Forbruget af stærke smertestillende lægemidler (opioider) i den primære sektor. Danmark 1999-2003

Forbruget af stærke smertestillende lægemidler (opioider) i den primære sektor. Danmark 1999-2003

Indholdsfortegnelse RESUMÉ... 3 BAGGRUND... 5 OPIOIDER... 5 DATAMATERIALE OG METODE... 6 RESULTATER...8 MÆNGDEFORBRUG... 8 ANTAL PERSONER I BEHANDLING... 11 PRÆVALENS... 12 NYE BRUGERE... 13 SKIFT I BEHANDLING... 18 DEPOT FORMULERINGER... 21 LÆNGEREVARENDE BEHANDLING... 22 DET GENNEMSNITLIGE MÆNGDEFORBRUG AF TRAMADOL PER PERSON... 25 DISKUSSION... 27 KONKLUSION... 29 REFERENCER... 30 2

Resumé Denne undersøgelse belyser udviklingen i brugen af stærke smertestillende lægemidler (opioider inkl. codein) fra 1999 til 2003 i den primære sektor. Mængdeforbruget af opioider er steget 25,1 pct. gennem perioden, fra 18,6 DDD/1.000 indbyggere/døgn i 1999 til 23,2 DDD/1.000 indbyggere/døgn i 2003. Stigningen er næsten udelukkende sket blandt lægemidler med de tre nyere indholdsstoffer tramadol, oxycodon og fentanyl. Forbruget af tramadol er steget fra 3,95 DDD/1.000 indbyggere/døgn i 1999 til 6,29 DDD/1.000 indbyggere/døgn i 2003. Tilsvarende er forbruget af oxycodon steget fra 0,42 til 2,30 DDD/1.000 indbyggere/døgn og fentanyl fra 1,12 til 2,28 DDD/1.000 indbyggere/døgn. Blandt både mænd og kvinder anvendes der i større grad tramadol end fentanyl og oxycodon, og forbruget af alle tre lægemiddelstoffer er ca. 1½ gang højere blandt kvinderne end blandt mændene. Forbruget af tramadol stiger relativt set lige meget for alle aldersgrupper over 40 år blandt kvinderne, dog forekommer det største forbrug og den største stigning blandt de ældste kvinder. Forbruget af fentanyl stiger stort set udelukkende blandt de ældre kvinder over 74 år. Blandt mændene er stigningen i forbruget af både tramadol og fentanyl derimod koncentreret om de ældste aldersgrupper. Antallet af personer i behandling med opioider er samlet set steget fra 377.875 personer i 1999 til 397.575 personer i 2003(5,2 pct.), men igen er der hovedsageligt kommet flere brugere af lægemidler indeholdende tramadol, oxycodon og fentanyl. Der er flest brugere af de svagt virkende opioider blandt de 55-59 årige og af de stærkt virkende opioider blandt de 75-79-årige. Prævalensen (brugere /1.000 indbyggere) er konstant over tid og jævnt stigende for begge typer af opioid med en maksimal prævalens blandt de ældste over 90 år. Antallet af nye brugere i behandling med både svagt virkende og stærkt virkende opioider er faldet i perioden fra 197.152 nye brugere i 2000 til 144.376 brugere i 2003. Godt halvdelen af de nye brugere af svagt virkende opioider i 2003 (N=136.613) startede med en recept på tramadol (51,8 pct., N=70.830), mens nye brugere af stærkt virkende opioider (N=40.823) hovedsageligt startede i behandling med ketomebidon (Ketogan ) (29,1 pct., N=11.877) eller morfin (26,6 pct., N=10.863). Gennem hele perioden var der henholdsvis 381.628, 34.499 og 41.799 nye brugere af tramadol, oxycodon og fentanyl. Blandt førstegangsbrugere af tramadol, havde 36.515 tidligere indløst en recept på et andet lægemiddel (opioid/nsaid/cox-ii hæmmer/svagt smertestillende på recept). Heraf havde 1/4 (N=9.125) indløst en recept på ibuprofen, og i alt har ca. 5 pct. (N=19.554) af de nye brugere af tramadol tidligere indløst en recept på et NSAID eller en Cox-II hæmmer. For at se om brugerne af fentanyl og oxycodon tidligere er skiftet fra morfinpræparater i lignende formuleringer (fx pga. kvalme/obstipation) er der kigget specifikt på brugerne af depot formuleringer i 2003. Det ses at af de 13.135 personer, der har indløst en recept på depotformuleringer af fentanyl, har godt 1/3 (31,7 pct., N=4.169) tidligere indløst en recept på depot formuleringer af morfin. Tilsvarende ses at af de 3

personer, der i 2003 indløste recept på depot formuleringer af oxycodon (N=17.886), har 15,9 pct. (N=2.845) personer tidligere indløst recept på depot formuleringer af morfin. Der er beregnet hvor mange brugere der har indløst mindst een recept per måned i 6 måneder af et år, for at få et mål for hvor mange personer der er i længerevarende behandling. Det ses heraf at antallet af personer i længerevarende behandling er steget, og at der primært er flere personer i længerevarende behandling med svagt virkende opioider. Således var 48.254 personer i længerevarende behandling med svagt virkende opioider i 1999, mens der var 60.623 personer i 2003. Stigningen i antallet af brugere i længerevarende behandling af svagt virkende opioider ses i alle aldersgrupper blandt begge køn, men den største stigning ses for de 55-59-årige, og stigningen er mest udtalt blandt kvinderne. Antallet af personer i længerevarende behandling med de stærkt virkende opioider er stort set forblevet konstant i perioden. 4

