Øger et lavt til moderat alkoholindtag under graviditeten risikoen for fosterdød? Forskningstræningsopgave 2012 Berit Haahr Larsen Trine Hammelsvang Kristiansen Vejleder: Mogens Vestergaard
INTRODUKTION Som praktiserende læge rådgiver vi ofte kvinder om livsstil under graviditeten, herunder alkoholindtagelse. Som anbefalingerne lyder nu frarådes ethvert alkoholindtag under hele graviditeten (10). Der har dog på det seneste været en del debat, herunder i Ugeskrift for Læger(9) vedr. de gældende anbefalinger, idet der hersker uenighed om hvorvidt, alkohol i begrænset mængde i graviditeten er skadeligt. Det er vores erfaring at flere kvinder enten bevidst eller ubevidst ikke har fulgt de gældende anbefalinger og derfor spørger til risiko for negativ indflydelse på graviditeten. Der har længe været konsensus om, at et stort alkoholindtag under graviditeten er skadeligt på flere forskellige effektmål, herunder intrauterin vækstretardering, præterm fødsel og misdannelser inkl. føtalt alkoholsyndrom etc.(1,2,3,7,11) Derimod er det dårligere belyst hvorvidt et lavt til moderat alkoholindtag har samme skadelige effekt. Dette til trods for at et lavt til moderat forbrug er langt hyppigere i det danske samfund. For bedre at kunne rådgive og måske berolige de gravide fandt vi det relevant at belyse evidensen for Sundhedsstyrelsens anbefaling om helt at undgå alkoholindtagelse under graviditeten (10). Da det førte for vidt at undersøge alle negative effektmål, har vi valgt at sætte fokus på fosterdød, herunder spontan abort og dødfødsel. MATERIALE OG METODE Vi har valgt at lave en litteraturgennemgang, hvor vi inkluderede studier, hvor 1) Eksponering var lavt-moderat alkoholindtag under graviditeten, 2) effektmål var fosterdød defineret som aborter og dødfødsler, dog ikke abortus habitualis 3) artiklerne var publiceret på engelsk, dansk, norsk eller svensk og 4) publikationsdato var senere end 2001. Vi har d. 10. oktober 2012 foretaget 2 systematiske søgninger, hvor vi i begge tilfælde søgte på databasen PubMed. Under første søgning anvendte vi MeSH-termerne alcohol drinking AND abortion, spontaneus. Der fremkom herved 82 hits. Under anden søgning anvendte vi MeSH-termerne alcohol drinking AND fetal death, hvorved der fremkom 42 hits. Begge søgninger begrænsede vi yderligere ved at anvende følgende limits : humans og sprog (engelsk, dansk, norsk og svensk). Antallet af hits blev herved reduceret til hhv. 75 og 37 artikler. Da vi primært interesserede os for nyere data, begrænsede vi os til artikler publiceret efter 2001, og endte således med hhv. 20 og 11 artikler, hvor vi læste alle titlerne igennem. Herudfra kunne vi udelukke hhv. 11 og 8 artikler, som ikke opfyldte inklusionskriterierne. Vi læste herefter abstracts for de resterende hhv. 9 og 3 artikler og kunne herved ekskludere yderligere 2 artikler. 1 artikel gik igen i begge søgninger og faldt indenfor inklusionskriterierne, men den omhandlede 302 afroamerikanske kvinder, hvoraf en stor del var underernærede og populationen blev beskrevet som high-risk inner-city sample. Vi mener derfor ikke, at denne lille stikprøve er repræsentativ for danske forhold, dvs. særdeles lav generaliserbarhed, hvorfor vi ekskluderede denne artikel. Det endelige antal relevante artikler ud fra første og anden søgning blev således hhv. 6 og 2, altså i alt 8 artikler. Begge søgninger fremgår af nedenstående 2 flowcharts. Herefter gennemgik vi referencelisterne for disse 8 artikler men fandt ikke yderligere relevante artikler indenfor søgekriterierne.
SØGNING 1 SØGNING 2
RESULTATER Resultaterne af vores litteraturgennemgang er illustreret i nedenstående skema. Relativ risiko inkl. sikkerhedsintervaller er nærmere illustreret i diagrammet. 7 studier (1-6,8) har abort som effektmål og 3 studier (1,2,7) har dødfødsel som effektmål. Spontan abort 6 ud af 7 studier fandt en øget risiko for spontan abort ved lavt-moderat alkoholindtag, men grænsen for skadeligt alkoholindtag varierede: To studier (2,8) fandt at allerede ved indtagelse af ca. ½ genstand om ugen, var der en øget risiko for abort i 1. trimester/tidligt i 2. trimester. Tre studier (3,4,6) fandt at først ved indtagelse af 4-5 genstande om ugen var der en øget risiko for abort i 1. trimester/tidligt 2. trimester. Kun et studie (5) fandt en grænse ved 10 genstande om ugen. Som det fremgår af diagrammet var der dog en tendens til øget risiko allerede ved indtagelse af 5 genstande om ugen, idet den relative risiko var tæt på 2 og langt størstedelen af sikkerhedsintervallet lå over 1. I det systematiske review (1) fandt man i 5 ud af 8 studier en øget risiko for spontan abort ved indtagelse af op til 7 genstande om ugen. Forfatterne beskriver dog at to studier har signifikante begrænsninger, men de beskriver ikke nærmere hvordan. Et studie fandt kun forøget risiko blandt storrygere, og i de sidste to studier var resultaterne kun grænsesignifikante. Dødfødsel Kun ét studie (7) fandt en signifikant øget risiko for dødfødsel ved indtagelse af 5 eller flere genstande om ugen. Et andet studie (2) fandt ingen statistisk signifikant øget risiko. Af diagrammet fremgår dog at der var en tendens til forøget risiko ved indtagelse af 4 eller flere genstande om ugen, idet den relative risiko var 1,28 og en stor del af sikkerhedsintervallet lå over 1. Kesmodel et al (7) finder samme tendens ved indtagelse af 3-4 genstande om ugen. I det systematisk review (1) indgår 5 studier, som har undersøgt risiko for dødfødsel. Ingen studier fandt en øget risiko for dødfødsel. Derimod fandt et studie faktisk en nedsat risiko ved indtagelse af op til 7 genstande om ugen, man havde dog ikke korrigeret for confoundere. Forfatterne mener ikke, der er evidens for at risiko for dødfødsel øges ved lavt-moderat alkoholindtag.
Studiedata Design Eksponering Effektmål Resultater Kommentarer J. Henderson, 2007 Systematic review of effects of low-moderate prenatal alcohol exposure on pregnancy outcome (1) Systematisk review 13* artikler publiceret 1970-2005 Op til 84 g alkohol/uge sv.t 7 gens/uge Abort Dødfødsel Ingen overbevisende evidens for skadelig effekt af alkoholindtag i moderat mængde. Metodesvaghed A-M Nybo Andersen, 2011 Moderate alcohol intake during pregnancy and risk of fetal death (2) Follow-up 1996-2003 N=91.843 0 gens/uge (ref) ½-1½ gens/uge 2-3½ gens/uge >4 gens/uge Spontan abort = GA<22 Dødfødsel = GA>22 GA<12: Øget risiko ved >2 gens/uge. GA13-16: Øget risiko ved ½- 1½ gens/uge Både prospektivt og retrospektivt studie. GA 12 ved dataindsamling** Stort studie. U. Kesmodel, 2002 Moderate alcohol intake in pregnancy and the risk of spontaneous abortion (3) V. Rasch, 2003 Cigarette, alcohol, and caffeine consumption: risk factors for spontaneus abortion (4) Follow-up 1989-1996 N=24.679 Case-control Nov. 1994- jan. 1996 N=330/1168 <1 gens/uge (ref) 1-2 gens/uge 3-4 gens/uge >5 gens/uge 0 gens/uge (ref) 1-4 gens/uge >5 gens/uge GA>16: Ingen øget risiko. Spontan abort = GA<28 GA<12: Øget risiko ved >5 gens/uge. Spontan abort i GA 6-16, hvor der blev udført evacuatio uteri. GA>12: Ingen øget risiko. Øget risiko ved >5 gens/uge. Prospektivt studie. Selektionsbias Gennemsnitlig GA 14,7 og 11 ved dataindsamling** for hhv. fødsler og aborter. Stort studie. Selektionsbias Recall bias Lille studie T. Brink Henriksen, 2004 Alcohol Consumption at the Time of Conception and Spontaneus Abortion (5) L. Avalos, 2009 Do multivitamin supplements modify the relationship between prenatal alcohol intake and