Vaccinationer og autisme Ph.d.-afhandling Kreesten Meldgaard Madsen Det sundhedsvidenskabelige Fakultet Aarhus Universitet, 2004 1
Vejledere Jørn Olsen, professor Center for Epidemiologisk Grundforskning Institut for Epidemiologi og Socialmedicin Aarhus Universitet Mads Melbye, professor Center for Epidemiologisk Grundforskning Statens Serum Institut København Bedømmere Johan Giesecke, professor Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik Karolinska Instituttet Stockholm Kåre Mølbak, overlæge Epidemiologisk afdeling Statens Serum Institut København Bo Christensen, institutleder Institut for Almen Medicin Aarhus Universitet 2
Denne afhandling er baseret på følgende artikler: 1. Madsen KM, Vestergaard M, Olsen J, Melbye M. Characteristics determining MMR vaccination in Danish children. (under udarbejdelse) 2. Madsen KM, Vestergaard M. What is the evidence of a causal association between MMR vaccination and autism? Accepteret til publikation i Drug Safety. 3. Madsen KM, Hviid A, Vestergaard M, Schendel D, Wohlfahrt J, Thorsen P, Olsen J, Melbye M. A population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism. New England Journal of Medicine 2002 Nov 7; 347(19):1477-82 4. Madsen KM, Lauritsen MB, Pedersen CB, Thorsen P, Plesner A, Andersen PH, Mortensen PB. Thimerosal and the occurrence of autism: Negative ecological evidence from Danish population-based data. Pediatrics 2003; 112: 604-606 Falsehood flies and the truth comes limping after; so that when men come to be undeceived it is too late: the jest is over and the tale has had its effect. Jonathan Swift 1 3
Forord Denne ph.d.-afhandling fra Center for Epidemiologisk Grundforskning, Aarhus Universitet og Statens Serum Institut er udført i perioden 2001 2003. Der er mange, som har bidraget til at gøre min tid som ph.d.-studerende spændende, lærerig og behagelig. Først og fremmest vil jeg gerne takke min hovedvejleder Jørn Olsen. Det har været berigende at kunne drage nytte af hans særdeles omfattende faglige kundskab. Jeg vil også gerne takke Mogens Vestergaard for hans aldrig svigtende opbakning både fagligt og som ven. Tak til mine kolleger på Center for Epidemiologisk Grundforskning i både Århus og København. Her tænker jeg specielt på Mads Melbye som takkes for kompetent vejledning. Tak til Anders Hviid og Jan Wohlfahrt for indsatsen på det statistiske område. I Center for Epidemiologisk Grundforskning har jeg endvidere haft fornøjelsen af at arbejde sammen med Bodil Hammer Bech, Ellen Nøhr, Olga Basso og Carsten Obel. Kolleger på Institut for Epidemiologi og Socialmedicin takkes for gode diskussioner og hyggeligt samvær. Tak til Vivian Langagergaard for hyggeligt og inspirerende samvær på kontoret. Tak til Antonio Vethanayagam for IT support. Tak til Helle Trolle, Dorit Lindblad og Annette Larsen. Tak til folkene på Center for Registerforskning specielt Preben Bo Mortensen og Carsten Bøcker Pedersen. Tak til Poul Thorsen, Lene Nielsen, Dorte Hvidtjørn, Rikke Maimburg, Jannet Mikkelsen, Annette Bang Rasmussen, Aviaja Lynge og John Villadsen fra NANEA. Tak til Anne Nærvig Petersen på Børnedatabasen i Danmarks Statistik og tak til Søren Leth Sørensen og Jørn Schmidt på Danmarks Statistik i Århus. Tak for godt samarbejde til Meta Jørgensen, Susanne Toft og Sanne Lemcke fra Børne- & Ungdomspsykiatrisk Hospital i Risskov. Tak til Marlene Lauritsen fra Afdeling for Psykiatrisk Demografi på Psykiatrisk Hospital i Risskov. Tak til kollegerne fra Klinisk Epidemiologisk Afdeling specielt Henrik Toft Sørensen og Henrik Schønheyder, som introducerede mig til epidemiologisk forskning. Tak til Henrik H. Andersen og Anne-Marie Plesner fra Statens Serum Institut for samarbejdet. Fra Centers for Disease Control and Prevention vil jeg gerne takke Diana Schendel. Tak for hjælpen med sprogrevision til Gitte Nielsen og Hanne Grand. Tak til folkene fra Institut for Biostatistik specielt medunderviserne i epidemiologi for medicinstuderende. Tak til madklubben for hygge og god mad. Tak til Hans Christian Kjeldsen, Jakob Christensen, Svend Juul, Mette Underberg, Tina Kilburn, Anne Vingård Olesen, Svend Sabroe og Jin Liang Zhu for gode diskussioner. Jeg har som ph.d.-studerende været ansat i et kandidatstipendium finansieret af Aarhus Universitets Forskningsfond. Projektet er endvidere blevet støttet af the National Vaccine Program Office og the National Immunization Program, Centers for Disease Control and Prevention, USA, the National Alliance for Autism Research, USA og Ronald McDonald s Børnefond. Center for Epidemiologisk Grundforskning støttes af en bevilling fra Danmarks Grundforskningsfond. 4
Indholdsfortegnelse Forord... 4 Indholdsfortegnelse... 5 Formål... 7 Indledning... 7 Mæslinger, fåresyge og røde hunde... 7 Vacciner... 8 MFR-vaccinen... 8 Hvad Prædikterer MFR-vaccination... 9 Baggrund... 9 Materiale og metoder... 9 Studiepopulationen... 9 Det Centrale Personregister... 9 Danmarks Statistik, Det Medicinske Fødselsregister og Landspatientregistret... 10 Resultater... 10 Diskussion... 14 Autisme... 16 MFR-vaccinen og autisme... 17 Wakefield-hypotesen... 17 Biologisk plausibilitet... 18 Dyreforsøgsmodeller... 19 Epidemiologisk evidens... 19 Publicerede studier... 21 Peltola et al... 21 Gillberg og Heijbel... 21 Taylor et al.... 21 Patja et al... 22 Farrington et al... 22 Kaye et al... 22 Dales et al... 23 Fombonne and Chakrabarti... 23 Madsen et al.... 24 Mäkelä et al... 24 Sammenfattende om de publicerede studier... 24 Anden evidens... 25 Gennemgang af MFR autisme studiet... 25 Baggrund... 25 Materiale og metoder... 26 Statistisk metode... 26 5
Resultater... 27 Diskussion... 32 Thimerosalholdige vacciner og autisme... 35 Indledning... 35 Gennemgang af thimerosal autisme studiet... 35 Baggrund... 35 Materiale og metoder... 35 Resultater... 36 Diskussion... 37 Samlet diskussion... 38 MFR-vaccination og autisme... 38 Thimerosalholdige vacciner og autisme... 39 Igangværende studier... 41 Perspektiver... 42 Engelsk resumé... 43 Referencer... 44 Originale arbejder... 59 Arbejde nr. 1 (Draft)... 59 Arbejde nr. 2... 70 Arbejde nr. 3... 87 Arbejde nr. 4... 101 Appendiks... 108 Operationalisering af autismediagnoserne... 108 Censurerende diagnoser... 110 Sociovariablen... 111 Uddannelsesvariablen... 112 6
