Godkendt på Sandbjerg 2012 som foreløbig guideline, der kan lægges på På Sandbjerg 2013 vil gruppen fremlægge revideret guideline.

Patoanatomisk undersøgelse af placenta Godkendt på Sandbjerg 2012 som foreløbig guideline, der kan lægges på www.dsog.dk. På Sandbjerg 2013 vil gruppen fremlægge revideret guideline. Arbejdsgruppens medlemmer: Patologer: Astrid Petersen, Lisa Leth Maroun, Lise Grupe Larsen, Mette Ramsing Obstetrikere: Dorthe Thisted, Jens Lyndrup, Niels Uldbjerg (tovholder). Denne guideline omhandler Formålet med placentaundersøgelse, side 5. Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta: formål med undersøgelse og tolkning af mulige svar, side 2. Diskussion af de kliniske konsekvenser af resultatet af placentaundersøgelse, side 7-19 Retningslinjer for patoanatomisk terminologi side 20. Den rutinemæssige håndtering og makroskopiske beskrivelse af placenta på fødegangen. Rekvisitionen og forsendelse, side 31. Standardiseret protokol for patoanatomisk placentaundersøgelse, side 33 Retningslinjer for SNOMED-kodning, side Fejl! Bogmærke er ikke defineret. Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 1

Anbefalinger mhp. indikation for patoanatomisk undersøgelse af placenta Absolut indiceret ved: Foetus mortuus (side 14) Medicolegale forhold: fx ved vold (side 15) Perinatal audit kan blive indiceret (side 16) Spontan 2. trimester abort (side 14) Relativt indiceret ved uafklaret ætiologi: Abnormt udseende placenta (side 10) Abruptio placentae - betydende ( randløsning regnes normalt ikke for betydende) (side 7) Asfyksi: Apgar score < 7 ved 1 min (side 11) Føtal anæmi (side 12) Gemelli med diskordant vækst (side 14) Hydrops føtalis (side 14) Mekoniumaspiration (side 11) Polyhydramnios (side 17) SGA - svær: fødselsvægt med Z-score < -2 (side 13) Spontan præterm fødsel før uge 34 +0 (side 9) Svær præeklampsi/eklampsi før uge 34 +0 (side 7) Svær metabolisk acidose: navlearterie ph < 7,0 og SBE < -16 mm (side 11) Sædvanligvis ikke indiceret ved Autoimmun sygdom (side 12) Blødning vaginalt (side 12) Diabetes mellitus (side 12) Erytrocytimmunisering (side 13) Føtomaternel blødning (side 13) Gemelli, hvis ukompliceret (side 14) Graviditetsbetinget kolestase (side 14) Koagulopati (side 15) Let og moderat præeklampsi (side 18) Oligohydramnios (side 16) Placenta accreta, -increta og -percreta (side 16) PPROM efter uge 34 +0 (side 17) Rygning (side 18) SGA - moderat: fødselsvægt med Z-score -2 (side 13) TORCH (side 18) Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 2

Indeks Abnormt udseende placenta... 10 Abortus habitualis... 11 Abruptio placentae... 22 Acidose... 11 Amniotic band syndrom... 29 Anbefalinger... 2 Anæmi... 12 Asfyksi... 11 Basal villitis... 24 Blødning vaginalt... 12 Chorangiom... 27 Chorangiose... 27 Chorioamnionitis... 26 Cyster i placenta... 28 Diabetes mellitus... 12 Diagnosekodning... 35 Eosinofil T-celle vaskulitis... 26 Erytrocytimmunisering... 13 Fetal Growth Retardation... 13 FGR... 13 Fibrinaflejringer Massive perivilløse fibrinaflejringer... 23 Øgede Intervilløse fibrinaflejringer... 22 Foetus mortuus... 31 Formål... 5 Føtal trombotisk vaskulopati... 23 Føtalt inflammatorisk respons, FIR... 26 Føtomaternel blødning... 13 Gemelli... 14 Hydrops føtalis... 14 Hypercoiling... 29 Hypocoiling... 29 Infarkt... 21 Infektiøs placentitis... 24 IUGR... 13 Koagulopati... 15 Kolestase... 14 Kronisk villitis... 24 Massive perivilløse fibrinaflejringer... 8; 23 Maternalt inflammatorisk respons, MIR... 26 Maternel hypoperfusion... 7; 20 Mekoniumaspiration... 15 Modning... 22 Navlestrengs forandringer... 28 Patobanken... 35 Perinatal audit... 16 Placenta accreta, increta og percreta... 16; 28 Polyhydramnios... 17 PPROM... 17 Præeklampsi... 18 Rekvisition... 31 Rutinemæssig patoanatomisk undersøgelse.. 6 Small for Gestational Age... 13 SNOMED-kodning... 35 Solitær umbilikalarterie... 29 Spontan 2. trimester abort... 14 Spontan præterm fødsel... 9 TORCH... 18 Vejledning for patologer Makroskopisk undersøgelse... 33 Mikroskopisk beskrivelse... 34 Villitis of Unknown Etiology (VUE)... 24 VUE... 24 Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 3

Tabel 1 Forkortelser Side ACA Akut chorioamnionitis 26 ASA Acetylsalicylsyre 8 FGR Fetal Growth Retardation = IUGR (1) 13 FIR Føtalt Inflammatorisk Respons 26 FMH Føtomaternel blødning 13 FTV Føtal trombotisk vaskulopati 23 GA Gestationsalder HbF Føtalt hæmoglobin 13 HEV Hæmorrhagisk endovaskulitis 24 HELLP Hemolysis - Elevated Liver enzymes - Low Plates 18 IUGR Intra Uterine Growth Retardation = FGR (1) 13 LMWH Low Molecular Weight Heparin 7 LRP Landsregister for Patologi - Patobanken Fejl! Bogmærke er ikke defineret. MIR Maternelt inflammatorisk respons 26 MPF Massiv Perivilløs Fibrinaflejring 23 NFRBC Nucleated Fetal Red Blood Cells 14 OFV Obliterativ føtal vaskulopati 24 PPROM Preterm Prelabor Rupture of fetal Membranes 17 RCT Randomized Controlled Trial 8 SGA Small for Gestationel Age (1) 13 Fejl! Henvisningskilde ikke fundet. Patoanatomisk kodesystem sptd Spontaneous Preterm Delivery 9 TTTS Twin to Twin Transfusion Syndrome (2) 14 VUE Villitis of Unknown Etiology 24 Fejl! Bogmærke er ikke defineret. Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 4