Baggrund Gennem den senere tid har der været øget fokus på at der er sket en stigning i forbruget af stærke smertestillende lægemidler (opioider). Dette notat beskriver udviklingen i forbruget af disse lægemidler i perioden 1999-2003 ud fra Lægemiddelstyrelsens Lægemiddelstatistikregister. Hverken dosering, indikation eller diagnose registreres og det er derfor vanskeligt at vurdere om ændringer i forbrugsmønsteret blot er et udtryk for større prævalens af sygdomstilstande der kræver stærk smertebehandling, udtryk for en ændring i behandlingstrategier der medfører større forbrug eller om der er tale om en uhensigtsmæssig udvikling. Stærke smertestillende lægemidler doseres ofte meget individuelt. Det er således ikke muligt at vurdere doseringsregimer eller beregne hvor lang tid folk er i behandling ud fra den indløste mængde definerede døgndoser. Opioider Opioider er samlebetegnelsen for morfin og morfinlignende præparater hvor hovedparten af forbruget anvendes i behandlingen af patienter med langvarige/kroniske non-maligne smertetilstande. Den resterende del anvendes primært til behandling af smertetilstande af malign oprindelse og i den akutte terapi (2). Ifølge Sundhedsstyrelsens cirkulære om ordination af afhængighedsskabende lægemidler behandles patienter med opioider gradvist indtil smertefrihed, eller indtil patienten får vedvarende bivirkninger af central art (sedation, svimmelhed, eufori, hallucinationer, kvalme etc.). I sidste tilfælde reduceres dosis herefter til nærmeste bivirkningsfri niveau. Langtidsbehandling med opioider gennemført efter dette princip bør ikke være kompliceret af væsentlige bivirkninger af ovennævnte art. Langtidsbehandling med opioider er en vedligeholdelsesbehandling, hvor det blandt andet ved præparatvalg bør tilstræbes, at patienten ikke direkte vil kunne registrere den enkelte indgift.(2) I behandling af smerter af malign oprindelse er opioider et af hovedbehandlingsmidlerne, mens der ved opioidanvendelse ved non-maligne smertetilstande bør udvises stor tilbageholdenhed. Komplicerede forhold af psykologisk/psykiatrisk og socioøkonomisk karakter vil hyppigt være en integreret del af den langvarige /kroniske smertetilstand (2). De smertestillende opioider opdeles i svagt virkende og stærkt virkende, hvor de svagt virkende opioider skulle besidde en lavere misbrugsprofil end de stærkt virkende. Dette er dog udelukkende dokumenteret for tramadols vedkommende (1). Gruppen af svagt virkende opioider omfatter codein (Kodein DAK ), pentazocin (Fortral ), dextropropoxyfen (fx Abalgin ), kombinationspræparaterne med paracetamol og codein (fx Kodipar, Fortamol ) og tramadol (fx Nobligan og Mandolgin ). Den analgetiske effekt af codein er veldokumenteret, men udelukkende i kortvarige -postoperative undersøgelser i kombination med paracetamol. Codein er således ikke dokumenteret virksomt ved kroniske smerter. Pentazocin, anvendes sjældent. 5

