Hiv-infektion 2006 II

Bjarne Ørskov Lindhardt HIV-INFEKTION 785 Hiv-infektion 2006 II Behandling: virkninger, bivirkninger og interaktioner I moderne hiv-behandling taler man om HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy. I de fleste tilfælde mindst tre forskellige lægemidler fra mindst to forskellige stofgrupper. Der er en række akutte bivirkninger som patienterne ikke umiddelbart vil forbinde med deres hivbehandling, og som de måske derfor vil opsøge egen læge med. Laktatacidose, hypersensitivitetsreaktioner og påvirkning af lever- og nyrefunktion. Betydende langtidsbivirkninger er diabetes og kardiovaskulær sygdom. biografi: Forfatteren er overlæge på Rigshospitalets epidemiafdeling og medlem af Lægemiddelstyrelsens Registreringsnævn. Siden 1995 har han været tilknyttet det europæiske lægemiddelagentur EMEA som ekstern ekspert. Er aktuelt formand for agenturets rådgivningsgruppe vedrørende antimikrobiel kemoterapi. forfatters adresse: Epidemiafdeling M 5132, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-post b.o.lindhardt@rh.dk Som nævnt i den første artikel i denne serie varetages hiv-behandlingen i Danmark ved landets infektionsmedicinske afdelinger. Nogle af vore patienter vedbliver med at bruge deres praktiserende læger til alt andet end netop hiv-behandling. Ganske mange praktiserende læger vil derfor blandt deres patienter have nogle i pågående hiv-behandling. Den anden artikel i denne serie vil derfor lidt mere detaljeret redegøre for aktuel hiv-behandling. De forskellige stofgruppers virkning vil blive omtalt, og jeg vil lidt nøjere beskrive en række kort- og langtidsbivirkninger ved antiretroviral behandling. Sluttelig vil en række af de vigtigste interaktioner mellem hiv-behandling og almindelig medicinsk behandling blive berørt. Fokus vil være på situationer, som den praktiserende læge måske vil kunne blive konfronteret med. For bedre at kunne forstå de enkelte stoffers funktion er det dog nødvendigt med en kort virologisk introduktion. Lidt virologi hiv's livscyklus Hiv smitter som nævnt i den første artikel primært seksuelt eller ved eksposition for blod. Den første forudsætning for, at hiv kan etablere en infektion hos recipienten, er, at der en modtagelig celle til stede. De celler, der er modtagelige for hiv, har i deres overflademembran receptorer for virus. Den vigtigste receptor er selve CD4-mole-

786 Revers transkriptase Integrase Protease Gp120 Receptorer for hiv i cellemembranen 2 Gp41 1 Hiv 4 3 5 Hiv-RNA Hiv-DNA Humant DNA CD4-positiv celle Fig. 1. Hiv s livscyklus. Se teksten for nærmere forklaring. kylet, som findes på en række forskellige celler, men væsentligst på de CD4-positive lymfocytter de såkaldte hjælperceller. Det har vist sig, at det ikke udelukkende er CD4-molekylet, som er receptor. Der findes yderligere receptorer, som normalt fungerer som receptorer for nogle signalstoffer, såkaldte kemokiner. Fig. 1 illustrerer, hvordan glykoproteiner i hiv s membran interagerer med cellens receptorer (Fig. 1, pkt. 1). Når hiv s glykoproteiner reagerer med cellens receptorer, sker en fusion af virus og cellens membraner. Herved frigøres hiv s enkeltstrengede RNA-genom ind i cellen. Hiv s eget, medbragte enzym, revers transkriptase, er nu i stand til at lave en DNAkopi af det oprindelige RNA-genom (Fig. 1, pkt. 2). Denne omvendte (»reverse«) transkribering er helt central for det næste trin, nemlig hiv s evne til at integrere sig i cellens genom (Fig. 1, pkt. 3). Hiv er nemlig