Baggrund Der eksisterer ikke landsdækkende guidelines for patoanatomisk undersøgelse af placenta, hvorfor indikationerne varierer mellem fødestederne, og hvorfor patologernes beskrivelser varierer. Desuden er obstetrikere ofte usikre på betydningen af associationerne mellem specifikke patoanatomiske fund og specifikke kliniske problemstillinger, hvorfor man kan frygte, at megen nyttig information går tabt i kommunikationen mellem patolog og kliniker, og man kan mistænke, at udredningen af nogle patologiske graviditetsforløb ikke inkluderer relevant placentaundersøgelse. Formålet med denne guideline er derfor at optimere disse forhold. Formål med patoanatomisk undersøgelse af placenta De overordnede formål med placentapatologisk undersøgelse er at belyse patogenesen bag negative graviditets- og fødselsudfald mhp. (3, 4) 1. Vurdering af behov for yderligere udredning af mor eller nyfødt. 2. Vurdering af gentagelsesrisiko, og om der foreligger mulighed for at nedsætte denne. 3. Information af forældre om forløbet 4. Medikolegale aspekter 5. Kvalitetssikring og forskning a. Mhp. Perinatal audit b. Mhp. Evaluering af ultralydsfund c. Mhp. Evaluering af kliniske diagnoser og differentialdiagnoser d. Sikring af Patobanken som kvalitetssikrings og forskningsredskab Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placentae I litteraturen angives en række lister med indikationer for patoanatomisk undersøgelse (3-6). Vi vil i de følgende fremlægge fakta og vurderinger vedrørende de enkelte indikationer. Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 5

Rutinemæssig patoanatomisk undersøgelse af alle placenta Associationerne mellem patoanatomiske diagnoser og mindre alvorlige negative graviditets- og fødselsudfald er relativt svage. Tabel 2 illustrerer dette med hensyn let præeklampsi, graviditetsbetinget hypertension og SGA. Man må derfor anse sandsynligheden for at finde patoanatomiske forandringer, der opfylder formål 1-5, som meget begrænsede. Tabel 2 Forekomst af patoanatomiske diagnose ved let præeklampsi og let SGA (7) Patoanatomiske diagnose Normal (N=935) Let PET/PIH (N=51) SGA (< 10 percentil) (N=106) Ascending infection 11% 10% 10% Chronic placental underperfusion 8% 10% 10% Intervillous thrombus 5% 6% 0% Villitis of unknown etiology 5% 5% 5% Fetal thrombotic vasculopathy 1% 0% 1% Chorangiosis 1% 0% 0% Massive perivillous fibrin deposition 0,2% 2% 2% Chorangioma 0,3% 2% 1% Inklusion: 1122 uselekterede placentae med gestationsalder 34 +0 43 +0 (7). Patologen blindet mht kliniske data PET: præeklampsi (BT 140/90 og proteinuri. Langt de fleste må formodes at være lette) PIH: Pregnancy induced hypertension (BT 140/90. Langt de fleste må formodes at være lette) SGA: fødselsvægt < 10 percentilen for aktuelle gestationsalder Det har været foreslået, at alle placentae gemmes ved 4 C i 3-7 dage mhp sekundær patoanatomisk undersøgelse ved uventede neonatale indikationer (4). Arbejdsgruppen vurderer, at udbyttet herved næppe vil stå mål med de logistiske udfordringer, hvorfor der ikke gives generel anbefaling heraf. Lokalt kan man selvfølgelig overveje proceduren. Konklusion: Patoanatomisk undersøgelse af alle placentae kan ikke anbefales. Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 6

Kliniske tegn på placentadysfunktion Definition 1. Svær præeklampsi/eklampsi før 34 +0 2. HELLP 3. Svær SGA (Fødselsvægt med Z-score < -2 ~ 22% < middel for gestationsalderen). 4. Betydende abruptio placentae ( randløsning regnes normalt ikke for betydende) som er de tilstande, der indicerer udredning for trombofili og antifosfolipid antistoffer (8). Maternelle vaskulære forandringer i placenta (side 20) herunder patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion (side 20) og massive perivilløse fibrinaflejringer (side 23) ses imidlertid hos 50 80 % af disse patienter. Patoanatomisk undersøgelse af placenta kan derfor have værdi mht. rådgivning om Gentagelses risiko (50 %) LMWH behandling (low molecular weight heparin, se nedenfor). Føtale vaskulære forandringer og specielt VUE (side 24) er ligeledes associeret med betydelig recidivrisiko (10 25 %), men der er næppe effekt af LMWH-behandling. Diskussion af kliniske tegn på placentadysfunktion Det er nogenlunde veletableret, at Forekomst: Forekomsten af patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion ved Kliniske tegn på placenta dysfunktion kendes ikke. Patofysiologi: Maternel hypoperfusion skyldes primært utilstrækkelig trofoblastinvasion og manglende fysiologisk omdannelse af spiralarterier (9, 10), hvilket bl.a. kan skyldes immunologiske forhold. Trombofili: Kun 13 % af patienterne med patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion har trombofili (11). Trombofili var i denne opgørelse defineret som 1) 2 faktor V Leiden eller protrombin gen mutationer eller 2) antifosfolipid antistoffer). Det skal bemærkes, at kun 60 % af denne Toronto-population var hvide, hvorfor forekomsten i en tilsvarende dansk population kan være noget højere. I en publikation fra 2012 fandt blandt 1025 med foetus mortuus samme provalens som baggrundsbefolkningen mht. faktor V Leiden, og lupus antikoagulans (12). Heparin har en række effekter på trofoblast udviklingen, som ikke er relateret til antikoagulation (10). Det kan forklare, at LMWH evt. profylaktisk effekt på maternelle vaskulære forandringer i placenta (side 20) også hos gravide med normal trombofiliudredning. LMVH profylakse: Ved kliniske tegn på placentadysfunktion peger flere studier på, at LMWH-behandling bedrer prognosen i efterfølgende graviditeter også hos gravide med normal trombofiliudredning. Dette er belyst af Rey et al. (13): o RCT, N = 116 som var inkluderet på baggrund af klinikken, hvorimod patoanatomisk undersøgelser af placenta ikke var inklusionskriterium. o LMWH påbegyndt ved GA < 16 +6 o Primært effektmål: svær præeklampsi, fødselsvægt 5 percentilen, betydende abruptio, som forekom med følgende hyppigheder LMWH gruppe: 6% Kontrol: 24% Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 7