Formål Denne ph.d.-afhandling vurderer to hypoteser, der de senere år har påpeget at der måske findes en sammenhæng mellem visse typer vacciner og den stigende incidens af autisme. Den første hypotese har associeret mæslinge-, fåresyge-, og røde hunde-vaccinen (MFR-vaccinen) med udviklingen af autisme. Den anden hypotese har associeret de kviksølvholdige vacciner med autisme hos barnet. Disse hypoteser er vurderet. Endelig har jeg også set på, hvilke faktorer, der prædikterer at børn bliver MFR-vaccinerede. Et studie af betydning for tolkning af de empiriske fund. Der har gennem hele forskningsforløbet været en stor interesse for hypotesen om at MFR-vaccinen kunne føre til udvikling af autisme, både fra mine kolleger i de videnskabelige kredse, men også fra lægmand og ikke mindst fra pressen og politikerne. (2;3) Det har været både spændende og tidskrævende at tage del i denne debat. Vurderingen af MFR autisme hypotesen har fået størst vægt i min ph.d.-afhandling. Vi inkluderede i vores followupstudie mere end 500.000 børn og mere end 700 børn blev diagnosticeret med autisme i løbet af opfølgningsperioden. Vi undersøgte, hvorvidt risikoen for autisme var ens for de vaccinerede og de uvaccinerede, og om der var ophobning af tilfældene af autisme i tiden efter MFRvaccinationen. Den anden del af ph.d.-afhandlingen beskæftiger sig med thimerosal. Der har været bekymring for, om der eksisterer en association mellem thimerosal, et kviksølvholdigt konserveringsmiddel i vacciner, og forskellige neurologiske udviklingsforstyrrelser, deriblandt autisme. (4;5) I Danmark har vi kun anvendt thimerosal i Difteri-, Tetanus-, og Kighoste-vaccinen (DTP-vaccinen) indtil marts 1992. Globalt anvendes thimerosal stadigvæk i stort omfang idet vacciner produceret med thimerosal er væsentligt billigere end alternativerne. Vi undersøgte, hvorvidt udfasningen af thimerosal fra børnevaccinationsprogrammet førte til et fald i incidensen af autisme. Indledning Mæslinger, fåresyge og røde hunde Den persiske læge Rhazes var den første til at beskrive sygdommen mæslinger og adskille den fra kopper. (6) Mæslinger forårsages af morbillivirus der tilhører gruppen af paramyxoviridae. Forskellige typer af paramyxoviridae kan udover mennesker også inficere kvæg (kvægpest), hunde (hundesyge), delfiner og andre pattedyr, (7;8) men mæslinger ses kun hos mennesket. Det smitter fra person til person ved dråbeinfektion og er meget smitsomt. (9) Efter en inkubationstid på 10-14 dage debuterer sygdommen med feber og almen sygdomsfornemmelse, muskelsmerter, Kopliks pletter og udslet. Mulige komplikationer inkluderer otitis, pneumoni, encephalitis og i sjældne tilfælde død. I den industrialiserede verden er epidemier sjældne efter indførelsen af vacciner, men WHO vurderer at der på verdensplan dør 745.000 børn årligt af mæslinger. (10;11) Det er ca. halvdelen af de dødsfald, som kan tilskrives sygdomme som kunne være forebygget ved vaccination. I de industrialiserede lande er mortaliteten omkring 0,3 promille, mens op imod 20 procent af de inficerede dør under epidemier i ulandene. 7
Fåresyge (parotitis epidemica) blev beskrevet af Hippokrates i bogen Of the Epidemics for mere end 2000 år siden. Fåresyge forekommer endemisk over hele verden og overføres ved tæt personlig kontakt. Infektionen forløber ofte subklinisk, men kan medføre parotitis, epididymitis, orchitis, meningitis og encephalitis. (12) Dødsfald på grund af fåresyge ses kun sjældent, men meningoencephalitis ses i op til 1 af 400 inficerede patienter og før vaccinen blev indført var fåresyge den hyppigste årsag til viral encephalitis. (13) Røde hunde (rubella) skyldes en infektion med Rubivirus og blev først beskrevet af tyske læger (deraf det engelske navn German Measles ) i det 18 ende århundrede. (14) Sygdommen fik dog først større opmærksomhed fra 1941, da en australsk læge associerede kongenit katarakt med maternel rubella. (15) Sygdomsforløbet er normalt meget mildt, men smitte under graviditeten af moderen kan føre til kongenit rubella syndrom, med hjerneskade, blindhed, døvhed og hjertefejl til følge. (16) Risikoen for kongenit rubella syndrom er årsagen til, at sygdommen prioriteres højt på listen over sygdomme, som WHO ønsker at eliminere. (17) Vacciner Siden Jenner i 1796 som den første forsøgte at afværge kopper med systematisk inokulation af kokopper (18), er det lykkedes at udrydde kopper og vaccinologien er den eneste videnskab som har udryddet en sygdom. Kopper var i det 18-århundrede ansvarlig for over 10 % af alle dødsfald i Europa. Det er lykkedes at bekæmpe en lang række sygdomme (helt eller delvist) vacciner; kopper, difteri, tetanus, gul feber, kighoste, Haemophilus influenzae (type B), polio, mæslinger, fåresyge og røde hunde. Ideen om at vaccinere er dog ældre end Jenner, idet der er rapporter om at buddistiske munke allerede i det syvende århundrede drak slangegift for at blive immune over for slangebid. (19) Mary Wortley Montagu variolerede i 1718 sin 6-årige søn med pus fra en koppepatient. Princippet i variolationsbehandling er at pode patienterne med pus fra sygdommen man vil undgå eksempelvis kopper. Metoden vandt en vis udbredelse i Europa specielt i England. I Danmark var der fra 1755 1760 på initiativ af Struense en lille variolationsanstalt i København. Resultaterne var ikke imponerende idet 2 3 % ad dem som blev varioleret med kopper døde af kopper. (20) I 1774 inokulerede Benjamin Jesty sin kone og deres to børn med kokopper for at undgå smitte fra en koppeepidemi som var under opsejling. Forsøget lykkedes og familien overlevede uden kopper. (20) Jenner fik ideen til sine forsøg fra eksempler som dette og fik hele det medicinske establishment til at forstå vigtigheden af disse observationer. Pateurs arbejde i slutningen 1870 erne med at udvikle en levende svækket vaccine var det næste større fremskridt i efter Jenner. Pasteurs arbejde byggede på en stigende forståelse for nødvendigheden af revaccination og levende svækkede vacciner. (21) Pasteur udviklede i 1880 en levende svækket koleravaccine fem år før hans berømte vaccination af Joseph Meister mod Rabies. (22) Ordet vaccination kommer fra det latinske ord for ko og var Pasteurs idé i respekt for Jenner. MFR-vaccinen Vaccine mod hver enkelt ad de ovennævnte sygdomme blev tilgængelig i henholdsvis 1963 (mæslinger), 1967 (fåresyge) og 1969 (røde hunde), mens den kombinerede MFR- 8