også i besiddelse af en integrase, som kan indsætte DNA-kopien af sit eget genom tilfældigt i cellens genom. Denne celle er nu i princippet»smittet«så lang tid, den lever, og vil når som helst kunne producere infektiøse viruspartikler. Afhængig af ekstern stimulering transkriberes det integrerede DNA-genom på normal vis (altså: DNA RNA), som siden hen translateres til funktionelle proteiner. Disse proteiner er ud fra forstadier»klippet«i passende størrelser af nogle ligeledes hiv-specifikke proteaser (Fig. 1, pkt. 4). Endelig samles de producerede strukturelle proteiner, overflademarkører, enzymer og RNA-genomet ved indersiden af cellen, hvorfra det hele afsnøres nydeligt indpakket i noget af cellens membran som en ny infektiøs partikel (Fig. 1, pkt. 5). Det vil af ovennævnte korte gennem-

787 gang fremgå, at der er en række virusspecifikke trin, som det måtte være muligt at angribe uden at påvirke værtsorganismens normale cellefunktioner. Og det er da også nogle af disse virusspecifikke angrebspunkter, som er blevet anvendt i den nuværende antiretrovirale behandling. anvendte angrebspunkter Det første trin i cyklus, som har vist sig anvendeligt, er receptorbindingen. Efter at have forsøgt i en længere årrække er det lykkedes at finde stoffer, som blokerer hiv s binding til kemokindreceptorer. Disse præparater er dog fortsat i tidlige kliniske undersøgelser og endnu ikke tilgængelige for almindeligt brug. Det er lykkedes at finde stoffer, som hæmmer fusionen af virus- og cellemembranen. En af disse såkaldte fusionshæmmere er registreret til klinisk brug. Stoffet er et polypeptid, og det skal derfor administreres subkutant 2 gange dagligt, hvilket naturligvis har begrænset dets anvendelse. Næste trin, det er lykkedes at interferere med, er den virusspecifikke reverse transkriptase. Disse reverse transkriptasehæmmere (RTI) var naturlig nok de første præparater, der blev udviklet, da normale humane celler ikke indeholder enzymer med denne funktion. Reverse transkriptase-hæmmere findes i to forskellige udformninger. Den ene gruppe er nukleosid/ nukleotid-analoger (NRTI). Disse præparater var de første tilgængelige antiretrovirale midler, og de udgør fortsat fundamentet i behandlingen. De nyere såkaldte nonnukleosid-analoger (NNRTI) er kommet til senere, og de udgjorde oprindeligt primært et alternativ til de såkaldte proteasehæmmere (PI). I de senere år er det også lykkedes at fremstille stoffer, som er i stand at hæmme integrationen af virusgenom i cellens genom, såkaldte integrasehæmmere. Disse integrasehæmmere er dog fortsat ligesom kemokindreceptor-blokkerne i de tidlige faser af klinisk afprøvning, og de er derfor heller ikke tilgængelige for almindeligt klinisk brug aktuelt. I moderne hiv-behandling taler man om HAART. Dette akronym står for Highly Active Antiretroviral Therapy, og begrebet blev introduceret samtidig med proteasehæmmerne. Med tilgængeligheden af PI erne fra midten af 1990 erne kunne man behandle patienterne med tre forskellige stoffer fra mindst to forskellige stofgrupper, og denne tilføjelse til det behandlingsmæssige armamentarium blev et afgørende gennembrud i behandlingen af hiv-infektion behandlingen var nu highly active. I seriens sidste artikel vil jeg lidt nøjere diskutere forskellige aspekter af behandlingens effektivitet. Den sidste fase i virus replikationscyklus kaldes samlet maturation. Og også forskellige maturationshæmmere er blevet udviklet. Endnu har ingen af dem nået klinisk afprøvning.