Dextropropoxyfen har et yderst snævert terapeutisk indeks. Den analgetiske effekt er afhængig af regelmæssig indtagelse, og enkeltdoser er ikke bedre end placebo. Præparatet må i dag betragtes som obsolet. Tramadol er et centralt virkende analgetikum, og indikationen for præparatet er smerter af let til moderat intensitet i såvel akut som kronisk smertebehandling (1). Stærkt virkende opioider har alle på nær buprenorfin samme maksimaleffekt, men adskiller sig med hensyn til potens, virkningsvarighed og tid til steady-state. Bivirkningerne er stort set ens og forekommer næsten altid specielt ved behandlingens begyndelse. Der forekommer næsten altid forstoppelse, og laksantia skal gives fra behandlingens start. Mundtørhed, hudkløe og svedtendens er vedvarende bivirkninger. Gruppen omfatter lægemidler med følgende indholdsstoffer: Morfin (fx Contalgin, Doltard ), methadon (Metadon DAK ), fentanyl (fx Durogesic ), ketomebidon (fx Ketogan, Ketodur ), Oxycodon (Oxynorm ), buprenorfin (fx Temgesic ), petidin (Petidin ), nicomorphin (Vilan ), hydromorphon (Opidal ). Stærkt virkende opioider anvendes primært ved stærke, akutte smerter samt kroniske cancer smerter. Præparaterne administreres bedst peroralt, mens rektalt, transkutant og subkutant administreret opioid kan anvendes ved svær kvalme og opkastning. Intravenøst og intramuskulært administreret opioid bør begrænses, idet der er risiko for akut toleransudvikling. Kontinuerlig intravenøs opioidinfusion til cancerpatienter kan anvendes for at sikre smertefrihed og dæmpe angst og uro i den terminale fase (1). For en nærmere beskrivelse af de enkelte opioiders anvendelses område henvises til Institut for Rationel Farmakoterapis publikation om Klinisk Rationel Smertebehandling i Rationel Farmakoterapi nr. 4 (juni 2000)(1). Datamateriale og metode Undersøgelsen er baseret på data fra Lægemiddelstyrelsens Lægemiddelstatistikregister. Data omfatter alle receptindløsninger på lægemidler i ATC-gruppe N02A (stærke smertestillende lægemidler), N07BC (Midler mod opioidafhængighed), N02BE51(ny ATC: N02AA59) (Kombinationspræparater med paracetamol) og R05DA04 (Codein). Codein findes både i tablet form og som mikstur, hvor mikstur oftest anvendes til hostetilstande. Denne dispenseringsform udgør dog kun ca. 7 pct. af den årlige omsætning af codein og er derfor ikke ekskluderet. Udover de ovennævnte grupper er ATC-gruppe M01A (NSAID) medtaget til vurdering af hvilke lægemidler brugerne af de nyere opioider tidligere har været i behandling med. Mængdeforbruget er opgjort i definerede døgndoser (DDD). Gældende DDD-værdier pr. 22. december 2003 er anvendt. Gældende DDD-værdier kan ses på WHOs netsted: www.whocc.no/atcddd/. For kombinationspræparaterne med paracetamol og codein er der først fastsat DDD-værdier fra WHO efter undersøgelsens afslutning. Der er derfor anvendt den nationale DDD-værdi på 6 tabletter dog 7,5 tablet for Fortamol. Ligeledes er DDD-værdien for oxycodon ændret per 1. januar 2004 fra 30 mg til 75 mg. Til beregning af prævalensen er populationen begrænset til de respektive aldersgrupper. Der er anvendt befolkningstallet per 1. januar de pågældende år til alle beregninger. 6

Ved beregning af antallet af nye brugere er 1999 anvendt som udvaskningsår. Dvs. at en bruger optræder som ny bruger i 2000 hvis vedkommende ikke har modtaget en recept i 1999. Det ville være interessant hvis man kunne vurdere om folk er i behandling i kortere eller længere tid med de stærke smertestillende lægemidler, og hvorvidt der sker ændringer i dette mønster. Men behandling af smertepatienter er, som nævnt ovenfor, meget individuel, og det har derfor ikke været muligt at beregne en decideret behandlingsvarighed. For at vurdere om personerne er i vedvarende behandling er der derfor foretaget en beregning baseret på at personer, der har modtaget mindst een recept pr. måned i mindst 6 måneder af et år, skønnes at være i fast behandling. Antallet af personer i en sådan længerevarende behandling er opgjort for hvert år af de 5 år undersøgelsen dækker. 7

Resultater Mængdeforbrug Mængdeforbruget af opioider inkl. codein er steget 25,1 pct. gennem perioden fra 18,6 DDD/1.000 indbyggere/døgn i 1999 til 23,2 DDD/1.000 indbyggere/døgn i 2003. Figur 1 viser udviklingen i mængdeforbruget af udvalgte indholdsstoffer fordelt på år. Det ses at mængdeforbruget næsten udelukkende stiger blandt lægemidler med de tre nyere indholdsstoffer tramadol, oxycodon og fentanyl, men også for metadon og paracetamol i kombinationspræparater ses en lille stigning. Forbruget af de resterende opioider er enten nedadgående eller konstant. Forbruget af tramadol er steget fra 4,0 DDD/1.000 indbyggere/døgn i 1999 til 6,3 DDD/1.000 indbyggere/døgn i 2003 og stigningen i tramadol udgør således 50 pct. af den samlede stigning. Tilsvarende er forbruget af oxycodon steget fra 0,4 til 2,3 DDD/1.000 indbyggere/døgn og fentanyl fra 1,1 til 2,3 DDD/1.000 indbyggere/døgn. Figur 1. Mængdeforbruget (DDD/1.000 indbyggere/døgn) af udvalgte opioider (svagt - og stærkt virkende) fordelt på år. 1999-2003. 7,0 DDD/1.000 indbyggere/døgn 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 1999 2000 2001 2002 2003 Morphin Oxycodon Fentanyl Dextropropoxyphen Ketobemidon og antispasmodika Tramadol Paracetamol, komb Methadon Codein Ser man på det absolutte mængdeforbrug af svagt - og stærkt virkende opioider (jf. definitionen p.5) fordelt på køn og alder, ses i figur 1a at den største stigning i mængdeforbruget af de svagt virkende opioider er i aldersgruppen 55-59-årige, mens det for de stærkt virkende opioider er i aldersgruppen 50-54-årige. 8