vaccine blev taget i brug i 1971 i USA. Den MFR-vaccine, der bruges i Danmark indeholder følgende vaccinestammer: Moraten (mæslinger), Jeryl Lynn (fåresyge) og Wistar RA 27/3 (røde hunde). MFR-vaccinen blev introduceret i Danmark i 1987. Myndighederne har ikke anbefalet single-antigen mæslingevaccine. Sundhedsstyrelsen anbefaler at børn MFRvaccineres, når de er 15 måneder og igen, når der er 12 år. Disse rekommandationer har været uændrede siden indførelsen af MFR-vaccinen. Børnevaccinationsprogrammet er gratis for patienterne i Danmark. MFR-vaccination er uden tvivl den enkeltfaktor som har haft størst betydning for WHO i arbejdet med at udrydde mæslinger og røde hunde. (23) Det er WHOs mål at opnå global kontrol med samt regional udryddelse af mæslinger og røde hunde. (17;24;25) Det er oplagt at uviklingslandene med det meget højere smittetryk, dårligere levestandard og mangel på faciliteter må være det højest prioriterede indsatsområde. Der er alligevel, også ud fra et globalt synspunkt, god fornuft i også at prioritere bekæmpelsen af sygdommene i de industrialiserede lande. WHO har haft succes med regional udryddelse af sygdomme eksempelvis kopper og polio som et led i den globale udryddelse. (26-28) Det samme er tilfældet med mæslinger, hvor WHO med succes har stoppet spredningen af mæslinger i Mellem- og Sydamerika. (29;30) Hvis der ikke blev mæslingevaccineret ville der opstå epidemier sandsynligvis med et interval på mellem to og fem år. (9) Hvad Prædikterer MFR-vaccination Baggrund Høj vaccinationsdækning er vigtig i både et lokalt og et globalt perspektiv. MFRvaccination beskytter ikke alene det vaccinerede barn men også samfundet, når vaccinationsdækningen er tilstrækkelig høj. Herd immunity er til stede, når en smittet person ikke kan starte en epidemi, fordi transmissionen brydes på grund af høj vaccinationdækning. (31-33) Flere studier har dokumenteret, at udbrud af mæslinger kan forekomme, når vaccinationsdækningsgraden falder til under 95 %. (34-37) Viden om vaccinationsdækning og prædiktorer for vaccination er en vigtig del i evalueringen af vaccinationsprogrammer når risikogrupper skal identificeres og kampagner planlægges. (38) Mange studier har evalueret prædikterer for vaccination, (39-56) men ingen har anvendt en stor populationsbaseret kohorte. Materiale og metoder Studiepopulationen Den anvendte kohorte beskrives mere detaljeret i kapitlet om MFR og autisme. Kohorten inkluderer alle børn født i Danmark fra 1.januar 1991 til 31. december 1998. Kohorten blev etableret på basis af data fra Det Centrale Personregister, Sundhedsstyrelsen, Danmarks Statistik og Det Medicinske Fødselsregister. Det Centrale Personregister Alle børn født i Danmark får et CPR-nummer fra Det Centrale Personregister ved fødslen. Udover CPR-nummeret indeholder Det Central Personregister vigtige oplysninger om emigration, adresser, og familiemedlemmer. (57) Registret opdateres en gang om ugen, og 9
alle ændringer i de lagrede oplysninger rapporteres til registret: Det er lovpligtigt at indberette til Det Centrale Personregister. Vi brugte CPR-nummeret til at sammenkøre kohorten med data fra Sundhedsstyrelsen, Danmarks Statistik og Det Medicinske Fødselsregister. Anvendelsen af CPR numre til at sammenkoble registrene sikrer en nøjagtig kobling på individniveau, idet CPR-nummeret er unikt og bruges rutinemæssigt af alle danske administrative registre. Sygesikringsregisteret Vi indhentede vaccinationsoplysninger fra Sygesikringsregisteret. De praktiserende læger vaccinerer børnene i Danmark og indberetter vaccinationerne til Sygesikringsregisteret. De praktiserende læger honoreres efterfølgende af amterne på basis af disse indberetninger. Vaccinationsoplysningerne overføres til registeret en gang om ugen uden angivelse af vaccinationsdag. Vi definerede onsdag som den dag alle børn var blevet vaccineret og startede followup tiden i analyserne fra onsdag i den uge, hvor vaccinationen var blevet indberettet. Vi indhentede vaccinationsoplysninger for perioden fra 1991 til 1999. I de tilfælde hvor informationerne om vaccination var registreret med barnets eget CPR-nummer, kunne informationen linkes direkte med andre registre. Før 1996 havde børn ikke noget selvstændig CPR-nummer og informationer om vaccination af barnet (dato for vaccination, alder på barnet og type af vaccination) blev registreret på den ledsagende forælders CPR-nummer. Vi brugte Det Centrale Personregister til at linke fra den ledsagende forælder til barnet. Vi identificerede 98,5 % af børnene ved hjælp af barnets CPR-nummer eller moderens/faderens CPR-nummer og barnets alder ved vaccinationstidspunktet. Vi fandt frem til de resterende 1,5 % børn ved at anvende supplerende oplysninger fra Det Centrale Personregister om slægtninge og bopæl på vaccinationstidspunktet. Danmarks Statistik, Det Medicinske Fødselsregister og Landspatientregistret Vi fik oplysninger om socioøkonomisk status (vurderet som den forælder med højest beskæftigelsesstatus), boligform, ægteskabelig status og moderens uddannelse fra Danmarks Statistik. (58;59) Informationer herfra opdateres en gang om året, og de informationer vi benyttede var fra 1. januar i det år barnet blev 15 måneder. Vi fik også oplysninger om fødselssted og oprindelsesland fra Danmarks Statistik. Fra det Det Medicinske Fødselsregister og Landspatientregistret indhentede vi informationer om fødselsvægt og gestationsalder. (60) Oplysninger om gestationsalder var dog kun tilgængelige for børn født mellem januar 1991 og december 1996. (61) Resultater I figur 1 er en grafisk fremstilling af vaccinationsintensiteten. Det kan ses at ganske få bliver vaccineret før 15 måneders alderen og at toppunktet for vaccinationsintensiteten er lige omkring 15 måneders alderen. Der ses endvidere en lille øgning i 2 års alderen og en meget lille øgning i 3 års alderen. 10
Figur 1. Vaccinationsintensiteten for MFR-vaccinationen hos danske børn 1991-1998. Figur 2 viser MFR-vaccinationsdækningen for fødselskohorterne i studiet. Dækningsgraden er nogenlunde konstant. Godt 71 % af børnene blev vaccineret til tiden (defineret som før de fyldte 18 måneder) og godt 85 % blev vaccineret inden 38 måneders alderen. Det observerede fald fra 1997-1998 skyldes manglende follow-up og er altså et artefakt. 11
1998. Figur 2. Dækningsgraden for MFR-vaccinationen hos danske børn 1991- Tabel 1 viser MFR-vaccinationsdækningen i forhold til alder. Der var signifikant lavere vaccinationsdækning i 18 måneders alderen blandt for tidligt fødte børn og børn med lav fødselsvægt, men efter 38 måneder var forskellene udjævnet. Mere end 75 % af de førstefødte børn blev vaccineret til tiden og vaccinationsdækningen faldt proportionalt med fødselsrækkefølgen. I gruppen af børn med tre eller flere søskende blev således kun 59,1 % af børnene vaccineret til tiden. Børn af unge forældre (< 20 år) eller gamle forældre (> 39 år) havde lavere dækningsgrader end forældre mellem 20 og 29 år. Børn af ikke-danske mødre havde en lavere dækningsgrad end børn af danske mødre. Alle proxy variable for socioøkonomisk status (arbejdsløse forældre, børn af mødre med kort uddannelse og børn der bor med kun en forældre) var også associeret med en lavere vaccinationsdækning og det mønster afhang ikke af opgørelsestidspunktet. 12
Tabel 1. 13
Diskussion Vi fandt, at MFR-vaccination er associeret med socioøkonomisk status, forældrenes alder og søskenderækkefølge. Lav fødselsvægt og gestationsalder var også associeret med en lavere vaccinationsdækning efter 18 måneder, men ikke efter 38 måneder. Vi fandt endvidere, at mere end 10 % af alle børn i Danmark ikke var vaccineret mod MFR i 3 års alderen. For sundhedsmyndighederne udgør den relativt store gruppe ikke-vaccinerede børn et problem. Forebyggelsen af smitsomme sygdomme gennem vaccination er et af det mest succesfulde og omkostningseffektive midler til at bekæmpe sygdom og fremme børns sundhed. WHO og UNICEF s mål for Europa er, at mere end 95 % af indbyggerne skal være immune overfor mæslinger og rubella og at mæslinger skal være udryddet fra Europa i 2010. (17;24;25) MFR-vaccinen er en effektiv vaccine og serokonversionsraterne er høje. (62-64) Vaccinen er ikke 100 % effektiv, hvorfor nogle vaccinerede børn ikke opnår immunitet. Det betyder, at en vaccinationsdækning på mere end 95 % er nødvendig for at nå WHO og UNICEFs mål. I Danmark er der ikke registret tilfælde af mæslinger siden august 2002. Matematiske modeller prædikterer, at den nuværende vaccinationsdækning vil kunne føre til mæslingeepidemier i fremtiden. (65-68) Det er i denne forbindelse en svaghed ved vort studie at vaccinationsregisteret ikke er valideret. Umiddelbart vil man forvente, at MFRvaccinationsoplysningerne er meget præcise og med stor komplethedsgrad, eftersom de praktiserende læger først bliver honoreret, når de har indberettet vaccinationerne til Sundhedsstyrelsen. En eller anden grad af underrapportering finder dog utvivlsomt sted. Dette skal sammenholdes med at risikoen for en fremtidig mæslingeepidemi falder med en højere dækningsgrad og det at de matematiske modeller har svagheder eksempelvis tager de ikke højde for den geografiske heterogenicitet. Socioøkonomisk status er i mange (39-51;56) men ikke alle (52;53) tidligere studier blevet associeret med lav vaccinationdækning. Vores studie reproducerer følgende prædiktorer for lav vaccinationsdækning: Kort uddannelse (41-43;47), urbanitet (41;52;53), anden etnisk herkomst (39;47;69), unge forældre (40); ugift civilstand (42) og fødselsrækkefølge. (42) Andre undersøgelser har endvidere fundet følgende prædiktorer associeret med lav vaccinationsdækning: moderens holdning til vaccination (44), tidligere forsinket vaccination (70), lav indkomst (42), den praktiserende læges holdning til vaccination (52), mangel på information (54-56) og familiens størrelse (43). I en dansk kontekst er der blevet publiceret relativt få og små undersøgelser omkring holdninger til MFR-vaccinationen. (71-75). Vi fandt, at lav vaccinationsdækning hos for tidligt fødte børn og børn med lav fødselsvægt sås efter 18 måneder, men ikke efter 38 måneder. Vores fortolkning er, at forældre og læge aktivt udskyder vaccinationen nogle måneder og vaccinerer efter barnets terminsdag i stedet før dets fødselsdag. Sundhedsstyrelsens retningsliner er på linie med anbefalingerne fra myndighederne i de fleste andre lande, at børnene bør vaccineres i henhold til deres fødselsdag. (76-78) Argumentet herfor er, at de premature børns immunrespons mere er en funktion af postnatal alder end gestationel alder (79;80) Vores studie er baseret på en stor populationsbaseret kohorte, som inkluderer samtlige børn i Danmark i en velafgrænset periode. Selektionsbias kan derfor næppe forklare vores 14
resultater. Oplysningerne om både eksponerings og effektvariable blev indhentet uafhængigt af forældres hukommelse og derfor uden risiko for recall bias. Det er en svaghed ved studiet at vi mangler oplysninger om potentielle prædiktorer som holdninger til vaccination blandt forældre og praktiserende læge. Vi har endvidere desværre ikke mulighed for at undersøge om diskussionen af MFR og autisme kan have skadet børnevaccinationsprogrammet, da debatten først blev intensiveret omkring årtusindeskiftet efter ophør af vores studieperiode. Det faktum, at socioøkonomiske faktorer spiller en rolle for, om børn bliver vaccineret, taler for iværksættelse af foranstaltninger rettet mod specielt udsatte grupper som unge mødre og ikke danskfødte mødre. Overenskomsten mellem de praktiserende læger og Sygesikringen, hvor både børn på 15 måneder og 12 år indkaldes til vaccination er et initiativ i den retning. Der sendes endvidere lister ud til lægerne, så de har mulighed for telefonisk at kontakte forældrene til de ikke vaccinerede børn. Endelig er det vigtigt ikke at undervurdere betydningen af information, uddannelse og kommunikation i forhold til forældre og sundhedspersonale. I Danmark anbefales MFR-vaccination når barnet er 15 måneder. Timingen af vaccinationstidspunktet er et forsøg på at finde det optimale tidspunkt for vaccination under skyldig hensyntagen til primært to faktorer. Dels, naturligvis, at opnå beskyttelse mod de tre sygdomme mæslinger, fåresyge og røde hunde så tidligt som muligt, og dels at sikre at så mange børn som muligt serokonverterer. (81) Den primære grund til at man ikke vaccinerer yngre børn, er risikoen for tilstedeværelsen af transplacentale antistoffer fra moderen, som vil inaktivere vaccinen. (81;82) Længden af den passive beskyttelse af barnet fra moderens antistoffer afhænger blandt andet af mængden af mæslingeantistoffer i moderen. (82) Mødre med vaccineinducerede antistoffer eller mødre med naturlige antistoffer, der ikke er blevet reeksponeret for mæslingevirus har lavere titerværdier. (83-86) Dette passer med, at man ser en højere serokonversionsrate i 12 måneders alderen hos børn født af mødre med vaccineinduceret immunitet end børn født af mødre, som har haft mæslinger. (84;87) En ændring af den anbefalede alder for første MFR-vaccination fra 15 til 12 måneder vil sandsynligvis ikke ændre effektiviteten af vaccinen synderligt. Det er på den anden side givet, at vaccinationsdækningen vil stige væsentligt, eftersom Sundhedsstyrelsen anbefaler, at barnet undersøges af den praktiserende læge i et års alderen. Det vil med andre ord sige at børnene er ved lægen alligevel i 12 måneders alderen, mens de ved 15 måneders alderen udelukkende skal til læge med henblik på MFR-vaccination. I 12 måneders alderen gives også difteri-tetanus-kighoste-polio-hib-vaccination og MFR-vaccinationen kan udmærket gives ved samme lejlighed. (88-90) En anden måde at øge vaccinationsdækningen på er at ændre tidspunktet for den anden MFR-vaccination. I de nordiske lande og nogle europæiske lande gives den anden dosis MFR-vaccine når barnet fylder 12 år, men i de fleste vesteuropæiske lande og i USA anbefaler man at give den anden dosis i førskolealderen. En sådan ændring vil kunne reducere antallet af ikke immune børn betydeligt. For det første vil en stor del af de børn, som ikke serokonverterede efter første dosis MFR-vaccine konvertere efter anden dosis. For det andet er der stor sandsynlighed for, at nogle af de børn, der ikke får den første MFR-vaccination, vil få den anden. En anden mulighed som kan overvejes er med forældrenes tilladelse at lade skolelægen give den anden dosis MFR-vaccine i forbindelse med indskolingsundersøgelsen. I Danmark har der ikke, i modsætning til eksempelvis i USA, været tradition for tvang i 15
vaccinationspolitikken. Der er sandsynligt, at krav om fremvisning af et udfyldt vaccinationskort ved indskolingen vil øge vaccinationsdækningen, men denne løsning er dog næppe politisk acceptabel. Autisme Autisme og Aspergers Syndrom blev først beskrevet af henholdsvis Kanner og Asperger i starten af 40 erne. (91;92) De to syndromer er en del af det autistiske spektrum, som også indeholder andre gennemgribende udviklingsforstyrrelser. (93) Autisme er en livslang udviklingsforstyrrelse, som påvirker den måde et menneske kommunikerer med og forholder sig til mennesker omkring dem. Autisterne har typisk en række af følgende symptomer; forstyrrelse i socialt samspil, forstyrrelse med hensyn til social kommunikation og forstyrrelse forestillingsevne. Derudover har de forskellige former for tvangsprægede stereotypier, som kan spænde fra simple repetitive vaner (rokken samtidig med basken med armene) til mere komplicerede adfærdsritualer. (94) Disse symptomer viser sig typisk som en manglende evne til at lege med andre og mange autister undgår øjenkontakt. De er typisk sprogligt bagefter og et eventuelt sprog anvendes ikke til social kontakt. Omkring 70 % af alle personer med infantil autisme er mentalt retarderede i let til svær grad og per definition skal de have udvist symptomer før 3 års-alderen. 16
MFR-vaccinen og autisme Den danske læge og epidemiolog Peter Panum påviste i 1846, at mæslinger er en smitsom sygdom, og at mæslingeinfektion giver livslang immunitet. (95) Enders og Peebles isolerede mæslingeviruset mere end 100 år senere og banede vejen for udviklingen af en mæslingevaccine, som fik licens i USA i 1963. (96;97). Den kombinerede Mæslinge-, Fåresyge-, og Røde hunde-vaccine (MFR) fik licens i 1971, og siden da er MFRvaccinationsdækningsgraden steget betydeligt. Det er Verdenssundhedsorganisationens (WHO) erklærede mål at udrydde mæslinger med vaccinationsprogrammet. (98) For at nå dette mål skal den globale vaccinationsdækningsgrad være i nærheden af 94 %. (99) I dag er vaccinationsdækningen meget lavere i de fleste udviklingslande og selv i de industrialiserede lande er den ikke høj nok til kunne forhindre udbrud. (100-102) En påstået kausal sammenhæng mellem MFR-vaccination og autisme har de senere år sat vaccinationsdækningen under pres. (9;10) Den fremsatte hypotese går ud på, at MFRvaccination kan føre til et syndrom bestående af mild inflammatorisk tarmsygdom og autistiske symptomer. Hypotesen er blevet kaldt både the gut-mediated toxic encephalopathy hypothesis og Wakefield-hypotesen efter den læge som først beskrev den. (103;104) Endvidere har flere sammenholdt den stigende brug af MFR-vaccinationen med en stigning i antallet af diagnosticerede autister og tolket det som evidens for en årsagsmæssig sammenhæng. (105) Denne diskussion har fået rigtig meget offentlig opmærksomhed og det kan måske endog være en af grundene til, at nogle lande ser et fald i MFR-vaccinationens dækningsgrad. Faldende dækningsgrader er observeret i England, hvor diskussionen har været meget intensiv. (106;107) Wakefield-hypotesen Hypotesen opstod i begyndelsen af 90 erne, hvor Wakefield et al. fandt persisterende virusinfektion og unormal lymfocytfunktion i den mesenterielle blodforsyning hos patienter med Chrons sygdom. (108;109) I 1998 offentliggjorde samme gruppe en case serie i the Lancet med tolv børn indlagt på en gastroenterologisk afdeling som frembød tegn på både udviklingsmæssige forstyrrelser og gastrointestinale symptomer. (103) Otte af de tolv børn havde debuteret med symptomer kort efter de var blevet MFR-vaccinerede. Det studie blev fulgt op af en større undersøgelse. Konklusionen på undersøgelsen var, at børnene der havde udviklingsforstyrrelser også havde en ny mild type inflammatorisk tarmsygdom. (104) Hypotesen blev i de følgende år udbygget. Forskerne mener, at have belæg for at MFRvaccinationen er årsag til en hidtil ukendt inflammatorisk tarmsygdom af lymfocytær type, hvor MFR-vaccinationen forårsager en tilstand med uforholdsmæssig stor infiltration af T- celler og plasmaceller i tarmmucosa i sammenligning med histologiske prøver taget ved rutinecoloskopier. (110;111) Wakefield et al. fandt således mucosainflammation kombineret med ileocøkal lymfoid nodulær hyperplasi hos børn med udviklingsforstyrrelser i sammenligning med normale børn med samme type af gastrointestinale symptomer. (104) Hvordan interaktionen mellem læsionen i tarmsmucosa er forbundet med de kognitive forstyrrelser er uklar, men Wakefields gruppe har foreslået at inflammationstilstanden fører til en toksisk påvirkning af cerebrum, idet permeabiliteten i mucosa øges og stoffer som ikke sædvanligvis findes i blodbanen føres til hjernen. Tilstanden kan, mener Wakefield, 17
sammenlignes med coma hepaticum og har fået navnet the gut-mediated toxic encephalopathy hypothesis. (110) I korte træk mener gruppen altså at have identificeret et nyt syndrom bestående af ileocøkal lymfoid nodulær hyperplasi og en ny type inflammatorisk tarmsygdom hos børn med udviklingsforstyrrelser. Tilstanden, mener de, er en konsekvens af vaccination med den levende svækkede MFR-vaccination og opstår kort efter vaccinationen. (104;110) Biologisk plausibilitet Mæslingeinfektionen forårsages af en RNA-virus, der kan påvirke stor set alle organer. Påvirkning af centralnervesystemet ses relativt hyppigt og kan føre til meningitis, encephalitis, postinfektiøs encephalomyelitis og subakut skleroserende panencephalitis (SSPE). (112;113) Patogenesen ved postinfektiøs encephalomyelitis er ikke afklaret, men sygdommen skyldes formentlig at mæslingevirus prolifererer i de humane lymfocytter og fører til et immunologisk respons rettet mod myelin-proteiner. (114) Singh et al. har påvist en korrelation mellem mæslinge-igg-positivet serum og cerebrale autoantistoffer. (115;116) Endvidere er kronisk mæslingeinfektion i centralnervesystemet blevet sat i forbindelse med SSPE, en sjælden kronisk progredierende demyeliniserende sygdom som primært rammer børn og teenagere. Efter en latensperiode på mellem et og ti år angribes multiple dele af hjernen. Tilstanden skyldes muligvis en mutation i mæslingevirus. (117) Der er desuden observeret elektroencephalografiske ændringer, ikke alene hos børn indlagt med mæslingeinfektion, men også hos børn der er netop er blevet vaccineret mod mæslinger med levende svækket mæslingervirus. (118) Enkelte studier tyder på, at vilde mæslingestammer og levende svækket mæslingevirus har samme vævstropisme. Teoretisk kan persisterende vaccine-stamme infektion i centralnervesystemet derfor muligvis forekomme. (119) Der er dog ikke nogen evidens for, at levende svækket mæslingevirus kan føre til kronisk infektion hos ikke immunkompromitterede børn. Studier fra to relaterede forskergrupper har fundet mæslingevirus i lymfocytter fra tarmmucosa hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom(110;120), men ingen har efterfølgende kunnet reproducere disse fund. (121-126) Meningitis er en kendt bivirkning til fåresyge og nogle vaccinestammer (specielt Urabe) medfører en øget risiko for acellulær encephalitis i ugerne efter vaccination. (127;128) Der findes ikke dokumentation for persisterende infektion med hverken vild fåresyge virus eller levende svækket fåresygevirus i centralnervesystemet. Postinfektiøs rubellaencephalitis er en kendt komplikation til rubellainfektion, mens progredierende rubella panecephalitis (som ligner SSPE ved mæslinger) forekommer meget sjældent. (129) Jeg har ikke kendskab til, at der er observeret persisterende infektion efter eksponering for levende svækket rubellavirus. Kongenit rubella syndrom, som følge af infektion med rubella under graviditeten, kan føre til komplikationer i centralnervesystemet (encephalitis, mental retardering, døvhed, blindhed og autisme). (130) Graviditet er fortsat en kontraindikation til MFR-vaccination, skønt der ikke er belæg for fosterskader som følge af røde hunde-vaccination, og skønt rubellavaccination under graviditeten ikke betragtes som gyldig lægelig indikation for en provokeret abort. (131;132) 18
Der er ikke set bivirkninger på grund af, at der med MFR-vaccinen injiceres tre forskellige typer levende svækkede vira på samme tid (90;133), og det er heller ikke set associeret med demyeliniserende sygdomme. (134) Jeg mener, at det er tvivlsomt, om der findes en konsistent biologisk plausibel teori til at underbygge hypotesen om at MFR-vaccinationen skulle være kausalt forbundet med udviklingen af kroniske sygdomme i centralnervesystemet. Dyreforsøgsmodeller Der findes ikke nogen veletableret dyreforsøgsmodel til at undersøge patogenesen for gennemgribende udviklingsforstyrrelser som autisme, Aspergers syndrom og Retts syndrom. (135) På nuværende tidspunkt er modellen med borna-virus inficerede rotter den mest egnede model til undersøgelse af neuroanatomiske og adfærdsmæssige aspekter af gennemgribende udviklingsforstyrrelser. (135;136) Modellen bygger på infektion af rotter i fosterstadiet med borna-virus. Det fører til en kronisk infektion af rottens hjerne som specielt kan observeres i de områder af hjernen som er associeret med autisme hos mennesker (eksempelvis den mediale temporallap). (137) Borna-virus og mæslingevirus er imidlertid ikke beslægtede. Aktuelt findes der således ikke velegnede dyremodeller til evaluering af vaccinationseffekter, men nye er under udvikling. De er dog endnu ikke anvendelige til brug i undersøgelsen af sammenhængen mellem MFR og autisme. (138;139) Epidemiologisk evidens I de følgende afsnit har jeg evalueret de epidemiologiske studier der findes på området. Til denne artikel udvalgte jeg de undersøgelser, hvor det undersøgte effektmål var autisme. Der er lavet både case serier, økologiske studier, tværsnitsstudier og kohortestudier. Litteraturgennemgangen er baseret på søgninger i Medline (1996 2003), Embase (1966 2003), Social Sciences Index (1986 2003) og AMED (1985 2003). Jeg anvendte udvalgte søgeord knyttet til emnet MFR-vaccination og autisme og foretog en manuel gennemgang af referencelisterne i tidligere reviews og artikler. (140) Jeg har efterfølgende nævnt de studier, der undersøger relationen mellem MFR-vaccination og forekomsten af inflammatorisk tarmsygdom uden at se på autisme. (141-143) Tabel 2 er en oversigt over de epidemiologiske undersøgelser som kvalificerede til nærmere undersøgelse. 19
Tabel 2. Summary of the epidemiological studies examining the association between MMR vaccination and autism. The studies are listed chronologically. Author Year Country Study period Design Definition of autism No. autistic children Peltola et al. a 1998 Finland 1982-1996 Case series Not stated 0 No Support for MMR autism hypothesis Gillberg and Heijbel 1998 Sweden 1975 1984 Ecological DSM-III-R and ICD-10 74 No Taylor et al. b 1999 United Kingdom 1979 1998 Case control ICD-10 498 No and case series Patja et al. a 2000 Finland 1982-1996 Case series Not stated 0 No Farrington et al. b 2001 United Kingdom 1979 1998 Case series ICD-10 357 No Kaye et al. 2001 United Kingdom 1988 1999 Ecological Not stated 305 No Dales et al. 2001 USA 1980 1994 Ecological ICD-9 Not stated c No Fombonne et al. 2001 United Kingdom 1954-1995 Cross-sectional ICD-10 262 No Madsen et al. 2002 Denmark 1991-1998 Retrospective ICD-10 738 No cohort study Mäkelä et al. a 2002 Finland 1982-1996 Case series ICD-8 and ICD-8 309 No a The studies by Peltola et al., Patja et al. and Mäkelä et al. used the same source population. b The studies by Taylor et al. and Farrington et al. used the same source population. c From the figure in Dales et al. [50] the number can be estimated to > 5000 children. 20
