Guideline Progesteron og præterm fødsel Arbejdsgruppe: Charlotte Andersson, Jakob Dinesen, Mette Hammerum, Jens Langhoff- Roos (tovholder), Hanne Mohapeloa, Line Rode, Ann Tabor Resume Formålet er at belyse om behandling med progesteron reducerer risikoen for for tidlig fødsel hos singleton gravide med forhøjet risiko for for tidlig fødsel. Progesteron har en veldokumenteret effekt på etablering og vedligeholdelse af graviditeten (ref). Hormonet hæmmer myometriets (glatte muskulatur) kontraktion/aktivitet (ref) Der er modstridende resultater af studierne, hvad angår effekten af rutinemæssig progesteronbehandling til kvinder med tidligere præterm fødsel som eneste risikofaktor. Der er overensstemmende resultater af et stort studie og en mindre sekundær analyse, at vaginalt progesteron kan reducere hyppigheden af for tidlig fødsel før 34 uger hos kvinder med kort cervix (< 16 mm). Ved truende for tidlig fødsel har et enkelt mindre studie vist effekt af progesteronbehandling, og der er to igangværende studier som vi kan se frem til resultatet af, førend vi kan tage stilling til supplerende progesteron til kvinder der får tokolyse for truende for tidlig fødsel. Der er ikke publiceret undersøgelser af en eventuel supplerende effekt af progesteron efter cerclage. Det er uafklaret hvilken administrationsmåde, vaginalt eller intramuskulært, der har bedst effekt, og hvornår det optimale tidspunkt for behandlings-start (og ophør) er. Der foreligger endnu ikke stærk nok evidens til at anbefale behandling med progesteron. Samlet set er der lovende resultater af progesteron behandling af kvinder med kort cervix og måske ved truende for tidlig fødsel. Men der er brug for mere viden om målgrupperne for behandling, dosis, administrationsform og behandlingstidspunkt, samt bivirkninger for mor og barn især på længere sigt. Indtil overbevisende dokumentation foreligger er det vigtigt at monitorere brugen af progesteron i graviditeten, hvis man vælger at bruge det.
Baggrund Hvad siger Cochrane hvilke RCT er publiceret? (Jens og Line) Det eneste Cochrane Review er udarbejdet januar 2006 og indeholder således ikke de seneste studier publiceret i 2007. Ifølge dette review er der en reduction i risiko for preterm fødsel under 37 uger (seks studier, 988 kvinder, relativ risiko (RR) 0.65, 95% confidens interval (CI) 0.54-0.79), og for preterm fødsel før 34 uger (et studie med 142 kvinder, RR 0.15, 95% CI 0.04-0.64). Børn født af mødre som fik progesteron havde mindre hyppigt en fødselsvægt på under 2500 g (fire studier, 763 børn, RR 0.63, 95% CI 0.49-0.81) eller intraventrikulær blødning (et studie, 458 børn, RR 0.25, 95% CI 0.08-0.82). Der var inge forskel i perinatal død eller andre forskelle rapporteret for moder eller barn. Randomiserede kontrollerede studier gennemgået i forbindelse med udarbejdelse af denne guideline: Før Cochrane Review (2006): Papiernik 1970. 99 høj-risiko singletons (intramuskulært) Johnson 1975. 50 singletons med tidligere præterm fødsel (intramuskulært) Hauth 1983. 168 singletons (intramuskulært) Meis 2003. 463 singletons med tidligere præterm fødsel (intramuskulært). Fonseca 2003. 157 singletons med tidligere præterm fødsel (vaginalkapsler) Efter Cochrane Review (2007): Fonseca 2007. 250 singletons med kort cervix (vaginalkapsler) O Brien 2007. 659 singletons med tidligere præterm fødsel (vaginalgel) De Franco 2007. Delstudie (sekundær analyse) af ovenstående studie - 46 kvinder med kort cervix I øvrigt forventes følgende studier (anmeldt til www.clinicaltrials.gov) at bidrage til vores viden når de publiceres: Efficacy of 17 Alpha-Hydroxyprogesterones Caproate for the Prevention of Preterm Delivery, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris DECEMBER 2008 RCT of Progesterone to Prevent Preterm Birth in Nulliparous Women With a Short Cervix, National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) APRIL 2010 Vaginal Progesterone to Prevent Preterm Delivery in Women With Preterm Labor, University Hospital, Geneva JULI 2008 Treatment of Preterm Labor with 17 Alpha-Hydroxyprogesterone Caproate, Yale University. Den fysiologisk baggrund (Jacob) Progesteron opdages i 1929. Effekten på vedligeholdelse af graviditeten beskrives først hos kaninen, og i 1965 beskriver Csapo & Pinto-Dantas effekten af progesteron på den humane uterus. I 1970 beskriver Papiernik for første gang brugen af progesteron ved truende præterm fødsel. Progesteron har en veldokumenteret effekt på etablering og vedligeholdelse af graviditeten. Hormonet hæmmer myometriets (glatte muskulatur) kontraktion/aktivitet. I graviditeten produceres progesteron initialt i corpus luteum. Fra 8. uge overtager placenta produktionen og der produceres betydelige mængder 250 mg om dage ved terminen. Ved at hæmme produktionen/virkningen af progesteron kan man inducere fødsel hos pattedyr (inkl. mennesket). Hos mange pattedyr er påvist et fald i maternelt progesteron-niveau forud for fødsel - dog ikke hos de højere stående primater. Hos mennesket forudgås fødslen sandsynligvis i stedet af en funktionel progesteron tilbagetrækning med ændringer på receptor niveau. Tilførsel af progesteron kan foregå peroralt, vaginalt eller intramuskulært med forskellige præparationer: Intramuskulært med 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate, vaginalt med microniseret naturligt progesteron, og oralt ligeledes med microniseret naturligt progesteron. Den epidemiologiske evidens Ved tidligere præterm fødsel (Mette) Der foreligger 3 RCT som belyser effekten af progesteron hos disse kvinder:
