lancet Neurol 2007;6:953 60.