788 Abacavir (Ziagen) Emtricitabin (Emtriva) Didanosine (Videx) Lamivudin (Epivir) Stavudin (Zerit) Tenofovir (Viread) Zidovudin (Retrovir) Kombinationspræparater Combivir = zidovudin + lamivudin Kivexa = lamivudin + abacavir Trizivir = zidovudin + lumivudin + abacavir Truvada = tenofovir + emtricitabin Fig. 2. Nukleosid/nucleotidanalog revers transkriptase-hæmmere (varemærke). Efavirenz (Stocrin) Nevirapine (Viramune) Fig. 3. Non-nukleosidanalog revers transkriptasehæmmere (varemærke). Atazanavir (Reyataz) Fosamprenavir (Telzir) Indinavir (Crixivan) Lopinavir, kun som kombinationspræparat Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Saquinavir (Invirase) Tipranavir (Aptivus) Kombinationspræparat Kaletra = lopinavir + ritonavir Fig. 4. Proteasehæmmere (varemærke). Enfurvitide (Fuzeon) Fig. 5. Fusionshæmmer (varemærke). Fig. 2 5 viser system- og handelsnavne på de enkelt- og kombinationspræparater, som vi aktuelt anvender i Danmark. HAART Når patienterne sættes i behandling, sker det i langt de fleste tilfælde med som anført mindst tre forskellige stoffer fra mindst to forskellige stofgrupper. Et blik på listen over anvendte stoffer vil umiddelbart efterlade indtrykket, at antallet af mulige behandlingsregimer er om end ikke uendeligt så dog meget stort. Imidlertid er der en række regimer, som vi betragter som mest hensigtsmæssige i forskellige kliniske situationer. En detaljeret beskrivelse heraf ligger dog uden for denne fremstillings rammer. Uanset hvilket regime, der foretrækkes, bruger vi god tid på at forberede patienterne på behandlingens virkninger og ikke mindst bivirkninger. Vi har udarbejdet vejledninger for alle de stoffer, vi anvender, så patienterne er almindeligvis godt forberedte både mundtligt og skriftligt, før de begynder behandlingen. I det følgende vil jeg kort beskrive nogle akutte tilstande, som man kunne forestille sig, at patienterne måske ikke umiddelbart ville forbinde med deres nyligt iværksatte hiv-behandling, og som de derfor i stedet for ville kunne opsøge egen læge med. laktatacidose Alle NRTI er er i stand til at påvirke laktatniveauet i blodet. Man regner med, at et sted mellem 5 og 10% af alle NRTI-behandlede patienter har let forhøjede laktatværdier, men patienterne er helt uden kli-

789 Træthed Hurtigt vægttab Kvalme Opkastninger Abdominalsmerter Muskelsmerter Pludseligt udviklet dyspnø niske symptomer. En sjælden gang udvikles der dog symptomatisk laktatacidose, som kan manifestere sig både akut og snigende. Fig. 6 viser de almindeligste symptomer ved laktatacidose, som kan optræde på stort set et hvilket som helst tidspunkt i patientens behandlingsforløb, og som patienten derfor måske ikke umiddelbart forbinder med den pågående hiv-behandling. Forløbet kan være ganske dramatisk med endog dødelig udgang, så mistanken om laktatacidose bør altid føre til akut indlæggelse. Sidder man over for en patient i hivbehandling med sådanne nytilkomne symptomer, er man selvfølgelig altid velkommen til at ringe til patientens stamafdeling og drøfte det aktuelle sygdomsbillede. Fig. 6. Symptomer ved laktatacidose. Hududslæt (hyppist!) Feber Kvalme Opkastninger Abdominalsmerter Hoste Dyspnø Faryngitis Fig. 7. Abacavir-hypersensitivitetsreaktioner. hypersensitivitetsreaktioner En af de nyere NRTI er, som bliver anvendt i stigende grad, er abacavir. I sjældne tilfælde optræder der en hypersensitivitetsreaktion nogle uger efter behandlingens start. Den hyppigste manifestation herpå er et ganske udtalt hududslæt. Muligheden heraf er patienterne selvfølgelig blevet forberedt på. Det har nemlig vist sig, at hvis patienterne selv seponerer behandlingen og genoptager den, når udslættet er svundet, er der risiko for, at reaktionen bliver meget voldsommere end første gang, og der er faktisk beskrevet dødsfald i forbindelse med geneksposition for abacavir efter en initial hypersensitivitetsreaktion. Ved overfølsomhedsreaktion skal behandlingen straks seponeres og må aldrig genoptages. Patienterne er som nævnt nøje instrueret herom, men af og til er den første hypersentivitetsreaktion beskrevet som ikke et udslæt men en række ganske ukarakteristiske symptomer, som det fremgår af Fig. 7. Visse patienter, som udvikler nogle af disse ukarakteristiske symptomer uden udslæt, kunne måske opsøge egen læge herom i en overbevisning om, at disse ikke var relateret til den nyligt iværksatte abacavirbehandling. Også patienter, som ikke udvikler hudreaktioner men mere almene symptomer, skal have behandlingen seponeret, og den må aldrig begyndes igen. Advarslen herom er derfor hermed givet videre, og også patienter med mistanke om abacavir-reaktioner ser vi selvfølgelig akut når som helst på døgnet. leverpåvirkning Den ene af de to NNRTI er, nevirapin, giver af og til anledning til leverpåvirkning.