LMVH profylakse: Hvis også patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion (side 20) er risikoen for recidiv formentligt væsentligt højere og effekten af LMWH meget mere markant (se tabel 3). Tabel 3 Patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion som indikation for LMWH behandling Retrospektiv opgørelse fra 2011 (14) Inklusion: - Tidligere kompliceret graviditet & - Patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion (dog uklart defineret i artiklen) & - Normal trombofiliudredning Behandling: LMWH fra GA uge 5 15 til GA 38 + LMWH N = 32 2006 2010? Ingen LMWH N = 40 2003-2005 Svær præeklampsi 3% 20% 0,04 Abruptio placentae 0% 15% 0,03 FGR (<5 percentilen) 6% 23% 0,09 Total 9% 60% 0,01 LMWH relaterede bivirkninger: ingen p LMVH profylakse: Mange vil dog anse LMWH-behandling på disse indikationer for eksperimentel, og det ligger derfor udenfor denne guidelines rammer at opstille rekommandationer for LMWH-behandling. Man kan dog overveje: o Ved samtidigt kliniske og patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion tilbydes i kommende graviditeter LMWH og acetylsalicylsyre som ved påvist lupusantikoagulans (8). o Ved isoleret kliniske tegn uden patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion overvejes bestemmelse af arteria uterina flow i kommende graviditeter mhp., at LMWH overvejes, hvis denne er abnorm. Der foreligger dog ikke danske guidelines mhp. dette. o At LMWH behandling skal forbeholdes, dem med abnorme dopplerflow i 12 eller 19 graviditetsuge.(10, 11) o Inklusion i RCT. Massive perivilløse fibrinaflejringer ved kliniske tegn på placenta dysfunktion MPF (side 23) udgør en særlig risikogruppe, som er forskellig fra patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion. Hyppigheden er 0,2 % ved normal fødselsvægt (Z-score > -1,5) og 3,2 % af SGA (Z-score -1,5)(15). Recidivraten er > 50 % (16). Det er sandsynligt men ikke dokumenteret, at LMWH kan forebygge recidiv ved denne tilstand. I en opgørelse fra 1993, der ikke inkluderede koagulationsudredning (15) fandt man således gunstig effekt af acetylsalicylsyre (ASA) i efterfølgende graviditet + ASA: 1 af 8 var SGA (Z-score -1,5) - ASA: 4 af 6 var SGA (Z-score -1,5) Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 8

Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta ved risiko for maternel hypoperfusion Hvis man finder indikation for trombofiliudredning pga. kliniske tegn på maternel dysfunktion, vil det være naturligt også at ordinere patoanatomisk undersøgelse mhp. vurdering af gentagelsesrisiko. Det er dog ikke veldokumenteret, at påvisning af patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion og MPF indicerer LMWH-behandling i kommende graviditet, om end nogle obstetrikere finder, at dokumentationen er stærk nok til at tilbyde dette i særlige tilfælde. Spontan præterm fødsel Forkortelse: sptd (spontaneous preterm delivery) Diskussion af sptd: Roberto Romero har foreslået 7 pathways til præterm fødsel: 1) Infektion, 2) iskæmi, 3) overdistension, 4) cervix sygdom, 5) allograft afstødning, 6) allergisk variant, 7) endokrin årsag (16). Man må formode, at de to første (infektion & iskæmi) kan belyses ved patoanatomisk undersøgelse af placenta. Infektion og sptd Forekomst af MIR og FIR (side 26) ved præterm fødsel a. MIR findes hos 43 % med sptd (17, 18), men kun hos 18 % ved normal fødsel ved termin (18). Mange af de inkluderede i disse opgørelser havde langvarig vandafgang, hvorfor den ætiologiske fraktion mht. infektionsgenese må formodes at være væsentlig mindre end de 43 %. b. FIR findes hos 19 % med sptd (17). Det skal bemærkes at næsten halvdelen af disse har FIR uden MIR. Dette kan skyldes underdiagnosticering af MIR. Selvom FIR per se ikke er relevant for sptd udredningen, kan man derfor argumentere for, at den afspejler mulig infektiøs genese. Tolkningen er dog tvivlsom. Tommelfingerregel for varighed: Der foreligger ikke evidens for varigheden af infektion før etablering af MIR stadie 1 3, hvorfor denne tommelfingerregel ikke er evidensbasseret: a. Der går sædvanligvis 1 1½ døgn fra start på akut chorioamnionitis til etablering af MIR stadium 3. Man kan med forsigtighed anvende denne tommelfingerregel således, vel vidende at bakterieload og virulens er af betydning: b. < 1 døgn fra PPROM eller spontane veer til fødsel: MIR stadie 3 indikerer, at infektionen startede før veer og PPROM, og man må mistænke, at den er medvirkende årsag til sptd. Årsagen kan være, at cervix har været afkortet i længere tid, hvilket kan muliggøre ascenderende infektion. Mhp. kommende graviditeter kan derfor overveje cerclage, progesteron behandling, aflastning, og kontrolskanning af cervixlængde. c. > 1½ døgn fra PPROM eller spontane veer til fødsel: MIR stadie 3 er ikke informativ, da den både kan være en årsag til og følge af PPROM eller dilateret cervix som følge af veer. d. Hvis der ikke er MIR, er sptd næppe en følge af infektion. Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 9

Podninger: Ved klinisk mistanke om infektion kan podninger placenta måske have interesse (19). De fleste vurderer dog, at det ikke er tilfældet, og det anbefales ikke som rutine. Patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion og sptd Vi antager at Romeros begreb iskæmi er dækket af det i denne guideline anbefalede begreb patoanatomiske tegn på maternel hypoperfusion (side 7). Ved sptd forekommer maternel hypoperfusion hos ca. 20-33 % (17) idet man dog skal være opmærksom på, at der i publikationerne anvendes forskellige definitioner af maternel hypoperfusion. Ved terminen er hyppigheden i henhold til disse løse definitioner måske 12 % (18) Da abruptio placentae kan forårsage sptd uden, at der klinisk er mistanke herom, og da der i givet fald bør udredes som ved kliniske tegn på placenta dysfunktion, vil det være af værdi at få denne diagnose belyst ved patoanatomisk undersøgelse af placenta. Man skal dog være opmærksom på metodens lave sensibilitet (side 22). Gentagelsesrisikoen på 15 % bør inddrages ved håndteringen af evt. kommende graviditet. Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta ved sptd Indikation: sptd < 34 +0 uger. Formålet er at vurdere forekomst af infektiøs genese og abruptio placentae. Lokalt kan man fastsætte højere gestationsalder. Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Formålet med denne tabel er at belyse associationen mellem kliniske diagnoser og specifikke patoanatomiske forandringer i placenta og om de opfylder indikationer for undersøgelsen (De enkelte patoanatomiske forandringer og deres kliniske betydning beskrives i tabel 5) Abnormt udseende placenta eller navlestreng Diskussion Ved den rutinemæssige undersøgelse af placenta på fødegangen findes af og til abnormiteter selvom barnet ikke frembyder noget abnormt Ved strukturel abnormitet eller kompression af navlestreng kan ses føtal vaskulopati, der kan have betydning for placenta i form af avaskulære områder eller for barnet i form af trombedannelse (19, 20) Patoanatomiske forandringer i placenta Placenta membranacea Cicumvallat placenta Accessoriske lapper Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 10

Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Mesenkymal dysplasia Cyster og tumorer Patoanatomiske forandringer i navlesnor SUA Ægte knude Mistanke om kompression Hæmatom Abnorm insertion Abnorm længde og coiling Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Indikation ved ønske om bekræftelse, uddybelse, vurdering af klinisk betydning af funden abnormitet. Abortus habitualis Diskussion Da flere af de nedenfor nævnte patoanatomiske forandringer er associerede med meget høj recidivrisiko, mistænker vi, at denne undersøgelse er undervurderet i DSOGs guideline vedrørende habituel abort (21). Emnet falder imidlertid ikke under vores kommissorium. Patoanatomiske forandringer: Massiv perivilløs fibrinaflejring (side 23), tegn på maternel hypoperfusion (side 20), kronisk villitis (side 24), kronisk intervillusitis Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Ikke indikation (21) Acidose og asfyksi Definitioner: Svær metabolisk acidose: navlearterie ph < 7,0 og SBE < -16 mm (22) Asphyxia neonatalis: Apgar score < 7 efter 1 min (22) Patoanatomiske forandringer Akut chorioamnionitis med eller uden FIR (side 26) Strukturelle navlestrengsforandringer Tegn på navlestrengskompression Føtal trombotisk vaskulopati Villitis (side 24) Intervillositis (side 25) Massive perivilløse fibrinaflejringer (side 23) Abruptio (side 22) Mekoniummisfarvning, mekoniumophobning i hinder (side 30) og nekrose i navlestreng. Tegn på maternel hypoperfusion (side 20) Mm. Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 11

Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Konklusion mhp. patoanatomisk undersøgelse af placenta Svær metabolisk acidose: Indikation mhp. afklaring og evt. perinatal audit. Asfyksi: Indikation mhp. afklaring og evt. perinatal audit. Moderat metabolisk acidose: Ikke indikation Anæmi føtal Ætiologi Føtomaternel blødning. Vasa prævia. Erytrocytimmunisering med påviselige antistoffer. Erytrocytimmunisering uden påviselige antistoffer. Negativ Coombs test, men AB0- uforligelighed. Kompromitteret erytropoiese: Parvovirus, Kell-immunisering. Konklusion mht patoanatomisk undersøgelse af placenta: Indikation, hvis ikke der foreligger oplagt ætiologi. Autoimmun sygdom Afgrænsning: Sklerodermi, Sjøgren mm. Diskussion: Giver øget risiko for massive perivilløse fibrinaflejringer, dog næppe ved normalt stort barn. Patoanatomiske forandringer ved autoimmun sygdom Decidual vaskulopati (7), føtal trombotisk vaskulopati, massive perivilløse fibrinaflejringer Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta. Ikke indikation Blødning vaginalt Diskussion Abruptio placentae (side 22) og vasa prævia (side 29) kan belyses ved patoanatomisk undersøgelse af placenta. Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Ikke indikation Chorioamnionitis klinisk mistanke herom Diabetes mellitus Diskussion: Mht behandling og komplikationer hos barnet giver placentaundersøgelsen ikke yderligere oplysninger ved diabetes og i øvrigt normal graviditet (Peter Damm og Per Ovesen). Patoanatomiske forandringer ved diabetes: Immature villi, ødem, chorangiose, føtal trombotisk vaskulopati, decidual vaskulopati, trofoblastproliferation (23) Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 12

Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta. Ikke indikation Erytrocytimmunisering Patoanatomiske forandringer i placenta Stor placenta, ødem, immaturitet, føtal erytroblastose (øget antal NFRBC, side 14) Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Ikke indikation Fetal Growth Retardation Synonymer: IUGR (intrauterine growth retardation), placenta insufficiency, FGR (9) Diskussion: FGR kan skyldes maternelle årsager inkl. medicinske sygdomme, føtale årsager og placentære årsager (1). Da det kan være vanskeligt, at afgrænse FGR, anvendes small for gestational age (SGA) ofte mhp. dette (1), selvom SGA i modsætningn til FGR ikke nødvendigvis er en patologisk tilstand Patoanatomiske forandringer i placenta. Tegn på maternel hypoperfusion, side 20 (24) Massive perivilløse fibrinaflejringer (side 23) Kronisk villitis (side 24) Føtal trombotisk vaskulopati (side 24) Kronisk histiocytær intervillusitis (side 25) CMV Chorangiom. Kronisk abruptio placentae, kronisk massivt subkorisk hæmatom (side 22) Konklusion mhp. patoanatomisk undersøgelse af placenta Indikation: Svær SGA (Fødselsvægt med Z-score < -2 ~ 22 % < medianen for gestationsalderen), som ved kliniske tegn på placenta dysfunktion (side 7) Føtomaternel blødning (FMH) Diskussion Guldstandarden er Flowcytometrisk bestemmelse af erytrocytter med HbF (25). Kleihauer er næsten obsolet. Måske 14 % af foetus mortuus skyldes FMH ((12, 26) Eliminationshastigheden for fostererytrocytter i moderens cirkulation er 0,8 % per døgn. Flowcytometri kan således være relevant efter flere måneder ved mistanke om stor FMH (25). Muligheden for at detektere en FMH er muligvis påvirket af en eventuel ABO inkompatibilitet mellem mater og foster, men man bør alligevel måle hvis der er indikation. Såfremt der har været en stor FMH som er blevet destrueret i mater vil der være biokemiske spor efter det i form af nedsat haptoglobulin og LDH - svarende til en hæmolytisk reaktion"(25). Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 13

Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Blod i foster + placenta udgør ca 12 % af fosterets vægt. Akut blødning svarende til 20 % heraf ~ 50 % mortalitet; blødning > 40 % ~ 100 % mortalitet (27) Retikulocytter forsvinder i løbet af 2-4 døgn (19). Hvis man finder føtale erytrocytter men ikke føtale retikulocytter i moderens blod, er FMH over 2-4 dage gammel. Patoanatomiske forandringer i placenta Intervilløse tromber Intravilløse blødninger Føtal erytroblastose (øget antal kærneholdige føtale erytrocytter, NFRBC, side 14) Konklusion mht patoanatomisk undersøgelse af placenta Ikke indikation Foetus mortuus og spontan 2. trimester abort Synonymer: intrauterine fetal death, IUFD, perinatal død, 2. trimester abort Diskussion og patoanatomiske forandringer Der henvises til Sandbjerg guidelinen foetus mortuus (28) og publikation fra 2012, som finder 10 % med foetomaternel blødning (13) blandt 1000 fosterdødsfald. Man konkluderede, at patoanatomisk undersøgelse af placenta, var vigtigste undersøgelse i udredningen (12). Konklusion mht patoanatomisk undersøgelse af placenta Indiceret (28) Gemelli Diskussion Dichoriske: o Bl.a. navlesnorsforhold kan bidrage til forklaring af diskordant vækst Monochoriske o TTTS er primært en klinisk diagnose. o Diskordant vækst kan forårsages af navlesnorsforhold og skæv placental sharing Konklusion mhp. patoanatomisk undersøgelse af placentae. Indikation som ved singletons, dog inkluderende placental sharing ved diskordant vækst. Graviditetsbetinget kolestase Patoanatomiske fund Øget antal syncytial knots (29). Dyremodeller desuden apoptose og oxidativt stress (29). Kliniske relevante placentaforandringer er ikke rapporteret. Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta: Ikke indikation Hydrops føtalis Patoanatomiske forandringer i placenta Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 14

Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Hydrops placentaris: Stor lys placenta, villusødem, immature villi (side 22) Tegn på føtal anæmi (side 12) Tegn på føtomaternel blødning (side 13) Vakuolisering af celler (tegn på aflejringssygdom) Virusinfektion (side 18) Konklusion mhp. patoanatomisk undersøgelse af placenta Indikation ved uafklaret hydrops eller ønske om bestyrkelse af specifik mistanke om årsag. Koagulopati Synonymer Trombofili Diskussion: Ved kliniske tegn på placenta dysfunktion, som indicerer trombofiliudredning kan patoanatomisk undersøgelse af placenta være indiceret (side 7). Der er øget risiko for FTV (side 23), som kun kan ses ved patoanatomisk placentaundersøgelse. FTV er associeret med neurologisk skade hos barnet bl.a. cerebral parese og præmaturitet (30). Patoanatomiske fund Tegn på maternel hypoperfusion (side 20), føtal trombotisk vaskulopati (side 23), massive perivilløse fibrinaflejringer (side 23) Konklusion mht. patoanatomiske undersøgelse af placenta. Ikke indikation Medicolegale forhold Diskussion Rent juridisk, vil det være politiet, der udbeder sig patoanatomisk undersøgelse af placenta, hvis den fødende har været udsat for traume eller vold, som kan involvere politimæssig eller retsmedicinsk involvering. Ved traume eller vold mod gravid eller mistanke om fødselstraume efterfulgt af patologisk graviditetsudkomme kan patoanatomisk undersøgelse af placenta belyse, om der har været abruptio placentae, blødninger, tromber, hvorimod evt. føtomaternel blødning bedst belyses med andre metoder (side 13). Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Ved traume eller vold efterfulgt at patologisk graviditetsudkomme bør patoanatomisk undersøgelse af placenta overvejes. Mekoniumaspiration Diskussion Kan sidestilles med svær metabolisk acidose. Patoanatomiske forandringer Mekoniummisfarvning, mekoniumophobning i hinder og myonekrose (side 30) Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Indikation mhp. patogenese og evt. perinatal audit. Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 15

Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Oligohydramnios Afgrænsning Der henvises til Sandbjerg guideline Oligohydramnios i singleton graviditeter fra 2012 (31) Diskussion SGA med og uden oligohydramnios: Der findes ingen forskelle mht. patoanatomiske fund, herunder maternel hypoperfusion (32). Amnion nodosum (side 33) ses ved længere tids (adskillige uger) udtalt oligohydramnios (33). PPROM og PROM vil ofte være associeret med MIR (side 26 & 9). Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Ikke indiceret rutinemæssigt. Hvis det skønnes relevant, kan undersøgelsen anvendes til at belyse varigheden af oligohydramnios (amnion nodosum) og evt. infektion på baggrund PPROM eller PROM. Perinatal audit Diskussion: Placentaundersøgelsen er en del af obduktionen ved intrauterin død (28)og udredningen ved acidose (3, 8-10). Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta. Indikation mhp. afklaring af patogenese. Placenta accreta, increta og percreta Diskussion Ved disse tilstande er dannelsen af decidua under implantationen abnorm. Ved accret placenta implanteres villi direkte i myometriet uden dannelse af decidua. Placenta increta infiltrerer dybere og placenta percreta infilterer gennem hele myometriet. Klinisk ses postpartum blødning, fastsiddende placenta og uterusruptur. Tilstandene diagnosticeres klinisk. Den fastsiddende placenta er fragmenteret og består i øvrigt af normalt væv. Mikroskopisk kan evt. ses evt. strøg af glat muskulatur mod villi chorii, men oftest ses ingen abnormiteter med mindre man har et resektat omfattende placenta + uterus. Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Ved hysterektomi eller resektat sendes præparatet Ved abrasio og manuel placentafjernelse: ikke indiceret Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 16

Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Polyhydramnios Afgrænsning Der henvises til Sandbjerg guideline Polyhydramnios fra 2003 (34) Diskussion Polyhydramnios er associeret med misdannelser, aneuploidier, immunisering, diabetes, infektioner, chorioangiom og flerfold graviditeter. Disse diagnosticeres vha. ultralydsundersøgelse, kromosombestemmelse samt biokemi. (OGTT, Blodtype antistofscreening og screening for maternel infektion TORCH + Parvovirus). Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Ikke indiceret ved alle polyhydramnios. Patoanatomisk undersøgelse kan dog bidrage til at verificere diagnosen chorioangiom. PPROM Betydning: Preterm Prelabor Rupture of fetal Membranes Diskussion Ved PPROM ses MIR hos ca. 50 % (35, 36). Vaginalblødning efter 1. trimester 7- dobler risikoen for PPROM (37) Ved PPROM uden vaginalblødning ses FIR hos 36 %, men hos 68 %, hvis der har været vaginalblødning (36). Det er uafklaret, hvorvidt blødningen kompromitterer slimproppens gate keeper funktion med ascenderende infektion til følge, eller om lokal inflammatoriske reaktion på blødningen forårsager svækkelse af fosterhinderne. Decideret abruptio placentae ses hos 10 % med PPROM (36). Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta Indikation ved GA < 34 +0, se sptd side 9. Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 17

Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Præeklampsi Inkluderer HELLP Maternel hypertension Patofysiologi: Stor vigtighed: Mangelfuld udvikling af spiralarterier (10) Mindre vigtighed: Maternel tromboembolisk tilstand (10) Patoanatomiske fund: Late onset præeklampsi: Placenta er oftest normal, hvis fødselsvægten er normal (6). Early onset præeklampsi: der findes ofte patoanatmiske tegn på maternel hypoperfusion (side 20). Disse forandringer har en vis association med neurologiske deficit hos barnet (38). HELLP: Som ved præeklampsi, dog oftest færre placentære forandringer (39). Konklusion mht. patoanatomisk undersøgelse af placenta. Indikation: se kliniske tegn på placenta dysfunktion side 20 Rygning Patoanatomiske forandringer i placenta: Kun de, der er associeret med FGR (40, 41) Konklusion mhp. patoanatomisk undersøgelse af placenta Ikke indikation Virus infektion inkl. TORCH Afgrænsning: Inkluderer hvor der har været klinisk mistanke om føtal virusinfektion under graviditeten. Det vil ofte være på baggrund af positiv serologi. Inkluderer ikke mistanke om akut chorioamnionitis (side 26). Diskussion: Virus: Der kan undersøges for CMV og andre vira i kirurgisk placentabiopsi og virusinficeret væv ved PCR (transportmedium / saltvand), i navlesnorsblod ved PCR og IGM-bestemmelse. Man kan desuden undersøge mater for antistoffer (gerne to prøver mhp omslag), og man kan undersøge PKU-prøver for virus (PCR) og IGM, idet et negativt IGM prøvesvar dog ikke udelukker virusinfektion. Undersøgelse af barnet mhp CMV eller anden virus infektion. Barnet kan undersøges for virusinfektion ved PCR i spinalvæske (herpes, varicella zoster,, entero- og parechovirus), trachealsekret, myocardievæv (parvo-, entero- og parechovirus), knoglemarv-milt-lever (parvovirus) og blod (parvovius og CMV). Blodet kan også undersøges for IGM og IGG. Det er muligt at diagnosticere congenit toxoplasmose infektion ved PCR undersøgelse af placenta. Maternel Toxoplasma serokonvertering med (N 102). 28 børn diagnosticeredes med kongenit toxoplasmose. 3 af de 27 levendefødte havde en negativ antenatal (amnionvæske) og neonatal (navlesnorsblod) screentest og diagnosticeredes således udelukkende ved placenta undersøgelse (42). Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 18