Figur 1a. Mængdeforbruget (definerede døgndoser) af stærkt virkende og svagt virkende opioider fordelt på aldersgrupper og år 3,0 Mio. definerede døgndoser 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5-0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ 1999-stærkt virkende 2000-stærkt virkende 2001-stærkt virkende 2002-stærkt virkende 2003-stærkt virkende 1999-svagt virkende 2000-svagt virkende 2001-svagt virkende 2002-svagt virkende 2003-svagt virkende Alder (år) Standardiseres mængdeforbruget af de tre lægemiddelstoffer, der har forårsaget stigningen, på køn og alder, ses i figur 2 og figur 3 at forbruget af tramadol stiger relativt set lige meget for alle aldersgrupper over 40 år blandt kvinderne, dog forekommer det største forbrug og den største stigning blandt de ældste kvinder. Forbruget af fentanyl stiger stort set udelukkende blandt de ældre kvinder over 74 år. Blandt mændene er stigningen i forbruget af både tramadol og fentanyl derimod koncentreret om de ældste aldersgrupper. Blandt både mænd og kvinder anvendes der i større grad tramadol end fentanyl og oxycodon, men forbruget af alle tre lægemiddelstoffer er ca. 1½ gang højere blandt kvinderne end blandt mændene. 9

Figur 2. Mængdeforbruget blandt kvindelige brugere af tramadol, oxycodon og fentanyl. 1999-2003 DDD/1000 kvinder/døgn 40,00 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 Figur 3. Mængdeforbruget blandt mandlige brugere af tramadol, oxycodon og fentanyl. 1999-2003 40,00 35,00 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ Alder (År) 1999 Oxycodon 2000 Oxycodon 2001 Oxycodon 2002 Oxycodon 2003 Oxycodon 1999 Fentanyl 2000 Fentanyl 2001 Fentanyl 2002 Fentanyl 2003 Fentanyl 1999 Tramadol 2000 Tramadol 2001 Tramadol 2002 Tramadol 2003 Tramadol DDD/1.000 mænd/døgn 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 10 90+ Alder (År) 1999 Oxycodon 2000 Oxycodon 2001 Oxycodon 2002 Oxycodon 2003 Oxycodon 1999 Fentanyl 2000 Fentanyl 2001 Fentanyl 2002 Fentanyl 2003 Fentanyl 1999 Tramadol 2000 Tramadol 2001 Tramadol 2002 Tramadol 2003 Tramadol

Antal personer i behandling I alt har 1.050.381 forskellige personer været i behandling med et eller flere opioider fra 1999 til 2003. Antallet af brugere er steget godt 5 pct. gennem perioden og i 2003 var der i alt 397.575 personer i behandling. Andelen af kvinder i behandling har hvert år været ca. 61 pct. (tabel 1). Tabel 1. Antallet af personer i behandling med opioider. 1999-2003 Antal personer Andel kvinder 1999 377.875 61,6 2000 378.651 61,5 2001 388.544 61,5 2002 392.461 61,2 2003 397.575 60,9 Bemærk at samme person kan optræde i mere end et år Figur 4 viser antallet af personer i behandling fordelt på de forskellige indholdsstoffer og år. Det ses at den udvikling, der sås i mængdeforbruget i figur 2 og 3, også afspejles her. Således er der hovedsageligt kommet flere personer i behandling med lægemidler indeholdende oxycodon, fentanyl og tramadol, og over 50% af brugerne i 2003 har været i behandling med et eller flere af disse tre lægemiddelstoffer. Antallet af personer i behandling med de andre indholdsstoffer ligger enten konstant eller er faldet en smule. Figur 4. Antallet af personer i behandling med opioider fordelt på indholdsstoffer og år. 1999-2003 250.000 200.000 Antal personer 150.000 100.000 1999 2000 2001 2002 2003 50.000 0 Morphin Hydromorphon Nicomorphin Oxycodon Ketobemidon Pethidin Fentanyl Dextropropoxyphen Pentazocin Buprenorphin Ketobem. og antispas. Tramadol Buprenorphin Methadon Levacetylmethadol Codein Paracetamol, komb. Deles opioiderne i de svagt virkende og stærkt virkende opioider, jf. definitionen p. 2, ses i figur 5 aldersfordelingen af brugere. Der er flest brugere af de stærkt virkende opioider i gruppen af 75-79 årige, hvorimod brugerne af de svagt virkende opioider generelt er yngre, og antallet af brugere i 2002 og 2003 11