790 Denne optræder hyppigst hos kvinder med relativt velbevaret immunfunktion (højt CD4-celletal), og hyppigst inden for de første ca. 18 uger af behandlingen. Patienterne er selvfølgelig orienteret herom (specielt kliniske tegn på hepatitis: icterus og ekskretmisfarvning), og vi måler hyppigst levertal i starten af behandlingen. Men som for de to foregående situationer gælder også for nevirapin-levertoksicitet, at denne kan være ganske ukarakteristisk med primært almene og gastrointestinale symptomer. Så også for disse patienter eksisterer muligheden, at symptomerne ikke forbindes med hiv-behandlingen på grund af disses almene karakter, men at patienterne, i troen på at det er noget andet, opsøger egen læge herom. Disse patienter vil vi også gerne se akut, da der faktisk er beskrevet fatalt, fulminant leversvigt som følge af nevirapin-behandling. nyrefunktionspåvirkning Den sidste af de alvorligere bivirkninger, jeg vil omtale, er nyrefunktionspåvirkning, som af og til ses ved behandling med tenofovir. Det giver næppe betydende kliniske symptomer, men vil ultimativt vise sig som stigende kreatinin. Vi er forhåbentlig opmærksomme herpå, men skulle det af en eller anden grund glippe, og egen læge i anden anledning falder over en nytilkommet, forhøjet kreatinin-værdi, vil vi altid være taknemmelige for at blive gjort bekendt med noget sådant. Langtidsbivirkninger lipodystrofi I de første år efter HAART s introduktion udviklede en del patienter nogle forandringer i fedtfordelingen, som vi siden hen har samlet i betegnelsen lipodystrofi. I sin mest udtalte form drejer det som en tilstand karakteriseret med udtalt svind af fedt svarende til ansigtet (kinderne) og ekstremiteterne, hvor svindet af det subkutane fedt medfører, at disse fremtræder tynde med udtalt venetegning. Samtidig ses en fedtakkumulering svarende til abdomen, nakken (buffalo hump) og for kvinders vedkommende svarende til mammae. Disse forandringer er hos nogle patienter ganske udtalte og for ansigtsforandringerne socialt invaliderende. En overgang frygtede vi, at alle vore patienter ville ende med at se sådan ud, men efter at vi har fået identificeret de NRTI er, som mest udtalt er forbundet med forandringerne og mere eller mindre har udfaset disse præparater, er problemet nok ikke så stort, som vi frygtede. Så ændring af behandling, fysisk træning og i nogle tilfælde ultimativt kosmetisk kirurgi har været med til at begrænse problemets omfang. sukkersyge De ovenfor nævnte forandringer er i nogle tilfælde forbundet med ændringer i glukoseomsætningen. Patogenetisk synes det at dreje sig om insulinresistens. Patienter i HAART har oftere forhøjet fasteblodsuk-

791 ker end kontrolpatienter, som ikke er i behandling. Hvor ofte patienter udvikler egentlig behandlingskrævende type 2-diabetes, vides ikke. Men vi har patienter, som i perioden efter påbegyndt HAART pludselig møder op med kliniske tegn på nyudviklet sukkersyge. Så også i dette tilfælde gælder, at skulle patienten opsøge egen læge med disse symptomer, hører vi gerne herom, idet vi ved omlægning af den antiretrovirale behandling måske kan undgå, at det bliver nødvendigt medikamentelt at behandle sukkersygen. kardiovaskulær sygdom Den antiretrovirale behandling giver anledning til ændringer i lipidstofskiftet. Der