miscarriage? (6) U. Kesmodel, 2002 Moderate Alcohol Intake during Pregnancy and the Risk of Stillbirth and Death in the First Year of Life (7) N. Maconochie, 2007 Risk factors for first trimester miscarriage results from a UK-population-based casecontrol study (8) Follow-up 1992-1994 N=186 Follow-up Okt. 1996- okt. 1998 N= 1061 Follow-up 1989-1996 N=24.768 Case-control 1995-2001 N=603/6116 0 gens/uge (ref) 1-4 gens/uge 5-9 gens/uge >10 gens/uge 0 gens/uge (ref) < 4 gens/uge >4 gens/uge <1 gens/uge (ref) 1-2 gens/uge 3-4 gens/uge >5 gens/uge 0 gens/uge (ref) <0,7 gens/uge*** 0,7-4,7 gens/uge 4,7-9,3 gens/uge >9,3 gens/uge Spontan abort = GA<28 Øget risiko ved >10 gens/uge Prospektivt studie Selektionsbias Dataindsamling** løbende hver måned. Minimal recall bias Meget lille studie. Spontan abort = GA<20 Øget risiko ved >4 gens/uge hos kvinder, der ikke tog multivitamintilskud (ingen risiko hos kvinder, der tog multivitamintilskud) GA<15 ved dataindsamling** Lille studie. Lav deltagelsesprocent (selektionsbias) Sammenlignelighed? Dødfødsel = GA>28 Øget risiko ved >5 gens/uge. Gennemsnitlig GA 14,9 ved dataindsamling**. Prospektivt studie Stort studie Få events Spontan abort i 1. trimester = GA<13 Øget risiko ved 0,7-4,7 gens/uge samt ved >9,3 gens/uge, men ikke signifikant øget risiko ved 4,7-9,3 gens/uge. Recall bias. gens = genstand, 1 gens = 12 g alkohol, ref = reference, GA = gestational age. *13 ud af i alt 46 artikler omhandler effektmålene abort og dødfødsel, **dataindsamling vedr. alkoholindtagelse, ***tal med decimaler skyldes omregning fra engelske units, hvor 1 genstand = 8 g alkohol.
DISKUSSION Vi har fundet, at der er en øget risiko for fosterdød ved et lavt til moderat alkoholindtag under graviditeten, men der var forskel på hvor meget alkohol, der kunne indtages, før risikoen var forøget. I de fleste studier (3,4,5,6,7) fandt man, at først ved indtagelse af 4-5 genstande om ugen var risikoen øget. I to studier (2,8) fandt man derimod en øget risiko allerede ved indtagelse af ca. ½ genstand om ugen. I det ene studie (8) indeholdt gruppen af gravide, der indtog ca. ½ genstand om ugen dog også gravide, der indtog helt op til 4,7 genstande om ugen. Derfor kan det ligeså godt være eksponeringen tæt på 4-5 genstande om ugen, der medfører den øgede risiko. I det andet studie (2) havde man derimod inddelt eksponeringen i et smallere interval: ½ - 1 ½ genstande om ugen. Således mener vi reelt set kun, at dette ene studie finder en øget risiko, der er væsentligt lavere, end man hidtil har fundet. Overordnet fandt vi ingen øget risiko for abort efter uge 16. Dette stemmer godt overens med, hvad man igennem tiderne har fundet ved lignende studier. I det systematiske review (1) konkluderer man, at der ikke er overbevisende evidens for en øget risiko for fosterdød ved alkoholindtag op til 7 genstande om ugen. Dette begrundes med at resultaterne i flere studier kun var grænsesignifikante samt metodesvaghed, herunder manglende korrektion for confounding og stor risiko for recall bias. Der er uoverensstemmelse mellem de resultater, der kan aflæses vedr. risiko for dødfødsel i en tabel og forfatternes kommentarer. Således beskrives at hele 3 studier rapporterer om højere dødfødselsrate blandt kvinder, der slet ikke drikker alkohol. Dette kan ikke genfindes i tabellen, hvor det kun gør sig gældende for èt studie. Vi har derfor kontaktet forfatterne og bedt om en uddybning, men det gav ikke umiddelbart anledning til nærmere afklaring. Under alle omstændigheder har man ikke fundet øget risiko for dødfødsel ved lavt til moderat alkoholindtag. Dette i modsætning til vores fund, nemlig en tendens til øget risiko for dødfødsel ved alkoholindtag over 4-5 genstande om ugen. Informationsbias Ved informationsbias forstår man en systematisk over- eller undervurdering af et estimat pga forkert information om hhv. eksponering (alkoholindtagelse) og/eller effektmål (fosterdød) (12). Når