Meis et al. 2003. Et studie af 463 kvinder som fik 17-alpha-hydroxyprogesteron i.m. x 1/uge. Fonseca et al. 2003. Et studie af 142 kvinder som fik progesteron vagitorium 100mg dgl. Ikke alle men 90/97% (progesteron/placebo) havde tidligere præterm fødsel. O Brien el al. 2007. Et stort studie af 659 kvinder som fik progesteron vaginalgel 90mg dgl. Der blev foretaget cervixskanning ved inklusion, og der er publiceret en sekundær analyse af gruppen med kort cervix (De Franco et al. 2007) I studierne af Meis et al. og Foncesa et al var der en statistisk signifikant (p=0.02) reduktion af præterm fødsel før henholdsvis 32/35 uger og 34/37 uger efter behandling med progesteron. Risikoen for fødsel før 35 uger var i studiet af Meis reduceret fra 30,7% til 20,6%, I Fonseca-studiet var risikoen for fødsel før 34 uger 18,6% og 2,6%. I det store studie af O Brien var der ingen forskel. Således er der modstridende resultater af studierne, hvad angår effekten af rutinemæssig progesteronbehandling til kvinder med tidligere præterm fødsel som eneste risikofaktor. Ved kort cervix (Hanne) Der foreligger 2 RCT som belyser effekten af progesteron ved kort cervix. Begge er publiceret i 2007. Den første er af Foncesa et al. (Nicolaides gruppe). Med udgangspunkt i screening af 24.620 gravide kvinder i uge 20-25, blev 250 kvinder med cervix på mindre end 16 mm randomiseret til 200 mg vaginalt progesteron og placebo. Den anden af De Franco et al. (O Brien s gruppe) er en sekundær analyse af 46 kvinder som havde en cervixlængde på højst 28 mm ved inklusion i studiet (vaginalt progesteron gel 90 mg vs. placebo). De Franco s studie er ikke af høj kvalitet der er flere svagheder i både design og analyse. Resultatet er ikke i modstrid med resultatet af Foncesa s studie. Foncesa fandt at hyppigheden af spontan præterm fødsel før 34 uger var mindre i progesteron gruppen (19.2%) end i placebogruppen (34.4 %), RR= 0.56, (CI 0.32 0.91). Den samme reduktion fandt man hos kvinder som ikke havde haft en tidligere præterm fødsel: progesteron gruppen (17.9%) vs. placebogruppen (31.2 %), RR= 0.57, (CI 0.35 0.93). Antallet af nødvendige ultralydsundersøgelser og progesteronbehandlinger (NN-screen og NN-treat) for at undgå en præterm fødsel før 34 uger er 391 (24.620/63) og 6.5 (413/63). Ved truende for tidlig fødsel (Charlotte) Der er få studier af ældre dato (1979-91) hvor progesteron er anvendt som tokolyse. Kun et studie er publiceret indenfor de seneste år, hvor progesteron anvendes efter sædvanlig tokolytisk behandling. Men der er to RCT som bliver publiceret indenfor de næste par år. Det publicerede studie af Fachinetti et al. (2007) inkluderer 60 kvinder som blev randomiseret til intramuskulært progesteron eller placebo efter påbegyndt tokolyse i uge 24-35. Det primære outcome af studiet var reduktion af cervix-længden på mere end 4 mm efter 3 uger, hvorimod fødsel før 37 og 35 uger var sekundære outcomes. Der var en statistisk signifikant effekt på cervixlængden og fødsel før 37 uger men ikke 35 uger. På baggrund af dette studie kan det være vanskeligt at konkludere, men vi kan se frem til flere resultater i den nærmeste fremtid der kan afgøre, hvorvidt vi skal anbefale supplerende progesteron til kvinder, der får tokolyse for truende for tidlig fødsel. Supplerende behandling ved cerclage (Jens) En metaanalyse viser en mulig effekt af cerclage ved kort cervix (Berghella et al. 2005), og man kan overveje om effekten er endnu bedre ved supplerende progesteron behandling? Men der foreligger ingen studier af dette og de studier der ligger til grund for denne guideline har omhyggeligt ekskluderet kvinder med cerclage. Der er derfor behov for et sådant studie. Administrationsmåde og behandlingstidspunkt (Line og Ann) Progesteron kan gives intramuskulært, vaginalt og peroralt. Intramuskulært gives 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate som ugentlige injektioner. Fordelene ved denne administrationsform er den øgede kompliance, og ulemperne at det kræver ugentlige besøg. Den primære bivirkning er lokale gener ved injektionsstedet. Vaginalt gives microniseret naturligt progesteron en gang dagligt. Behandlingen er selvadministreret og har måske også den fordel at der er en øget lokal effekt på cervix/uterus. Ulempen kan være usikkerhed om kompliance og det øgede udflåd.