er forskelle de forskellige stofgrupper imellem, ligesom der er forskelle mellem stofferne i de enkelte stofgrupper. Overordnet er der dog tale om, at sammenlignet med ubehandlede kontrolpatienter ses både forhøjet kolesterol og forhøjet triglycerid. Umiddelbart var vi lidt usikre på, hvad dette betød. Ville de forhøjede medikament inducerede kolesterol-værdier medføre samme øgede risiko for kardiovaskulær sygdom, som man så hos patienter med»normalt«forhøjede værdier? Eller ville naturhistorien heraf være anderledes? Vi var selvfølgelig noget bekymrede for, om vi have bragt patienterne fra asken og i ilden. Et stort internationalt i øvrigt danskstyret studie har leveret en del af svaret herpå. Studiet observerede mere 23.000 patienter i antiretroviral behandling. Der var en lille, men signifikant øget risiko for kardiovaskulær sygdom relateret til varigheden af hiv-behandlingen. Dette og lignende studier har afstedkommet mange diskussioner og overvejelser om fremtidens hiv-behandling. Den korte version heraf må være som følger. Der er ingen tvivl om, at undladelse af hiv-behandling på grund af langtidsbivirkninger ikke er relevant. En pragmatisk holdning til patienterne er at se på dem som på alle andre patienter med risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom. Det vil sige blandt andet sige den familiære anamnese, blodtryk, kolesterol og tobaksrygning. Alle er enige om, at tobaksafvænning er den faktor, som tæller mest. Herudover fysisk aktivitet og diætmæssige foranstaltninger med henblik på blodtryk og kolesterol. Hjælper det ikke, må der medikamentel behandling til efter præcis de samme retningslinjer, som man ville anvende til personer, som ikke også var i samtidig hivbehandling. Nogle hiv-patienters kardiovaskulære»behandling«varetages af egen læge, i andre tilfælde er det sygehuset, der gør det. Det er nok på dette område, jeg i den nærmeste fremtid ser de fleste berøringsflader mellem patientens hiv-ambulatorium og patientens egen læge. Et lignende fælles område, vi tit beskæftiger os med, er de medikamentelle interaktioner.

792 Sikre: hiv-midlerne indbyrdes, statiner, metadon, fosfodiesterase 5-hæmmere (potensmidler), rifampicin Sandsynlige: antidepressiva, p-piller, AK-behandling, syrepumpehæmmere Mulige: perorale antidiabetika, visse anti-epileptika, visse anti-psykotika, svampemidler Fig. 8. Interaktioner med hiv-behandling. Interaktioner Moderne HAART er blandt andet karakteriseret ved stoffer med komplicerede metaboliseringsforhold med deraf potentielle interaktionsmuligheder. Der er beskrevet talrige interaktioner, som alt efter bevisets stilling kan karakteriseres som sikre, sandsynlige og mulige interaktioner. Jeg har i Fig. 8 listet de vigtigste stofgrupper, hvor interaktioner er forventelige. Ingen kan huske dette i hovedet, så jeg kan kun anbefale den netbaserede interaktionsdatabase, jeg selv bruger, og som er tilgængelig på www.hiv-druginteractions.org. Interessekonflikter: Forfatteren har inden for de seneste fem år deltaget i videnskabelige møder og/eller konferencer, hvor deltagergebyr og/eller rejse- og/eller opholdsomkostninger har været helt og/eller delvist betalt af følgende firmaer: GSK, BMS, MSD, BI, Abbot, Roche. Litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatteren.