Danish Pharmaceutical Academy Eksamen 15. november 2016 Modul 4: Farmakologi I MED SVAR Tjek, at eksamensnummeret øverst på denne side er det samme som på dit eksamenskort. Ved besvarelsen må der ikke benyttes boglige hjælpemidler, noter eller computer. Opgavesættet består af 6 essayopgaver (nr. 1-6) og 40 alternativopgaver (nr. 1-40). Besvarelserne af essayopgaverne gives på selve opgavearkene, og alternativopgaverne besvares ved at afkrydse felterne ud for rigtigt eller forkert. Essayopgaverne besvares så kort og koncist som muligt. Der er afsat tilstrækkelig plads til besvarelse efter hvert spørgsmål. Om fornødent kan arkets bagside anvendes, hvilket tydeliggøres med en pil. Ønsker man at benytte kladdepapiret til at svare på, skal man under spørgsmålet skrive: Se svar på kladde. Svar kun på det, der spørges om. Pointfordeling: Essayopgaver 30 points, alternativopgaver 40 points. Prøvens varighed: 3 timer. Efter endt besvarelse lægges opgavesættet i kuverten, som af hensyn til anonymiteten ved bedømmelsen, ligeledes kun er mærket med eksamensnummer. Kladdepapir og den grønne seddel skal også lægges i kuverten HUSK, når du forlader lokalet, at medbringe det lille kontrolkort med dit eksamensnummer, som du har fået udleveret ved eksamens start. Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 1 af 16
Essayopgaver 1. Kinetik og dynamik (5 point) a) Beskriv cytochrom P450 systemet og dets funktion (Almen Farmakologi, side 19-23) Svar: 2 point Cytochrom P450 systemet (CYP-systemet) er det vigtigste lægemiddelomsættende enzymsystem. CYPsystemet findes fortrinsvis i leveren, men også i andre væv, fx i tyndtarmen. CYP-systemet underinddeles i flere undergrupper (familier af isozymer), fx i 1A2, 2D6 og 3A4. Lægemidler kan være substrater for ét eller flere isozymer, og visse lægemidler er hæmmere eller inducere af isozymer og kan hæmme eller øge aktiviteten af CYP-enzymerne. For nogle enzymsystemer findes genetisk polymorfisme, og befolkningen kan inddeles i grupper alt efter, om de omsætter lægemidler hurtigt eller langsomt. Fx har ca. 9 % af befolkning en nedsat koncentration af CYP2D6 og er langsomme omsættere af lægemidler, der omsættes af dette isozym. b) Et lægemiddel har clearance (CL) på 2,6 liter/time og biotilgængelighed (F) på 95 %. Lægemidlet skal gives to gange dagligt peroralt til en patient. Beregn dosis, som giver en steady-state koncentration på 10 mg/l. Svar: (1 point) Ud fra formlen: F D Css CL 0,95 D fås 10mg / L altså er D = 328 mg 12timer 2,6L / time Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 2 af 16
c) Fordelingsvolumen (Vd) er 31,5 liter. Beregn halveringstiden. Svar: (1 point) Ud fra formlen: ln 2 Vd ln 2 31,5 L t½ fås t½ 8, 4timer CL 2,6L / time d) Patienten bliver dårligere og kan ikke længere synke tabletter. Lægemidlet skal derfor gives som en infusion. Beregn den infusionshastighed, man skal vælge, for at opnå samme steady-state koncentration (10 mg/l) Svar: (1 point) Ud fra formlen: Infusionshastighed Infusionshastighed Css fås 10mg / L CL 2,6L / time Altså skal infusionshastigheden være 26 mg/time Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 3 af 16
2. Risikogrupper og bivirkninger (5 point) a) Beskriv kort de farmakokinetiske ændringer hos patienter med nyreinsufficiens og principperne for dosering til disse patienter. Svar: 2 point (Almen Farmakologi, side 59) Ved nyreinsufficiens er nyrefunktionen nedsat. Det betyder, at nyreclearance af lægemidler, som helt eller delvist elimineres renalt, er nedsat. Derfor skal lægemidler med smal terapeutisk bredde, som udskilles renalt, samt lægemidler med aktive metabolitter, som udskilles renalt, doseres med forsigtighed. Dosis af disse lægemidler skal reduceres nogenlunde proportionalt med den nedsatte nyrefunktion. b) Beskriv hvorfor visse lægemidler skal doseres med forsigtighed til ældre. Svar: 1 point (Almen Farmakologi, tabel 16 side 60) Ældre har ofte nedsat nyrefunktion, hvorfor lægemidler med smalt terapeutisk bredde, som hovedsageligt udskilles uomdannet renalt, skal doseres med forsigtighed, fx litium. Nogle lægemidler giver også hyppigt bivirkninger hos ældre, fx NSAID. Endelig kan ældre have øget følsomhed for nogle lægemidler, fx benzodiazepiner. Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 4 af 16