man i Danmark anbefaler, at gravide slet ikke drikker alkohol, kan det føre til underrapportering om det faktiske alkoholindtag, fordi de gravide er flove over at drikke alkohol. Det kan føre til en overestimering af den skadelige effekt af alkohol. Resultatet af undersøgelsen vil på den måde blive behæftet med informationsbias. På samme måde kan informationer vedr. effektmål være upålidelige: I et studiedesign hvor man følger kvinderne helt fra graviditeten indtræder, og hvor de selv skal indrapportere eventuelle aborter, kunne man forestille sig at kvinder, der har svært ved at blive gravide i højere grad vil tolke en forsinket menstruation som en abort. Derimod vil en mor til 3 formentlig ikke på samme måde være opmærksom på menstruationstidspunkt eller styrke. Skævvridningen opstår således, fordi en gruppe kvinder ubevidst underrapporterer abortincidensen. Kun i ét af de studier (5), som vi så på, fulgte man kvinderne helt fra graviditeten indtrådte, og i dette studie indrapporterede kvinderne ikke selv eventuelle aborter, de blev derimod fundet ved måling af urin-hcg. Derfor mener vi ikke, at denne form for informationsbias optræder i vores studie.
Et studiedesign, hvor man følger de gravide helt fra graviditeten indtræder, er selvsagt svært at konstruere. Derfor rekrutteres de gravide i de fleste studier først ved første kontakt til egen læge eller ved prænatal screening på sygehuset (i vores gennemgang ca. sv.t gestationsalder 11-15 uger (2,3,6,7)). Dette kan give anledning til recall bias, som afspejler det forhold at et event kan ændre på, hvordan man husker eksponeringen. Man kan forstille sig, at en kvinde, der har aborteret og som udspørges vedr. alkoholindtagelse enten overestimerer indtagelsen, fordi hun søger en forklaring på aborten, eller omvendt at hun underdriver indtagelsen for at undgå at føle egen skyld for aborten. I follow-up studierne har man på forskellig vis forsøgt at imødegå problemet: I et studie (3) ekskluderede man gravide, der allerede havde aborteret ved rekruttering. I et andet studie (2) konstruerede man en subkohorte af kvinder, som fortsat var gravide ved rekruttering. Denne subkohorte sammenlignede man med den totale kohorte af kvinder som blev rekrutteret før eller efter en eventuel abort. Man fandt ikke nogen forskel imellem de to kohorter, hvilket tyder på at recall bias i dette studie ikke har ændret på risikoen. I et tredje studie (5) har man helt undgået problemet med recall bias ved at følge deltagerne allerede fra før graviditeten indtrådte, dvs. prospektiv dataindsamling. Recall bias kan også opstå når informationer indhentes vedr. eksponering, der ligger mange år tilbage. Dette er Maconochies studie (8) et eksempel på, idet helt op til 55 årige kvinder blev interviewet vedr. tidligere graviditeter og livsstil i forbindelse hermed. Selektionsbias Selektionsbias defineres som en systematisk over- eller undervurdering af en sammenhæng p.g.a selektionsproblemer. Det kan altså opstå, hvis udvælgelsen af gravide, der deltager i undersøgelsen er associeret både med sandsynligheden for eksponering (alkoholindtagelse) og for effekt (fosterdød) (12). Det er i de fleste studier et problem, at rekruttering først sker sent i 1. trimester/tidligt i 2. trimester. De få data der faktisk kan indhentes vedrørende 1. trimester aborter omhandler således kun kvinder, som tidligt har erkendt graviditeten. Hvis de udgør en selekteret gruppe i forhold til gravide kvinder generelt, opstår selektionsbias. Man kan ikke udelukke at gruppen af kvinder, der tidligt erkender, at de er gravide, har en anderledes risikoprofil. Fx vil kvinder, som havde svært ved at opnå graviditet eller hvor undfangelsen er sket ved fertilitetsbehandling være indeholdt i denne gruppe, og de har a priori en øget risiko for at abortere (8). Dette forhold kunne gøre sig gældende i 3 studier (2,3,6), hvor rekruttering fandt sted, når kvinden henvendte sig hos egen læge med en positiv graviditetstest. Rekrutteringstidspunktet giver imidlertid ikke anledning til selektionsbias, når det drejer sig om 2. trimester aborter og dødfødsler, idet stort set alle gravide var rekrutteret til follow up, når disse events indtrådte. Brink Henriksen et al (5) fulgte deltagerne allerede fra før graviditeten indtrådte, men kun de kvinder, som blev gravide i løbet af de første 6 cykli efter seponering af kontraception blev rekrutteret til studiet. Denne gruppe kunne på samme måde udgøre en selekteret superfertil gruppe. Selektionsbias kan også optræde, når ikke alle, som inviteres til at deltage i en undersøgelse, ønsker at deltage, eller når nogle ydermere falder fra i løbet af undersøgelsen. Brink Henriksen et al (5) havde en lav deltagelsesprocent, kun 16%. Man fulgte her parrene fra før graviditeten indtrådte, og de skulle hver måned indsende dagbøger bl.a. vedr. alkoholindtagelse, og kvinderne skulle opsamle urinprøver i 10 dage i hver cyklus. De par, der valgte at deltage formoder vi havde flere ressourcer end de, der ikke deltog, og de kan udgøre en selekteret gruppe også mht abortrisiko. Også hos Avalos et al (6) havde man en lav
deltagelsesprocent (39%), hvor kvindernes primære begrundelse for ikke at deltage var travlhed. De resterende studier (2,3,4,7,8) opnåede høje deltagelsesprocenter varierende mellem 80 og 95%. Frafald var derimod ikke et dominerende problem i nogen af undersøgelserne. Således har man kunnet indhente informationer om næsten alle graviditetsudfald. Dette skyldes formentlig en godt registreringssystem i de respektive sundhedsvæsener. Publikationsbias Hvis sandsynligheden for publikation af et studie afhænger af resultatet, kan der opstå publikationsbias (12). Studier, der viser en effekt, altså forkaster nul-hypotesen, har større sandsynlighed for at blive publiceret end studier, der ikke viser en effekt. Det vil medføre at sammenlignende undersøgelser, fx en metaanalyse vil overvurdere effekten. Der findes analyser, der kan vurdere om publikationsbias gør sig gældende i en metaanalyse. Fx kan optegnes et funnel plot, hvor studierne rangordnes efter størrelse og dermed måleusikkerhed på resultatet. I store studier er måleusikkerheden mindre, og resultaterne ligger tæt på gennemsnittet, hvorimod mindre studier, hvor måleusikkerheden er større, finder resultater, der ligger længere fra gennemsnittet. Når resultaterne visualiseres i et koordinatsystem, vil de fordele sig ligeligt omkring gennemsnittet hvis alle studierne er publiceret. Et asymmetrisk funnel plot tyder derimod på publikationsbias. I vores sammenlignende undersøgelse har vi ikke mulighed for at lave et funnel plot, og vi har heller ikke søgt efter upublicerede studier, da det ligger uden for rammerne af denne opgave. I undersøgelser vedrørende alkoholindtagelse under graviditeten kan nul-hypotesen både være at et moderat indtag ikke er skadeligt og det omvendte. Hvad der med størst sandsynlighed publiceres, kunne afhænge af rådgivningen i det land, hvor undersøgelsen er lavet. I England anbefales fx ikke total alkoholafholdenhed under graviditeten, og her ville studier, der viste, at moderat alkoholindtagelse hos gravide var skadeligt måske med større sandsynlighed blive publiceret, fordi det går imod normen. Omvendt i Danmark, hvor Sundhedsstyrelsen anbefaler, at gravide slet ikke drikker alkohol, kunne studier, der viser at alkohol ikke er skadeligt, altså opfattes som mere interessante at publicere. Vi tror på den baggrund ikke at vores litteraturgennemgang er behæftet med publikationsbias. Confounding Confounding beskriver det forhold at to eksponeringer begge kan være årsag til et effektmål, og hvis de er indbyrdes associeret, kan der ske en forveksling, således at den ene eksponering fejlagtigt tilskrives hele den kausale effekt (12). Man kan undgå indflydelse fra confounding ved randomisering. I studier som disse er det dog af etiske årsager ikke en mulighed, og man må derfor på anden vis tage højde for confoundere. I alle studierne er der korrigeret for maternel alder. I de fleste studier (2,3,4,5,7) er der desuden korrigeret for kaffeindtag og rygning. Derudover har man i varierende grad korrigeret for prægravid BMI, paritet, tidligere aborter og socioøkonomisk status. To confoundere er der generelt ikke korrigeret for: Graviditetsbetinget kvalme og indtagelse af multivitamin. Det er vist at graviditetsbetinget kvalme er associeret med reduceret risiko for spontan abort, jo større tendens til kvalme og opkastninger, jo lavere er abortrisikoen (4,8). Man kan sagtens forestille at lysten til alkohol er minimal, hvis man er svært plaget af kvalme, så de gravide,
der drikker mindst også er dem, der a priori har en lavere abortrisiko. På den måde kan kvalmen altså camouflere en evt. skadelig effekt af alkohol. Kun ét studie (8) har taget højde for dette forhold: Hvor man initielt fandt en grænsesignifikant forøget risiko for abort ved moderat alkoholindtag blev denne effekt udvisket, når man korrigerede yderligere for graviditetsbetinget kvalme. Avalos et al (6) viser at indtagelse af multivitamin beskytter imod den skadelige virkning af alkoholindtagelse, hvilket er tydeligst ved alkoholindtagelse over 4 genstande om ugen. Dette er i tråd med Maconochie et al (8), som finder, at indtagelse af multivitamin isoleret reducerer risikoen for spontan abort. Man kan forestille sig, at de gravide, der indtager mindst alkohol, også er dem, der er mest opmærksomme på at leve sundt under graviditeten og derfor samtidig er mere tilbøjelige til at tage multivitamintilskud. Således kan manglende multivitaminindtagelse være en confounder. PERSPEKTIVERING I vores litteraturgennemgang har vi kun belyst risikoen for fosterdød som følge af lavt til moderat alkoholindtagelse under graviditeten. Risikoen for andre negative effektmål bl.a misdannelser, IUGR og mental retardering skal man imidlertid også tage højde for i det samlede billede. Bay et al (13) har for nyligt publiceret et follow-up studie om langstidseffekter hos børn, som har været udsat for et moderat alkoholindtag i fostertilstanden. Man undersøgte børnenes IQ og psykomotoriske funktioner indtil 5 årsalderen og fandt ingen negative konsekvenser sammenlignet med børn af mødre, der ikke havde indtaget alkohol under graviditeten. Man har ønsket at sende et budskab om, at en smule alkohol i graviditeten ikke er skadeligt og i stedet sætte fokus på fx overvægt og rygning, som kan have en skadelig effekt på barnet. Alle de studier, vi har inkluderet har kun indhentet informationer om alkoholindtagelse i starten af graviditeten, og man antager at eksponeringen har været konstant. Der er således ikke taget højde for, at alkoholindtaget kan variere i løbet af graviditeten. Derfor er det uklart om det ville ændre på risikoen for fosterdød hvis den gravide eksempelvis undlod at indtage alkohol i de første kritiske uger for på et senere tidspunkt at tillade sig selv et enkelt glas ved særlige lejligheder. KONKLUSION Selv et lavt til moderat alkoholindtag under graviditeten øger risikoen for fosterdød, og den nyeste og største undersøgelse (2) tyder på, at endnu lavere mængder alkohol end hidtil antaget øger risikoen. Nybo Andersen et al (2) fandt således, at blot ½ genstand om ugen i starten af graviditeten kan øge risikoen for abort. Et safe level for alkoholindtagelse er derfor meget svært at fastsætte. Efter uge 16 faldt risikoen for fosterdød, og det tyder på, at alkoholindtagelse op til 4 genstande om ugen ikke øger risikoen for senabort/dødfødsel. Af aktuelle gennemgang finder vi nogen evidens for Sundhedsstyrelsens anbefaling til gravide om nul alkoholindtag (10), i hvert fald i første halvdel af graviditeten. Derimod kan det formentlig forsvares at drikke lidt alkohol i slutningen af graviditeten, om end vi kun kan udtale os om fosterdød og ikke andre skadelige effekter af alkohol.