Tabel 4 Indikationer for patoanatomisk undersøgelse af placenta (kritisk gennemgang) Patoanatomiske forandringer ved virus-infektion: Uspecifikke: Kronisk villitis, forekomst af plasmaceller. Specifikke: Forekomst af specifikke inklusionslegemer (CMV, parvovirus) Bekræftelse af diagnose evt. ved immunhistokemi eller PCR. Øvrige infektioner med specielle patoanatomiske forandringer: o Akut villitis (E.coli) o Akut intervillusitis (Listeria) o Kronisk intervillusitis (Malaria eller idiopatisk) o Toxoplasma (PCR teknik) Konklusion mhp. patoanatomisk undersøgelse af placenta Undersøgelsen kan overvejes mhp. (diskuteres sædvanligvis med Statens Seruminstitut) Om virus eller toxoplasmose har passeret placenta Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 19

Tabel 5 Liste over patologiske fund og deres kliniske betydning Maternelle vaskulære forandringer Tegn på maternel hypoperfusion Synonymer Tegn på maternel malperfusion, tegn på placentaiskæmi, tegn på placentainsufficiens, tegn på placentadysfunktion (7, 19, 43-45) Diskussion Der er adskillige patoanatomiske forandringer, som kan være tegn på kompromitteret flow i placentas maternelle kredsløb. Ingen af disse forandringer er tilstrækkelige alene, men jo flere af dem, som er tilstede, jo stærkere er korrelationen til kliniske tegn på placentær dysfunktion. Desværre er der forskellige lister over tegn på maternel hypoperfusion i litteraturen og ingen klare definitioner af minimumskriterier for rapportering og klinisk betydning af disse fund (9, 44). Definition: Mindst to af følgende, hvoraf de histologiske er beskrevet nedenfor (denne definition af valgt af arbejdsgruppens patologer): Placenta vægt < 10 percentilen (9, 46) Tynd navlestreng (< 8 mm tyk ved termin) Decidual vaskulopati (side 20) Infarkter (side 21) Hypermature villi (side 22) Distal villushypoplasi (side 22) Øgede intervilløse fibrinaflejringer (side 23) Abruptio placentae (side 22) Forandringerne tyder på kronisk iskæmi af placenta og ses bl.a. i forbindelse med: Præeklampsi (side 18) Maternel hypertension (side 18) Antiphospholipid syndrom (side 7) FGR (side 13) Hjerneskade hos barnet (38) Decidual vaskulopati Decidual vaskulopati er samlebetegnelsen for flere patoanatomiske patologiske forandringer i spiralarterierne i decidua capsularis (de frie hinder) og decidua basalis (basalpladen). Forandringerne skyldes mangelfuld graviditetsinduceret udvikling af spiralarterierne, er associeret med svær langvarig placentaiskæmi og ses i forbindelse med Præeklampsi Andre hypertensive tilstande Autoimmune tilstande FGR Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 20

Tabel 5 Liste over patologiske fund og deres kliniske betydning Foetus mortuus Diabetes Føtale og pædiatriske neurologiske skader Histologisk karakteriseret ved glat muskelhypertrofi (mural hypertrofi), fortykket endotel, vaskulær trombose og dilatation, fibrinoid nekrose, histiocytter i karvæg (akut atherose), perivaskulære lymfocytter. Der findes 3 former: Bevaret muskulatur: Deciduakar med glat muskulatur i væggen. Dette er tilladt før 20 uger og tilladt i decidua capsularis og marginalt, men ikke centralt i basalpladen. Mural hypertrofi: Deciduakar med fortykket væg (>2/3 af karrets diameter). Akut Atherose: Deciduakar med fortykket endotel, vaskulær trombose og dilatation, fibrinoid nekrose af væggen og skummakrofager i karvæg. Infarkt Synonymer: villusinfarkt, placentainfarkt Definition: Iskæmisk nekrose af villi p.g.a. obstruktion af den maternelle blodforsyning. Histologisk karakteriseret ved kollaps af det intervilløse rum, agglutination af villi og tab af basofili samt karyorrhexis af villustrofoblast. Histologiske differentialdiagnoser er perivilløse fibrinaflejringer, intervilløse tromber og hæmorrhagiske septumcyster. Diskussion Det er patoanatomisk praksis, at fremhæve den procent af placentaparenkymet, som makroskopisk (evt. støttet af mikroskopien) skønnes at være infarceret. Histologisk angives varigheden af infarkterne (nylige, intermediære eller ældre infarkter eller af varierende dato). Vi tilskønner, at denne praksis opretholdes. Imidlertid er sammenhængen mellem graden af infarcering og klinisk betydning ikke oplagt. Infarkters betydning er afhængige af lokalisation i placenta og placentas øvrige tilstand. En lille placenta med udbredt distal villushypoplasi (og således ringe reservekapacitet) kan være assoceret med værre FGR end en normalt stor placenta med stor reservekapacitet og mange infarkter. Der er forskellige angivelser som f.eks. 50% infarcering kan være tilstrækkeligt til at inducere hypoksi og føtus mortuus, og at komplikationerne potenteres ved lille placenta (< 10 percentilen for GA) (19). Den tidligere udbredte tommelfingerregel (som mange patologer) stadig bruger om, at 20% infarcering er et cut-of point for komplikation, har vi ikke fundet tidssvarende referencer på. Guidelinegruppen anbefaler at lægge mere vægt på tilstedeværelsen af infarkt og andre tegn på maternel hypoperfusion end den skønnede procentdel ved konklusion og svarudformning. Der er morfologisk tre forskellige typer af infarkter (7): Trekantede nær basalpladen - skyldes okklusion af spiralarterier. De ses ofte (25% af placentae fra normale, ukomplicerede graviditeter) i ringe antal i nor- Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 21

Tabel 5 Liste over patologiske fund og deres kliniske betydning malt store terme placentae, hvor de har ringe betydning. I præterme placentae er de sjældne og abnorme. Små runde centrale watershed (opstår typisk i grænseområdet mellem to spiralarteriers forsyningsområde) karakteristiske for early onset præeklampsi (side 18). Beliggende over retroplacentære hæmatomer sekundære til hæmatomet. Hypermature villi Synonymer: accelereret modning, modningsaccellererede villi Histologisk ses øget antal syncytialknuder (involverende >30% af terminale villi) (45)og præmatur udvikling af syncytiovaskulære membraner (før 32-34 uger). Er tegn på kompromitteret perfusion. Distal villushypoplasi Synonymer: distal villøs hypoplasi. Tenney-Parker change Histologisk ses præmatur udvikling af terminale villi. Disse er i nedsat antal i forhold til stemvilli. De er lange, slanke, kommaformede med rigelige syncytialknuder og med øget mellemliggende intervilløst rum. Indgår i begrebet tegn på maternel hypoperfusion (side 20) Øgede intervilløse fibrinaflejringer Øget antal fibrinplaques vedhæftede villi og kun i ringe grad medførende indkapsling og afficering af villi. Er i ringe forekomst normalt, men er typisk øgede ved tegn på maternel hypoperfusion. Ses fysiologisk under chorionpladen og er i begrænset omfang uden klinisk betydning (43). Skal skelnes fra massive perivilløse fibrinaflejringer (side 23), se nedenfor under øvrige maternelle tilstande Abruptio placentae Synonymer: placentaløsning Placentaløsning er som udgangspunkt en klinisk diagnose, men følgende patoanatomiske fund kan være tegn på akut eller længerevarende (kronisk) løsning (43): Der er tre undertyper: Marginalt hæmatom skyldes ruptur af vener i placentas periferi. Det komprimerer ikke det overliggende placentaparenkym og kan være tegn på akut eller kronisk randløsning. Retroplacentært hæmatom skyldes ruptur af spiralarterie centralt i placenta og kan være tegn på akut eller kronisk abruptio placenta. Det komprimerer det overliggende placentavæv, flugter med maternelle overflade, gennembryder basalpladen og udviser evt. overliggende infarkt (>6 timer om at udvikles). Circumvallat placenta og blødningsfølger i hinderne (påvises ved jernfarvning) er tegn på kronisk (længerevarende / intermitterende) placentaløsning. Abruptio placentae ses i forbindelse med Præeklampsi Visse trombofilier Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 22

Tabel 5 Liste over patologiske fund og deres kliniske betydning Præterm fødsel Intrauterin væksthæmning og fosterdød Massive perivilløse fibrinaflejringer Synonymer: MPF, Maternal floor infarction (16, 43) MPF er en vigtig differentialdiagnose til intervilløse fibrinaflejringer ved tegn på maternel hypoperfusion, kronisk villitis, kronisk histiocytær intervillusitis og infarkt. Det er imidlertid en specifik særskilt sygdomsenhed med ukendt ætiologi. Ses i forbindelse med Maternel koagulopati Maternel diabetes Enzymdefekter Autoimmune tilstande (specielt antifosfolipid antistoffer). Idiopatisk Intrauterin væksthæmning og fosterdød Præterm fødsel Føtal hjerneskade Recidiverende aborter Tilstanden har høj recidivrisiko (30-50%) og høj føtal morbiditet (43, 45). Makroskopisk karakteriseret ved fortykket basalplade og spættet udseende af parenkymet (Gitter- Infarkt). Histologisk karakteriseret af store masser af fibrin i det intervilløse rum, som omkranser og strangulerer villi, således at de bliver avaskulære og fibrøse. Minimumskriterier for diagnose er involvering af 20% af parenkymet og/eller fortykkelse af 50% af basalpladen (43). Intervilløse tromber Synonym: Intraplacentært hæmatom (19) Intervilløst beliggende område af lamineret hæmatom/ trombe. Kan have varierende størrelse og antal. Repræsenterer føtomaternel blødning, hvilket ikke er sjældent under en graviditet, og de består af både føtalt og maternelt blod. Ved betydende føtomaternel blødning ses store og/eller talrige intervilløse tromber (47). FMH diagnosticeres dog ved flowcytometri (side 13) Føtale vaskulære forandringer Føtal trombotisk vaskulopati Forkortelse: FTV (43, 44, 48) FTV er en patoanatomisk diagnose, som stilles ved histologiske tegn på kronisk obstruktion af dele af det føtale kredsløb (38, 49). Ses i forbindelse med Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 23

Tabel 5 Liste over patologiske fund og deres kliniske betydning Navlestrengsobstruktion Diabetes FGR Trombofili Hjerneskade hos barnet (38) Diagnosen FTV kræver tilstedeværelsen af minimum 15 afficerede villi i gennemsnit pr. glas. De afficerede villi kan være af to typer: Avaskulære villi (hyaliniserede avaskulære villi) Villi med karyorrhexis i villusstromaet. Ledsagende forandringer i føtale chorion- og stamvilluskar: trombose (fastsiddende fibrintrombe med underliggende tab af endotel) intimal cushions (fortykkelser af intima evt. med forkalkninger) hæmorrhagisk endovaskulitis (HEV) (karyorrhexis og ekstravaserede erytrocytter) Differentialdiagnoserne er Obliterativ føtal vaskulopati (OFV), som ses ved VUE, se nedenfor side 24. Følger af intrauterin fosterdød, hvor ovennævnte forandringer ses diffust i hele placenta og i samme tidsfase. Kronisk inflammation Kronisk villitis Synonymer: kronisk inflammation (7, 43, 45, 49). Der er tre hovedtyper: Infektiøs placentitis (TORCH, hæmatogen spredning), sjælden Idiopatisk: Villitis of Unknown Etiology (VUE), > 95 % af cases Basal villitis Infektiøs placentitis ses i forbindelse med primær maternel infektion med bl.a. Toxoplasma, Rubella, CMV, HSV, VZV, EBV og Treponema (syphilis). De påvises hyppigst påvist i 2. og tidlig 3. trimester. Associeret med spontan abort og IUFD. Histologisk: Let lymphohistiocytært infiltrat involverende de fleste villi, diffus infiltration. Specifikke forandringer: Virusinklusioner eller Toxoplasmosecyster. CMV er associeret med plasmaceller, Syphilis er associeret med stemvillus arteritis og nekrotiserende umbilikal periphlebitis. Der kan evt. suppleres med specialfarvning, immunfarvning og PCR. VUE er sjælden før 34 uger, øget incidens med øget gestationsalder, hyppigt fund ved termin (5-20%). Incidensen stiger med pariteten. Skyldes maternelt immunrespons på føtale antigener. Reci- Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 24