c) Beskriv inddelingen af bivirkninger Svar: 1 point (Almen Farmakologi, side 63) Bivirkninger inddeles i type A og type B bivirkninger. Type A bivirkninger er en direkte følge af lægemidlernes kendte, farmakologiske egenskaber. De er oftest forudsigelige og dosisafhængige. Type B bivirkninger skyldes overvejende ukendte egenskaber ved lægemidlerne uden direkte forbindelse med deres farmakologiske effekt. Der er sjældent en dosis-responssammenhæng, og de opstår som regel kun hos disponerede patienter. d) Definer abstinenssymptomer. Svar: 1 point (Almen Farmakologi, side 63) Ubehag af forskellig sværhedsgrad efter ophør af medicinindtagelse. Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 5 af 16
3. Hjertesvigt (5 point) a) Redegør for virkningen af ACE-hæmmere (Angiotensin-converting Enzyme Inhibitors) ved hjertesvigt. Svar: 2 points (side 259) ACE-hæmmere nedsætter omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II og reducerer samtidigt nedbrydningen af bradykinin. Bradykin er vasodilaterende, og øgning heraf medfører derfor reduktion i hjertets preload og afterload. Angiotensin II er en potent vasokonstriktor og medfører desuden øget frigivelse af aldosteron. Nedsat indhold af angiotensin II medfører dermed vasodilatation. Reduktion i aldosteron medfører nedsat retention af natrium og vand. Herved reduceres også hjertets preload og afterload. Reduktion af preload og afterload medfører øgning af hjertets cardiac output / pumpefunktion. b) Angiv virkningsmekanismen for thiazider, loop diuretika (high-ceiling diuretics) samt kaliumbesparende diuretika (potassium-sparing diuretics). Svar: 1 points (side 241-250) Thiazider: Øger den renale udskillelse af natrium og vand ved at hæmme Na + /Cl cotransporten i den luminale del af cellemembranen i det ascenderende ben af Henles slynge og distale convolute tubulus. Loop diuretika: Øger den renale udskillelse af natrium og vand ved at hæmme Na + /K + /2Cl - - cotransporten i den luminale membran i det ascenderende ben af Henles slynge Kaliumbesparende diuretika: Øger den renale udskillelse af natrium og vand ved at blokere aldosteronreceptorer i samlerørne, hvorved Na + -reabsorptionen og K + -udskillelsen hæmmes. Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 6 af 16
c) Beskriv kort lægemiddelbehandlingen af kronisk venstresidig hjertesvigt. Svar: 1 points (side 266-7) Alle patienter behandles med ACE-hæmmer. Tåles dette ikke, gives i stedet angiotensin receptor blokker. Dosis øges gradvist. I stabile faser behandles også med betablokker. Der begyndes med lav dosis og optitreres langsomt. Hos patienter med ødemer eller åndenød gives loop-diuretika. Ved svære grader af hjertesvigt behandles med aldosteronantagonister. Ved fortsatte symptomer trods behandling med ACE-hæmmer/angiotensin receptor blokker og betablokker, kan der tillægges digoxin. Såfremt patienten ikke tåler ACE-hæmmer og betablokker, kan behandling med vasodilatatorer som hydralazin og isosorbiddinitrat prøves. d) Anfør to bivirkninger til digoxin. Svar: 1 points (side 265) Madlede Kvalme Opkastninger Hjerterytmeforstyrrelser Synsforstyrrelser (slørret syn, gulsyn) Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 7 af 16
4. Midler mod urologiske sygdomme (5 point) a) Redgør for phosphodiestarase-5 inhibitorernes virkningsmekanisme Svar: 3 points (side 415-6) Phosphodiestarase-5 inhibitorerne hæmmer enzymet phosphodiestarase-5, der er ansvarlig for nedbrydelsen af cgmp i corpus cavernosum. Ved seksuel stimulation frigives nitrogenoxid (NO), der aktiverer dannelsen af cgmp. cgmp påvirker glat muskulatur i corpus cavernosum, som afslappes, hvorved inflow af blod øges. Idet phosphodiestarase-5 inhibitorerne hæmmer nedbrydelsen af cgmp, øger de derved inflow af blod i corpus cavernosum ved seksuel stimulation. De har ingen effekt i fravær af seksuel stimulation. b) Angiv én bivirkning til phosphodiestarase-5 inhibitorer og én interaktion med andre lægemidler. Svar: 1 points (side 417) Bivirkninger: Hovedpine Rødmen Sure opstød (dyspepsi) Tilstoppet næse Forstyrret farvesyn Rygsmerter og myalgier (tadalafil) Priapisme (forlænget, smertefuld rejsning) Interaktioner: Nitroglycerinprodukter -> blodtryksfald α-adrenerge antagonister -> blodtryksfald Hæmmere af CYP 3A4 (clarithromycin, ritonavir m.fl.) -> øget virkningsvarighed af PDE- 5-inhibitorerne Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 8 af 16
c) Angiv indikationen for 5-α-reduktasehæmmere, fx finasterid og dutasterid Svar: 1 points (side 419) Benign prostatahyperplasi Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 9 af 16
5. Opioider (5 point) a) Angiv én effekt af morfin på de forskellige organsystemer. Svar: 1 point (side 193-4 samt figur 14.9 side 197) Organsystem Centralnervesystemet Effekt Smertestillende Eufori Sedation Dysfori Luftvejene Respirationsdepression Hæmning af hosterefleks Øjne Lille pupil (miosis) Mave-tarmkanalen Kvalme Forstoppelse Øget tryk i galdeblæren Huden Histaminfrigørelse (nældefeber, rødme, svedtendens) Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 10 af 16
b) Redegør for morfins farmakokinetik. Svar: 2 point (side 195) Administration: Morfin kan bl.a. administreres peroralt, subcutant, intramuskulært eller intravenøst. Ved peroral administration er absorptionen langsom og uregelmæssig (eng. erratic). Distribution: Efter absorption fordeles morfin hurtigt til alle væv. Stoffet er dog ikke synderligt lipofilt, hvorfor kun en mindre del trænger igennem blod-hjernebarrieren. Metabolisme og elimination: Morfin konjugeres i leveren med glucoronsyre til de to hovedmetabolitter M6 (aktiv) og M3 (inaktiv, men kan være neurotoksisk). Begge metabolitter samt noget af moderstoffet udskilles i urinen. c) Hvad forstås ved udvikling af tolerance og fysisk afhængighed? Svar: 1 point (side 196) Tolerance: Ved længerevarende brug aftager morfins tilbøjelighed til at fremkalde effekt, så som respirationsdepression, eufori og sedation. Større dosis er også nødvendig for at få samme smertelindring. Fysisk afhængighed: Når behandlingen afsluttes, udvikler patienten abstinenssymptomer. d) Angiv to andre μ-receptoragonister Svar: 1 point (side 196-200) Kodein, oxycodon, oxymorphon, hydromorphon, hydrocodon, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil, methadon,buprenorfin, pentazocin, tapentadol, tramadol Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 11 af 16
6. Midler mod inflammation, feber og smerter (5 point) a) Angiv to effekter af NSAID Svar: 1 point (side 451-2) Antiinflammation Smertestillende Febernedsættende b) Beskriv acetylsalisylsyres (aspirin) farmakokinetik ved normaldosering og overdosering. Svar: 2 point (side 452-3) Efter oral indgift omdannes acetylsalisylsyre hurtigt til salisylsyre, som optages ved passiv absorption. Salisylat konjugeres i leveren til vandopløselige forbindelser, der udskilles gennem nyrerne ved 1- ordens eliminationsproces med halveringstiden 3,5 timer. Ved høj dosis og overdosering mættes leverens enzymer og eliminationen skifter til 0.-orden med en halveringstid på op til 15 timer eller mere. Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 12 af 16
c) Definer begrebet CO-2 selektivitet? Svar: 1 point (side 453) Når et lægemiddel er CO-2 selektivit, har det en højere affinitet for at hæmme CO-2 end CO-1. d) Angiv effekten af acetylsalisylsyre (aspirin) og NSAID på blodplader (thrombocytter) Svar: 1 point (side 453) Acetylsalisylsyre (aspirin) hæmmer trombocytternes CO-1 medierede aggregation irreversibelt, mens NSAID hæmmer aggregationen reversibelt. Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 13 af 16
Alternativopgaver Modul 4: Farmakologi I Sæt kryds i kolonnen "Rigtigt" eller "Forkert". Er du i tvivl, bør afkrydsning undlades. Der gives: 1 point for rigtigt svar 0 point for manglende svar Minus 1 point for forkert svar Det autonome nervesystem Rigtigt Forkert 1. Pilokarpin er en kolinerg agonist 2. Antikolinerge lægemidler giver små pupiller (miosis) 3. Alle betablokkere er beta-1-selektive 4. Beta-receptor-agonister bruges i lokalbehandling af forstoppet næse Neurogenerative sygdomme 5. 6. Dopamin omdannes til levodopa i hjernen Catechol-O-methyltransferase-hæmmere (COMT-hæmmere) er effektive mod Parkinsons sygdom 7. Acetycholinesterasehæmmere kan bruges mod Alzheimers sygdom 8. Midler mod multipel sklerose nedsætter hyppigheden af atakker Anxiolytika og sovemidler 9. Benzodiazepiner er antagonister til at modulere funktionen af dopamin-d2- receptorer 10. Alle benzodiazepiner har kort halveringstid 11. Flumazenil bruges til behandling af overdosering med barbiturater 12. Zolpidem virker krampestillende Antipsykotika 13. 14. Anden-generations antipsykotika er væsentligt mere effektive end førstegenerations antipsykotika De fleste antipsykotika blokerer muskarin-receptorer 15. De fleste antipsykotika har kvalmestillende virkning 16. Antipsykotika har meget små fordelingsvolumina Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 14 af 16
Rigtig Forkert 17. Antidepressiva Selektive serotonin-reuptake-hæmmere (SSRI) har meget ringe oral biotilgængelighed 18. Visse SSRI er, fx citalopram, kan forårsage QT-forlængelse 19. 20. Vægtøgning er en bivirkning til mirtazapin De tricykliske antidepressiva (TCA) har helt samme virkningsmekanisme som de selektive serotonin-reuptake-hæmmere (SSRI) Midler mod epilepsi 21. Oxcarbazepin er et prodrug 22. 23. Gabapentin blokerer GABA-receptorerne i hjernen Carbamazepin er en kraftig inducer flere af leverens CYP-enzymer 24. Phenytoin kan give tandkødsforandringer Antiarytmika 25. 26. Antiarrytmika modificerer impulsdannelsen og impulsoverledningen i hjertet Nogle antirrytmika (klasse 1A) blokerer spændingsafhængige natriumkanaler i hjertet 27. Amiodaron har en meget kort halveringstid 28. Sotalol virker både som et antiarytmikum og en non-selektiv betablokker Antianginøse midler 29. Calciumantagonister er kontraindiceret ved stabil angina pectoris 30. Verapamil svækker impulsdannelsen i sinusknuden 31. Nitroglycerin virker først 2-3 timer efter indtag 32. Hovedpine er en almindelig bivirkning til nitrater Midler mod sygdomme i mave-tarmkanalen 33. Histamin H2-antagonister hæmmer sekretionen af H + -ioner i tyktarmen 34. Alle protonpumpehæmmere er prodrugs, som skal aktiveres i parietalcellerne 35. Diarre er en bivirkning til magnesium hydroxid 36. 5-HT3-blokkere er effektive mod kemoterapiinduceret kvalme Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 15 af 16
37. 38. Farmakodynamik Sammenhængen mellem lægemidlers dosis og effekt er altid lineær Terapeutisk bredde er afstanden fra middel terapeutisk dosis til middel toksisk dosis 39. Maksimaleffekten er et udtryk for lægemidlers potens 40. Kompetitive agonister sætter sig irreversibelt på receptorer Lif Uddannelse 15. november 2016 Side 16 af 16