Man må dog være opmærksom på, at trods en grundig litteraturgennemgang fandt vi kun 8 relevante artikler, og det er svært at drage klare konklusioner på så lille et grundlag. Der er således behov for yderligere forskning på området, og i fremtidige studier kunne man med fordel korrigere for flere confoundere, bl.a. kvalme og indtagelse af multivitamin. Samtidig ville det være relevant at inddrage oplysninger om, hvorvidt mønstret mht alkoholindtagelse ændrer sig i løbet af graviditeten. ANBEFALINGER Vores anbefaling til kollegaer, som rådgiver gravide vedr. alkoholindtagelse, adskiller sig ikke fra de råd Anne-Marie Nybo Andersen giver (11): De første 4 måneder i graviditeten bør man helt undgå alkohol. Herefter bør man som udgangspunkt fortsat undgå alkohol, men hvis man skal drikke, bør man nøjes med en enkelt genstand, og den skal drikkes langsomt, så koncentrationen af alkohol i blodet forbliver så lav som muligt. Dette ud fra better safe than sorry princippet.
REFERENCER 1) J Henderson. Systematic review of effects of low-moderate prenatal alcohol exposure on pregnancy outcome. BJOG 2007; 114: 243-252. 2) A-M Nybo Andersen. Moderate alcohol intake during pregnancy and risk of fetal death. International Journal of Epidemiologi 2012; 41: 405-413. 3) U Kesmodel. Moderate alcohol intake in pregnancy and the risk of spontaneous abortion. Alcohol & Alcoholism 2002; 37: 87-92. 4) V Rasch. Cigarette, alcohol, and caffeine consumption: risk factors for spontaneous abortion. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2003; 82: 182-188. 5) T Brink Henriksen. Alcohol consumption at the time of conception and spontaneous abortion. American Journal of Epidemiology 2004; 160: 661-667. 6) L Avalos. Do multivitamin supplements modify the relationship between prenatal alcohol intake and miscarriage? AJOG 2009; 201: 563.e1-9. 7) U Kesmodel. Moderate alcohol intake during pregnancy and the risk of stillbirth and death in the first year of life. American Journal of Epidemiology 2002; 155: 305-312. 8) N Maconochie. Risk factors for first trimester miscarriage results from a UK-populationbased case-control study. BJOG 2007; 114: 170-186. 9) Ugeskrift for Læger 2012; 174/37: 2128. 10) SST: Anbefalinger til gravide vedr. alkohol www.sst.dk/sundhed%20og%20forebyggelse/graviditet/anbefalinger%20til%20gravide/u dmeldingeromalkohol/gravide.aspx 11) Videnskab dk. http://videnskab.dk/krop-sundhed/et-enkelt-glas-vin-kan-skade-ditfoster 12) S Juul. Epidemiologi og evidens. Munksgård Danmark. 2004 13) B Bay. Low to moderate alcohol intake during pregnancy and risk og psychomotor deficits. Alcoholism: Clinical and experimental research 2012; 36: 807-814.