Tabel 5 Liste over patologiske fund og deres kliniske betydning divrisikoen er 10-25%, og risikoen for mislykket graviditet er 60% hos pt. med recidiverende VUE. Er associeret med Maternel hypertension Recidiverende aborter FGR IUFD Præmaturitet Perinatal asfyksi Neonatal encephalopati Makroskopisk er placenta ofte lille for GA evt. med konsoliderede parenkymområder. Histologisk: Infiltration af villusstromaet med maternelle T lymfocytter (CD8>CD4). Inflammationen kan være ledsaget af makrofager og histiocytære kæmpeceller og er oftest fokal involverende små grupper af villi. Graderes i to sværhedsgrader efter størrelsen af de enkelte foci: Low-grade: < 10 terminale villi/fokus i alle foci. o low-grade, fokal: kun påvist i ét glas o low-grade, multifokal: påvist i flere glas High-grade: > 10 terminale villi i et eller flere foci o high-grade, patchy: < 10 % af villi involverede o high-grade, diffus: > 10 % af villi involverede VUE er ofte ledsaget af villusagglutination, perivilløse fibrinaflejringer og et varierende overvejende histiocytært intervilløst infiltrat. Differentialdiagnosen kronisk histiocytær intervillusitis stilles kun ved fravær af kronisk villitis (se nedenfor). VUE kan være ledsaget af kronisk infiltration af chorion (kronisk chorioamnionitis), stemvilli og proksimale chorion-og stamvilluskar (kronisk perivaskulitis / vaskulitis). Denne tilstand kan give anledning obstruktion af det føtale kredsløb medførende avaskulære villi, denne proces kaldes Obliterativ Føtal Vaskulopati (OFV). Basal villitis er en nyligt defineret underenhed karakteriseret ved kronisk villitis udelukkende involverende basale del af parenkymet. Den er associeret med sen præterm fødsel og urogenitale infektioner. Kronisk histiocytær intervillusitis Synonymer: histiocytær inflammation (43, 50, 51) Patoanatomisk diagnose karakteriseret ved infiltration af makrofager i det intervilløse rum, ledsaget af en varierende komponent af perivilløse fibrinaflejringer. Diagnosen stilles kun, hvis der ikke kan påvises kronisk villitis (T-lymfocytter i villi, se ovenfor) eller malaria (se efter malariastøv). Tilstanden er sjælden og ætiologien er ukendt. Der er ekstremt høj risiko for graviditetskomplikationer. Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 25

Tabel 5 Liste over patologiske fund og deres kliniske betydning Er associeret med Spontan abort, recidiverende abort FGR (67%) Foetus mortuus (varierende) Høj recidivrate (80%) Akut inflammation Akut chorioamnionitis og variantformer Synonymer: ascenderende intrauterin infektion, ACA (17-19, 43, 52) ACA (18)er den patoanatomiske betegnelse for akut inflammatorisk respons på infektion i amnionvæsken. Er karakteriseret ved tilstedeværelse af neutrofile granulocytter i hinderne og/eller i de føtale kar. ACA er en sikker indikator for mikroorganismer (oftest bakterier, sjældnere svampe eller mycoplasma) i amnionvæsken og fosterhinderne. Incidensen af ACA er omvendt proportional med gestationsalderen og varierer fra >50% ved GA 23-24 til ca. 5% ved termin. Korrelationen med kliniske tegn på infektion er ringe. Den vigtigste følge af ACA er præterm fødsel og præmaturitet. Associationen mellem føtalt inflammatorisk respons (FIR) og diverse føtale komplikationer som f.eks. cerebral parese og andre neurologiske skader er omdiskuteret (18). Histologisk: Den patoanatomiske beskrivelse bør indeholde graden af inflammation og udbredningen i vævet (stadiet). Histologisk opdeles ACA i maternelt (MIR) og føtalt respons, med stadie og grad, som defineret af Redline i 2003 (17). Maternalt inflammatorisk respons (MIR): Domineret af neutrofile, efter dage til uger også makrofager. Der skal være tale om mere end fokal (se gradering) udbredning for at undgå overdiagnosticering. Inflammation i rupturstedet alene er ikke nok. Stadie 1 (acute subchorionitis/chorionitis): diffust udbredte ansamlinger af neutrofile i subchorion og/eller i de frie hinders trofoblastlag. Stadie 2 (acute chorioamnionitis): diffust udbredte ansamlinger af neutrofile i fibrøs chorion (+ evt. amnions bindevæv). Stadie 3 (nekrotiserende chorioamnionitis): stadie 2 + neutrofilt debris og nekrose eller degeneration af > 30% af amnionepitelet og/eller hypereosinofili af amnions basalmembran. Grad 1, Let til moderat inflammation: mindre end grad 2. Grad 2, Svær inflammation: konfluerende neutrofile: >10 x 20 celler, > 2 isolerede foci eller kontinuerligt bånd. Føtalt inflammatorisk respons (FIR): Domineret af neutrofile, men kan indeholde eosinofile specielt hos premature, ingen T-lymfocytter. Infiltratet vender i chorionpladen ud mod amnion. Stadie 1 (chorionvasculitis/umbilical phlebitis): tilstedeværelse af neutrofile i væggen af Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 26

Tabel 5 Liste over patologiske fund og deres kliniske betydning chorionkar og/eller umbilikalvenen. Stadie 2 (umbilical vasculitis): tilstedeværelse af neutrofile i væggen af en eller to umbilikalarterier. Stadie 3 (necrotizing funisitis/concentric umbilical perivasculitis): buer/ringe af neutrofile og neutrofilt debris omkring et eller flere af umbilikalkarrene. Grad 1, Let til moderat inflammation: mindre end grad 2. Grad 2, Svær inflammation. konfluerende ansamlinger af neutrofile i chorions eller umbilikal kar med degeneration af karvæggens muskulatur. Specielle variantmønstre: Subakut chorioamnionitis: ængerevarende ACA, hvor det neutrofile infiltrat er blevet blandet med debris og vakuoliserede makrofager. Differentialdiagnosen er non-infektiøs kronisk chorioamnionitis, som kan ledsage VUE, og som er karakteriseret ved T-lymfocytter. Kronisk chorioamnionitis: Infiltration af hinder med lymfocytter, andre kroniske betændelsesceller og mindst en lille komponent af neutrofile granulocytter. Ca. 80% ses i forbindelse med VUE (se nedenfor), i øvrigt i forbindelse med længerevarende ascenderende infektion (19). Eosinofil T-celle vaskulitis: Infiltration af føtale chorion- og/eller stemvilluskar med eosinofile granulocytter og T-lymfocytter. Infiltrationen er typisk fokal og non-direktionel (vender ikke mod amnion). Der kan være associeret trombe. Påvises hyppigst ved termin og er associeret med VUE og føtale obstruktive forandringer. Ætiologi og klinisk betydning er ukendt (52). Specifikke variantmønstre med ætiologisk betydning: Akut villitis med akut capillaritis: Tyder på føtal sepsis med gramneg. bakterier (typisk E.coli). Akut intervillusitis +/- intervilløse abscesser: Tyder på Listeria Monocytogenes (sjældent Campylobacter, Francisella eller Brucella). Perifer funisitis, mikroabscesser på navlestrengens udside: Næsten patognomonisk for Candida. Kronisk histiocytært intervilløst infiltrat: Kan ses ved malaria, se efter malariastøv og relaterer til klinik. Differentialdiagnosen er non-infektiøs kronisk histiocytær intervillusitis (se under kronisk inflammation). Andet Chorangiose og chorangiom Chorangiose er afvigende udvikling i terminale villi med øget mængde kapillærer i villi i en velperfunderet placenta. Chorangiose menes at udøses af øget vækstfaktor (Bechwith-Wiedemanns Sandbjerg guideline 9/1 2012 Side 27