topper i aldersgruppen 55-59 årige. Det er desuden også i den aldersgruppe hvor den største stigning i antallet af brugere fra 2000 til 2003 har fundet sted. Figur 5. Antallet af personer i behandling med svagt virkende og stærkt virkende opioider, aldersfordelt. 1999-2003 40.000 35.000 30.000 Svagt virkende Antal personer 25.000 20.000 15.000 10.000 5.000 Prævalens - 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 Stærkt virkende 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 1999 2000 2001 2002 2003 85-89 90+ I figur 6 er prævalensen for brug af de svagt virkende og de stærkt virkende opioider afbildet for 1999-2003. I tabel 1 fremgik det at andelen af kvinder i behandling er større end andelen af mænd. Dette kan enten skyldes at kvinder hyppigere får lidelser der kræver behandling med stærkt virkende opioider, end mænd på samme alder, at kvinder har en højere levealder end mænd eller, at kvinder hyppigere sættes i behandling med disse midler. For at undersøge dette nærmere er prævalensen i figur 6 splittet op på køn og alder. Når der standardiseres for alder og køn, ses prævalensen for brug af de stærkt virkende opioider at være konstant over tid, hvorimod prævalensen for brug af svagt virkende opioider er steget - primært blandt de ældre. Prævalensen er højere for kvinder end for mænd blandt brugerne af de svagt virkende opioider uanset aldersgruppe, mens dette kun ses blandt personer over 70 år blandt brugerne af de stærkt virkende opioider. Prævalensen er stærkt stigende fra 65 år og opefter, og i aldersgruppen 65-69 årige er prævalensen for brug af stærkt virkende opioider 4,2 pct. for kvinder og 3,8 pct. for mænd i 2003. For de mandlige brugere af de svagt virkende opioider er prævalensen 9,4 pct. og for de kvindelige brugere 13,6 pct. i 2003 i denne aldersgruppe. Prævalensen topper ved +90-årige uanset køn og type af opioid. 12

Figur 6. Prævalens for svagt virkende og stærkt virkende opioider fordelt på køn og alder. 1999-2003 Antal brugere/1.000 indbyggere 300,0 250,0 200,0 150,0 100,0 50,0 0,0 Nye brugere 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 Svagt virkende 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 1999 2000 2001 2002 2003 Antallet af nye brugere er i perioden faldet. I 2000 var der 197.152 nye brugere, mens der i 2003 var 144.376 nye brugere af opioider, svarende til et fald på 26,8 pct. Antallet af helt nye brugere af svagt virkende opioider er faldet fra 183.450 nye brugere i 2000 til 136.613 nye brugere i 2003. Antallet af nye brugere af stærkt virkende opioider faldt frem til 2002 til 40.226 nye brugere, men er steget en smule i 2003 til 40.823 brugere (figur 7). K K M M Stærkt virkende 90+ Alder (år) 13

Figur 7. Udviklingen i antallet af nye brugere af opioider. 1999-2003 200.000 180.000 160.000 Antallet af nye brugere 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000-2000 2001 2002 2003 Opioider i alt Svagt virkende Stærkt virkende Bemærk at søjlen "Alle opioider" ikke er summen af de 2 andre søjler. En person kan på ét år starte i ny behandling med både svagt - og stærkt virkende opioider. Kvinder udgjorde lidt over halvdelen (55 pct.) af alle de nye brugere i 2003. Antallet af nye brugere topper dels blandt de 35-39 årige, og dels blandt de 55-59 årige, men korrigeres der for befolkningsgrundlaget ses i figur 8a og 8b at incidensen er højest blandt de ældste, og at incidensen er faldet for alle aldersgrupper for både mænd og kvinder fra 2000 til 2003. Figur 8a.Incidens af kvindelige brugere af opioider (svagt og stærkt virkende) i 2000-2003 fordelt på alder 300 Antal nye brugere /1.000 kvinder 250 200 150 100 50 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 14 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 2000 2001 2002 2003 70-74 75-79 80-84 85-89 Alder (år) 90+

Figur 8b. Incidens af mandlige brugere af opioider (svagt og stærkt virkende) i 2000-2003 fordelt på alder 300 Antal nye brugere/1.000 mænd 250 200 150 100 50 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 2000 2001 2002 2003 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ Alder (år) Blandt de personer der påbegyndte en behandling med stærkt virkende opioider i 2003 (N=40.823), startede hovedparten med en recept på ketomebidon (Ketogan ) (29,1 pct./n=11.877) eller morfin (26,6 pct.//n=10.863). Der var henholdsvis 18,5 pct. (N=7.554) og 7,6 pct. af brugerne (N=3.088), der startede på en behandling med oxycodon og fentanyl. Som det også er afspejlet i de andre opgørelser startede hovedparten af de nye brugere af svagt virkende opioider (N=136.613) i 2003 på en behandling med tramadol (51,8 pct./n=70.830 ), codein (29,1 pct./n=39.759 ) eller paracetamol i kombination (18,8 pct./n=25.620). I hele perioden har 381.628 personer startet en behandling med tramadol, 34.499 med oxycodon og 41.799 med fentanyl. I figur 9a-c. ses køns- og aldersfordelingen af de nye brugere af svagt virkende opioider der startede med disse tre lægemiddelstoffer. 15