Publicerede studier Peltola et al. Det finske case serie studie af Peltola et al. (144) anvendte et populationsbaseret overvågningssystem system sat op til at følge uønskede bivirkninger efter MFRvaccinationen. I perioden fra 1982 til 1996 fulgte de alle de børn, der var blevet indberettet med gastrointestinale symptomer efter en MFR-vaccination. Tæt på tre millioner børn blev vaccineret i studieperioden, og der blev indberettet 31 tilfælde af gastrointestinale symptomer. I opfølgningsperioden blev der ikke indberettet tilfælde af autisme eller inflammatoriske tarmsygdomme. Den gennemsnitlige opfølgningstid var 9 år (1 til 15 år). Peltola et al. konkluderede, at deres data ikke støttede hypotesen om at der skulle være sammenhæng mellem MFR-vaccination og autisme. Studiet har efter min mening to begrænsninger: For det første undersøgte forfatterne kun sammenhængen mellem MFR-vaccination, inflammatorisk tarmsygdom og autisme. En stærkere tilgang ville have været at evaluere risikoen for autisme efter vaccination, uanset om barnet havde mavetarmsymptomer eller ej. For det andet er studiet baseret på et passivt overvågningssystem og der solid dokumentation for at det i reglen medfører underrapportering af bivirkninger især de bivirkninger som forekommer med en vis latenstid. (145) Jeg formoder, at der forekommer en vis underrapportering i det finske overvågningssystem, på trods af en omfattende offentlig kampagne for at få læger til at indberette alle alvorlige bivirkninger. Gillberg og Heijbel Det svenske økologiske studie af Gillberg og Heijbels (146) var en reanalyse af et tidligere publiceret studie. (147) De delte det populationsbaserede datasæt op i to fødselskohorter. Den ene kohorte bestod af børn født mellem 1975 og 1980 før introduktionen af MFR-vaccinen, og den anden kohorte bestod af børn der var født fra 1980 til 1984 efter introduktionen af MFR-vaccinen. De argumenterer således: Hvis der er en kausal sammenhæng mellem MFR-vaccinationen og udviklingen af autisme, må det forventes, at antallet af børn med autisme født i den sidste periode må være mindst lige så stort som antallet af autistiske børn født i den første periode, eftersom de to fødselskohorter stort set er lige store. Det faktum, at der er færre autister end forventet i den anden periode støtter ikke hypotesen om at der skulle være en kausal sammenhæng. Der er desværre alvorlig selektionsbias i studiet idet de to kohorter ikke har sammen follow-up. Den anden gruppe (født efter introduktionen af MFR-vaccinen) havde en opfølgningstid på kun fire år for de børn, som var født sidst i perioden. De fleste børn får stillet diagnosen ved fire års alderen, men selv en moderat forsinkelse i diagnosticeringen ( diagnostic delay ) vil betyde at nogle af børnene ikke kom med. Jeg mener, at dette forklarer det uventet lave antal autister gruppen af børn født efter introduktionen af MFR-vaccinationen. Taylor et al. Det britiske studie af Taylor et al. om MFR-vaccinationen og autisme blev udført i to faser.; et case serie studie og case control studie. (148) Forfatterne identificerede cases i populationsbaserede data fra registre over børn med specielle indlæringsvanskeligheder og optegnelser fra specialskoler. De identificerede 498 autister i optageområdet, der omfatter otte 21
sundhedsdistrikter i Nordlondon. Data blev analyseret i en Poission regressionsmodel med cases opdelt på diagnose (klassisk autisme, atypisk autisme og Aspergers syndrom) og fødselsår. Forfatterne fandt en jævn stigning af autisme under hele observationsperioden, men ikke nogen stor eller uventet stigning efter introduktionen af MFR-vaccinen i England i oktober 1998. Hos de autistiske børn var alderen ved diagnosticeringen den samme, uanset om barnet var blevet vaccineret før eller efter 18-måndersalderen, eller om det overhovedet var blevet vaccineret. Endelig fandt de ikke nogen tidsmæssig association mellem ændringen i forekomsten af autisme og ændringen i vaccinationsdækningen. Diagnoserne blev valideret ved hjælp af journaloptegnelser, hvor 82 % af autismecasene opfyldte ICD-10-kriterierne. Fortolkningen af resultaterne blev vanskeliggjort af det faktum, at der sideløbende med introduktionen af MFR-vaccinationen blev gennemført en opfølgningskampagne rettet mod børn, som var for gamle til at komme med i rutine MFR-vaccinationsprogrammet. Således ville selv en stærk association mellem MFR-vaccinationen og autisme ikke nødvendigvis føre til et voldsomt step-up i incidensen af autisme. Jeg mener at der er to grunde til at man a priori ville forvente en mere gradvis stigning af incidensen; for det første er autisme er en sygdom som ofte debuterer med diskrete symptomer og langsomt progredierer og for det andet er der en vis diagnostisk forsinkelse i systemet. Dette studie leverer dog solide argumenter som ikke støtter at der skulle være en kausal sammenhæng mellem MFRvaccinationen og autisme. Patja et al. Dette finske case serie studie af Patja et al. (149) er baseret på same datasæt som Peltola et al. s studie, (144) hvor alle alvorlige bivirkningsindberetninger fra det finske rutineovervågningssystemet blev undersøgt. Ved at undersøge alle indberettede bivirkninger, uanset om barnet havde gastrointestinale symptomer eller ej, imødekom forfatterne et af kritikpunkterne af deres første studie. (149) I en periode på 14 år blev der indberettet 173 tilfælde af alvorlige bivirkninger i forbindelse med MFR-vaccinationen, heraf var 77 neurologiske bivirkninger. Ingen af de indberettede bivirkninger var symptomer, der er relateret til autisme. Faktisk var mere end to-tredjedele feberkramper. Problemerne med underrapportering i et passivt overvågningssystem er også til stede i dette studie, specielt når det drejer sig om bivirkninger, der indtræder længe efter vaccinationen. Farrington et al. Det britiske case serie studie af Farrington et al. (150) er en opfølgning på Taylors studie. (148) For at imødegå de problemer det tidligere studie havde med hensyn til tidspunkt for debut af autisme og forsinkelse i diagnosticeringen blev data reanalyseret. Hypotesen var den samme som i det første studie, men i dette studie definerede forfatterne ikke noget tidsinterval efter vaccinationen, hvor de forventede at incidencen af autisme ville stige. Farrington and et al. analyserede data i en self-matched case series method udledt af en Poisson model. (151) De fandt ingen association mellem MFR-vaccination og autisme på noget tidspunkt efter vaccination, hvilket støtter konklusionerne fra deres første arbejde. (148) Kaye et al. 22
Dette økologiske studie af Kaye et al. anvendte the United Kingdom General Practice Research Database til at undersøge om der var en tidsmæssig sammenhæng mellem ændringerne i vaccinationsdækningen og forekomsten af autisme. (152) Forskerne fandt, at prævalensen af autisme i fireårsalderen steg fra 8 per 10.000 i 1998 til 29 per 10.000 i 1993, mens vaccinationsdækningen forblev konstant på 97 % i samme periode. Forfatterne argumenterede, at hvis der havde været en stigning i incidensen af autisme på grund af MFRvaccinationen, så ville incidensen ikke stige mere end nogle få år efter at anvendelsen vaccinen var blevet udbredt. Dette var tydeligvist ikke tilfældet i England, hvor vaccinen blev introduceret i 1988. Studiet støtter ikke hypotesen, men der er begrænsninger. For det første kan incidensen stige under hele autismens inkubations- og latentperiode, som meget vel kan være længere end studieperioden. For det andet blev der ikke gjort forsøg på validering af cases. For det tredje var den observerede prævalens af autisme meget lav. Det kunne skyldes at et betragteligt antal børn ikke var registreret som autistiske hos deres læge og dermed ikke med i the General Practice Research Database. De to sidstnævnte problemer forsøges løst i et igangværende studie, der bruger samme database som grundlag og som kort omtales senere. (153) Dales et al. Dette økologiske studie fra Californien af Dales et al. (154) anvendte stort set sammen metode som Kaye et al. og det blev offentliggjort mindre end en måned efter deres studie (152) Dales et al. fik informationer om cases fra en database i California Department of Developmental Services, som registrer alle børn i Californien med specielle behov. De inkluderede alle børn, der havde fået diagnosen klassisk autisme efter ICD-9 klassifikationssystemet i perioden fra 1980 til 1994. Data om MFR-vaccinationens status blev fundet i de årlige statistikker fra California Department of Developmental Services, som estimerer vaccinationsdækningsgraden i de californiske børnehaver (baseret på en stikprøve på mellem 600 og 1900 børn per år). De fandt ingen sammenhæng mellem trenden i vaccinationsdækningen set over en årrække og udviklingen i antallet af børn som på grund af autisme fik hjælp af California Regional Service Centres. Som Kaye et al. (152) observerede de også en markant stigning i antallet af børn med autisme. I 14-årsperioden steg antallet af autister fra 4 per 10.000 i 1980 til 21 per 10.000 i 1994, mens vaccinationsdækningen i 24 måneders alderen kun steg fra 72 % til 82 %. Studiet af Dales et al. har de samme begrænsninger som studiet af Kaye et al. (152), men studiet støtter ikke en kausal sammenhæng mellem MFR-vaccination og autisme. Fombonne and Chakrabarti Dette britiske tværsnitsstudie af Fombonne and Chakrabarti (155) undersøgte, om der var en association mellem MFR-vaccinationen og udviklingen af autisme. De anvendte tre eksisterende kohorter af børn med autisme, en fra perioden før MFR-vaccinationen blev indført (n=98) og to fra tiden efter MFR-vaccination blev indført (n=96 og n=68). Deres antagelse var, at hvis der var en sammenhæng, måtte gennemsnitsalderen for diagnosticeringen af autisme være tættere på gennemsnitsvaccinationsalderen hos MFRvaccinerede børn sammenlignet med ikke-vaccinerede børn. De fandt ikke noget skift mod en yngre gennemsnitsalder for diagnosticeringen af autisme i kohorterne af børn født efter 23
indførelsen af MFR-vaccinationen. De fandt heller ikke flere autistiske børn, som havde oplevet regression blandt de MFR-vaccinerede børn. Endelig fandt de ikke nogen association mellem autisme og gastrointestinale symptomer. Fombonne and Chakrabartis studie støtter således ikke hypotesen om at der skulle være en sammenhæng mellem MFR-vaccination og autisme. Madsen et al. Dette danske studie er det eneste populationsbaserede kohortestudie til dato. Studiet gennemgås efterfølgende mere detaljeret. Det omfattede alle børn født i Danmark fra 1991 til 1998. (156) I alt 537.303 børn blev inkluderet i undersøgelsen. Vi fik information om vaccinationshistorie og autismediagnoser fra nationale registre. I opfølgningsperioden fik 738 børn stillet en diagnose inden for spektret af gennemgribende udviklingsforstyrrelser (ICD-10 klassifikationssystemet blev anvendt). Vi fandt 316 børn med infantil autisme og 422 børn med andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum. Vi udførte en valideringsøvelse med journalgennemgang af 40 børn med infantil autisme for at undersøge datakvaliteten af autismediagnosen i Det Psykiatriske Centralregister. Syvogtredive (92,5 %) børn opfyldte de diagnostiske kriterier for infantil autisme, som er udarbejdet af Centers for Disease Control and Prevention i USA. (157) Risikoen for autisme og for andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum var ikke højere blandt vaccinerede børn end blandt uvaccinerede børn (RR 0,92; 95 % CI, 0,68-1,24 og RR 0,83; 95 % CI, 0,65-1,07). Vi korrigerede i analyserne for alder, fødselsår, køn, fødselsvægt, gestationsalder, socioøkonomisk status for familien og moderens uddannelse. Der var ingen association mellem alder ved vaccination, tid siden vaccination eller kalenderåret og udvikling af autisme. Vores undersøgelse tyder ikke på, at MFR-vaccination er kausalt forbundet med autisme. Mäkelä et al. Mäkelä et al. (158) offentliggjorde det tredje case serie studie baseret på overvågningsdata fra det finske Institut for Folkesundhed. Målet med studiet var endnu en gang at undersøge om neurologiske bivirkninger (herunder autisme) kunne påvises efter MFR-vaccinationen. I dette studie linkede forskerne gruppen af vaccinerede til det finske landspatientregister og baserede sig således ikke kun på indberettede bivirkninger. I løbet af studieperioden fik i alt 309 vaccinerede børn diagnosen autisme (ICD-8 og ICD-9 klassifikationssystemerne blev anvendt). De fandt ingen ophobning i antallet af tilfælde på noget tidspunkt i intervallet fra MFR-vaccination og til indlæggelsen. Ingen af børnene med autisme havde været indlagt med inflammatorisk tarmsygdom. Studiet inkluderede ikke ambulante indlæggelser og indeholdt ingen formel tidsserie analyse. Der blev heller ikke gjort forsøg på at validere autismediagnoserne, skønt klassifikationssystemet skiftede fra ICD-8 til ICD-9 under studieperioden. Studiet var primært designet til at undersøge de neurologiske forstyrrelser, der kan opstå kort efter vaccination. Samlet taler resultatet dog naturligvis ikke for hypotesen om at der er kausal sammenhæng mellem MFR-vaccination og autisme. Sammenfattende om de publicerede studier Jeg kunne identificere ti epidemiologiske studier baseret på syv datasæt, som undersøgte en mulig forbindelse mellem MFR-vaccination og autisme. Studierne anvendte 24