Peroralt gives ligeledes microniseret naturligt progesteron dagligt. Ulemperne er at den administrerede progesteron metaboliseres i leveren og medfører øget risiko for udvikling af hepatitis gravidarum. Denne administrationsform er derfor uhensigtsmæssig til gravide i 2. og 3. trimester. I studierne der indgår i Cochrane Review blev der givet progesteron intramuskulært i 4 studier, hvoraf 3 viste effekt, og vaginalt i 1 studie, der viste effekt. I studierne publiceret efter Cochrane Review blev der givet vaginalkapsler i et studie, der viste effekt på kort cervix, og vaginalgel i et studie, der kun viste effekt på sub-populationen med kort cervix. Tidspunktet for påbegyndt behandling med progesteron varierer. I de studier der indgår i Cochrane Review var behandlingen påbegyndt før 20 uger i 3 studier, hvoraf 2 viste effekt, og efter 20 uger i 2 studier, der begge viste effekt. I studierne publiceret efter Cochrane Review var behandlingen påbegyndt i 18-22 uger i det studie, der kun viste effekt på sub-populationen med kort cervix, og efter 20 uger i det store studie, der viste effekt på kort cervix. Det er således endnu uafklaret hvilken administrationsmåde, der har bedst effekt, og hvornår det optimale tidspunkt for behandlings-start (og ophør) er. Konklusion Der foreligger endnu ikke stærk nok evidens til at anbefale behandling med progesteron. Der er lovende resultater af progesteron behandling af kvinder med kort cervix og måske ved truende for tidlig fødsel. Men der er brug for mere viden om målgrupperne for behandling, dosis, administrationsform og behandlingstidspunkt, samt bivirkninger for mor og barn især på længere sigt. Indtil overbevisende dokumentation foreligger er det vigtigt at monitorere brugen af progesteron i graviditeten, hvis man vælger at bruge det. Monitorering Astraia og Landspatientregistret Ny specifik kode: BKHA2 Progesteronbehandling under graviditet (forebyggelse af præterm fødsel)
Litteratur Csapo AI, Pinto-Dantas A. The effect of progesterone on the human uterus. Proc Natl Acad Sci U S A. 1965 Oct;54(4):1069-76 Pieber D, Allport VC, Bennett PR. Progesterone receptor isoform A inhibits isoform B-mediated transactivation in human amnion. Eur J Pharmacol. 2001 Sep 7;427(1):7-11 Haluska GJ, Cook MJ, Novy MJ. Inhibition and augmentation of progesterone production during pregnancy: effects on parturition in rhesus monkeys. Am J Obstet Gynecol. 1997 Mar;176(3):682-91 Pepe GJ, Albrecht ED. Actions of Placental and Fetal Adrenal Steroid Hormones in Primate Pregnancy. Endocrine Reviews 1995; vol 16; no 5 Astle S, Slater DM, Thornton S. The involvment of progesterone in the onset of human labour. Eur J Obstet Gynecol and reprod Biol 2003 (108); 177-181 Grazzini E, Guillon G, Mouillac B, Zingg HH. Inhibition of oxytocin receptor function by direct binding of progesterone. Nature 1998; vol 392; 509-512 Dodd JM, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004947 Mackenzie R, Walker M, Armson A, Hannah ME. Progesterone for the prevention of preterm birth among women at increased risk: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Obstet Gynecol 2006; 194(5):1234-1242 Romero R. Prevention of spontaneous preterm birth: the role of sonographic cervical length in identifying patients who may benefit from progesterone treatment. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30(5):675-686 Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 2003; 188(2):419-424 De Franco EA, O'brien JM, Adair CD, Lewis DF, Hall DR, Fusey S et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30(5):697-705 Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med 2007; 357(5):462-469 Johnson JW, Austin KL, Jones GS, Davis GH, King TM. Efficacy of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature labor. N Engl J Med 1975; 293(14):675-680 Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, Dombrowski MP, Sibai B, Moawad AH et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med 2003; 348(24):2379-2385 O'brien JM, Adair CD, Lewis DF, Hall DR, Defranco EA, Fusey S et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30(5):687-696 Facchinetti F, Paganelli S, Comitini G, Dante G, Volpi A. Cervical length changes during preterm cervical ripening: effects of 17-alpha-hydroxyprogesterone carproate. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:453-454Berghella V, Odibo AO, To MS, Rust OA, Althuisius SM.Cerclage for short cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-level data. Obstet Gynecol 2005 Jul;106(1):181-9.