Figur 9a. Antallet af nye brugere af tramadol fordelt på køn og alder. 2000-2003 14.000 12.000 Antal nye brugere 10.000 8.000 6.000 4.000 2.000 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ Alder (år) 2000 Kvinder 2001 Kvinder 2002 Kvinder 2003 Kvinder 2000 Mænd 2001 Mænd 2002 Mænd 2003 Mænd Det ses at udskrivningen af alle tre lægemiddelstoffer til nye brugere er steget markant i 2003,. Tidligere var der flest nye brugere af tramadol i de ældste aldersgrupper, men især blandt mændene ses i 2003 en ændring til, at der er flest nye brugere blandt de 55-59 årige. Det samme mønster gør sig gældende for nye mandlige brugere af oxycodon, men ikke blandt de kvindelige og ikke blandt nye brugere af fentanyl, hvor det stadig er blandt de ældre der findes flest nye brugere. 16

Figur 9b. Antallet af nye brugere af oxycodon fordelt på køn og alder. 2000-2003 Antal nye brugere 1400 1200 1000 800 600 400 200 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ 0 2000 Kvinder 2001 Kvinder 2002 Kvinder 2003 Kvinder 2000 Mænd 2001 Mænd 2002 Mænd 2003 Mænd Figur 9c. Antallet af nye brugere af fentanyl fordelt på køn og alder. 2000-2003 1600 1400 1200 Alder (År) Antal nye brugere 1000 800 600 400 200 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ 2000 Kvinder 2001 Kvinder 2002 Kvinder 2003 Kvinder 2000 Mænd 2001 Mænd 2002 Mænd 2003 Mænd Alder (År) 17

Skift i behandling For at undersøge om de nye brugere af henholdsvis tramadol, oxycodon og fentanyl er helt nye brugere eller om de er skiftet fra at være i behandling med et andet smertestillende middel er det undersøgt hvorvidt der forud for deres første receptindløsning af de nævnte lægemiddelstoffer er indløst en sidste recept af et andet smertestillende middel. Figur 10a-c viser fordelingen af hvilket opioid, NSAID/Cox-II hæmmer eller svagt smertestillende lægemiddel (på recept) de nye brugere af henholdsvis tramadol, oxycodon og fentanyl tidligere har været i behandling med 0-90 dage, før de indløste deres første recept på de nævnte lægemidler. Figur 10a. Antallet af nye brugere af tramadol fordelt på den sidste recept de har modtaget 0-90 dage inden deres første recept på tramadol. 15% 4% 7% 2% COX II-hæmmere 7% Ibuprofen Diclofenac og diclofenac komb. Andre NSAID** Morphin 13% 25% Ketobemidon og spasmolytika Paracetamol komb 4% 2% 8% 13% Codein Andre opioider* Paracetamol Andre svage smertestillende*** * Andre opioider: Hydromorphon, nicomorphin, ketomebidon, petidin, dextropropoxyphen, pentazocin, buprenorfin, metadon, oxycodon, fentanyl ** Andre NSAID: Phenylbutazon, indometacin, suldinac, tolmetin, aceclofenac, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam, flurbiprofen, tiaprofensyre, dexibuprofen, tolfenamsyre, nabumeton, glucosamin, etodolac *** Andre svage smertestillende (fået på recept): Acetylsalicylsyre, acetylsalicylsyre komb., salicylamid, phenazon Fra 2000 til 2003 havde 9,6 pct. (N=36.515) af de nye brugere af tramadol (N=381.628) indløst deres første recept på tramadol 0-90 dage efter deres sidste recept på et andet opioid, NSAID/Cox-II hæmmer eller et andet smertestillende lægemiddel på recept. Heraf havde over ¼ indløst en recept på ibuprofen (N=9.125) og 15 pct. (N=5.320) på paracetamol (figur 10a). Over halvdelen af brugerne (N=19.554) havde således tidligere indløst en recept på et NSAID eller Cox-II hæmmer, svarende til 5,1 pct. af alle nye brugere af tramadol. I alt var der 345.113 personer (90,2 pct.) af de nye brugere af tramadol, der ikke havde indløst en sidste recept på et andet lægemiddel. 18

Figur 10b. Antallet af nye brugere af oxycodon fordelt på den sidste recept de har modtaget 0-90 dage inden deres første recept på oxycodon. 35% 8% 4% 1% 4% 4% 5% 12% COX II-hæmmere Ibuprofen Andre NSAID** Morphin Fentanyl Ketobemidon og spasmolytika Paracetamol komb Codein Tramadol 7% 4% Andre opioider* Paracetamol 6% 10% Andre svage smertestillende*** * Andre opioider: Hydromorphon, nicomorphin, ketomebidon, petidin, dextropropoxyphen, pentazocin, buprenorfin, metadon ** Andre NSAID: Indometacin, suldinac, piroxicam, tenoxicam, naproxen, ketoprofen, tolfenaminsyre, nabumeton, glucosamin, etodolac, diclofenac, diclofenac komb., lornoxicam, meloxicam, tiaprofensyre, dexibuprofen *** Andre svage smertestillende (fået på recept): Acetylsalicylsyre, acetylsalicylsyre komb, salicylamid, phenazon Figur 10c. Antallet af nye brugere af fentanyl fordelt på den sidste recept de har modtaget 0-90 dage inden deres første recept på fentanyl. 19% 4% Ibuprofen COX II-hæmmere 15% 9% Andre NSAID** Morphin Nicomorphin 6% 5% 29% 9% 1% 1% 1% 1% Oxycodon Ketobemidon og spasmolytika Tramadol Codein Andre opioider* Paracetamol Andre svage smertestillende*** * Andre opioider: Ketomebidon, petidin, dextropropoxyphen, pentazocin, buprenorfin, paracetamol komb., metadon, hydromorphon, petidin, dextropropoxyphen, ** Andre NSAID: Indometacin, etodolac, aceclofenac, naproxen, ketoprofen, nabumeton, glucosamin, diclofenac, diclofenac komb., piroxicam, tenoxicam, tiaprofensyre, dexibuprofen *** Andre svage smertestillende (fået på recept): Acetylsalicylsyre, acetylsalicylsyre komb, salicylamid 19

Der er 16,3 pct. (N=5.629) af de nye brugere af oxycodon (N=34.499) der har indløst en recept på et andet smertestillende lægemiddel 0-90 dage inden deres første oxycodon-recept. I figur 10b ses at over 2/3 (N=1.966) af disse personer havde indløst en sidste recept på tramadol, mens næsten lige mange personer tidligere havde indløst en recept på morfin (N=659) eller på Ketogan (N=582). Der var 28.870 nye brugere af oxycodon der ikke tidligere havde indløst en sidste recept på et andet smertestillende lægemiddel (83,7 pct.). Ses der på førstegangsbrugerne af fentanyl (N=41.799), havde næsten ¼ (N=9.866) tidligere indløst en anden recept på et andet smertestillende lægemiddel. Heraf havde 29 pct. indløst en sidste recept på morfin (N=2.872), og 19 pct. (N=1.841) havde indløst en sidste recept på tramadol (figur 10c). Blandt de nye brugere af fentanyl var der 31.933 (76,4 pct.) der ikke tidligere havde indløst en sidste recept på et andet smertestillende lægemiddel. Figur 11 viser køns- og aldersfordelingen af de nye brugere af tramadol, der umiddelbart inden (0-90 dage) tramadol-indløsningen indløste en recept på et NSAID eller en Cox-II hæmmer (N=19.554). Det ses at det primært er de midaldrene, og således ikke de ældre, der har skiftet fra NSAID/Cox-II hæmmer til tramadol. Figur 11. Køns- og aldersfordelingen af de nye brugere af tramadol der tidligere har indløst en recept på et NSAID eller Cox-II hæmmer. 2000-2003 1200 1000 Antal personer 800 600 400 200 0 4-10 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ Alder Kvinder Mænd 20

Depot formuleringer Kigger man specifikt på brugerne af depot formuleringer i 2003 ses at af de 13.135 personer, der har indløst en recept på depot fentanyl, har godt 1/3 (4.169 personer) tidligere indløst en recept på depot morfin. Af figur 12a ses at der er flest i kvinder i aldersgruppen 80-84 årige (414 personer), og flest mænd i aldersgruppen 75-79 årige (257 personer). Figur 12a. Antallet af brugere der er skiftet fra depot morfin til depot fentanyl. 2003 450 400 350 Antal personer 300 250 200 150 100 50 0-4 5-9 10-14 0 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 Kvinder 50-54 55-59 Mænd 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ Alder Tilsvarende ses at af de personer der i 2003 indløste recept på depot oxycodon (17.886), har 15,9 pct. (N=2.845) tidligere indløst recept på slow-release formuleringen af morfin. Her er aldersfordelingen lidt anderledes (figur 12b), idet der er flest mænd i aldersgruppen 55-59 årige, hvorimod der er flest kvinder i aldersgruppen 75-79 årige. 21

Figur 12b. Antallet af brugere der er skiftet fra depot morfin til depot oxycodon. 2003 250 200 Antal personer 150 100 5-9 10-14 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 50 0 Længerevarende behandling 45-49 Kvinder 50-54 Mænd 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ Alder Antallet af personer over 20 år, der er i længerevarende behandling (jf. definition p. 2) med opioider, er steget i perioden fra 82.338 personer i 1999 til 92.995 personer i 2003. Dette svarer til 23,4 pct. af alle brugerne i 2003. Det ses af figur 13 at der hovedsageligt er kommet flere personer i længerevarende behandling med de svagt virkende opioider. I 1999 var 48.254 personer i længerevarende behandling med svagt virkende opioider, og i 2003 var dette tal steget til 60.623, svarende til en stigning på 25,6 pct. Antallet af personer i længerevarende behandling med de stærkt virkende opioider er stort set forblevet konstant i perioden. 22

Figur 13. Antallet af personer der er i længerevarende behandling med opioider. 1999-2003 100.000 Antal personer 90.000 80.000 70.000 60.000 50.000 40.000 30.000 20.000 10.000-1999 2000 2001 2002 2003 Alle opioider Svagt virkende Stærkt virkende Bemærk at søjlen "Alle opioider" ikke er summen af de 2 andre søjler. En person kan på et år godt være i fast behandling med flere forskellige lægemidler. Køns- og aldersfordelingen af brugerne i længerevarende behandling (figur 14a og 14b) viser at der er forskel mellem brugere i længerevarende behandling med de svagt virkende og med de stærkt virkende opioider. Blandt brugerne af de svagt virkende opioider ses en stigning i antallet af brugere i længerevarende behandling for begge køn og i alle aldersgrupper, dog størst stigning i aldersgruppen 55-59-årige. For de stærkt virkende opioider ses der derimod et fald i antallet af brugere i længerevarende behandling blandt 75-79 årige kvinder og blandt 55-59 årige og 60-64 årige mænd. For begge typer opioider er der flest kvindelige brugere i aldersgruppen 75-79 årige i længerevarende behandling. De største antal mandlige brugere i længerevarende behandling af begge typer opioider ses i aldersgruppen 55-59 år. 23

Figur 14a. Antallet af brugere (over 20 år) i længerevarende behandling med svagt virkende opioider fordelt på køn og alder. 1999-2003. Antal personer 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 500 0 Figur 14b. 20-24 25-29 30-34 Kvinder Mænd 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 1999 2000 2001 2002 2003 80-84 85-89 90+ Alder (år) Antallet af brugere (over 20 år) i længerevarende behandling med stærkt virkende opioider fordelt på køn og alder. 1999-2003. 3.000 2.500 Kvinder Antal personer 2.000 1.500 1.000 500 0 20-24 25-29 30-34 Mænd 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 1999 2000 2001 2002 2003 75-79 80-84 85-89 90+ Alder (år) 24

Det gennemsnitlige mængdeforbrug af tramadol per person I nedenstående figurer (figur 15a og 15b) ses mængdeforbruget af tramadol per person over 20 år for henholdsvis alle personer, og for personer der har indløst mere end én recept i løbet af året i årene 2000-2003. I figur 15a ses, med nogle få undtagelser, at det gennemsnitlige mængdeforbrug stiger for alle aldersgrupper og for begge køn over tid. Med undtagelse af den yngste aldersgruppe får kvinderne gennemsnitligt væsentligt mere end mændene, med maksimum på 77 DDD per person per år i aldersgruppen 80-84 år og 85-90 år. Mændene har maksimum i aldersgruppen 55-59 år med 62 DDD per person per år (figur 15a). Fjernes de personer, der kun har modtaget én recept i løbet af et år, ses i figur 15b at det primært er i de yngste aldersgrupper der ses en forskel idet maksimum rykkes til aldersgruppen 55-59 årige for begge køn med maksimum for kvinder på 124 DDD per person per år og 106 DDD per person per år for mænd i 2003. Figur 15a. Det gennemsnitlige mængdeforbrug/person blandt brugere af tramadol over 20 år. Alle personer. 2001-2003 90,0 80,0 Definerede døgndoser/person 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ 2001-Kvinder 2002-Kvinder 2003-Kvinder 2001-Mænd 2002-Mænd 2003-Mænd Alder (år) 25

Figur 15b. Det gennemsnitlige mængdeforbrug per person blandt brugere af tramadol over 20 år. Kun personer der har indløst mere end én recept per år. 2001-2003. 140 120 Definerede døgndoser/person 100 80 60 40 20 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ 2001-Kvinder 2002-Kvinder 2003-Kvinder 2001-Mænd 2002-Mænd 2003-Mænd Alder (år) 26

Diskussion Forbruget af opioider har været stigende gennem de sidste 5 år, men denne stigning skyldes hovedsageligt en stigning i forbruget af lægemidler med de tre indholdsstoffer tramadol, oxycodon og fentanyl. Lægemidler indeholdende tramadol blev markedsført første gang i 1993, men siden er der løbende kommet billigere synonymer og parallelimporterede produkter på markedet bl.a. som depottabletter, hvilket kan være en medvirkende årsag til det stigende forbrug af tramadol. Desuden ses at 5,1 pct. af de nye brugere af tramadol tidligere har indløst en recept på enten et NSAID eller en Cox-II hæmmer. De gastrointestinale gener af disse lægemidler er udtalte især blandt ældre (6,) og dette kan være en forklaring på at nogle brugere skifter behandling fra NSAID/Cox-II hæmmere til tramadol. Aldersfordelingen af disse brugere viser dog at det ikke er de ældre der har skiftet fra NSAID/Cox-II hæmmer til tramadol. Oxycodon er et gammelt lægemiddelstof som er blevet relanceret i både depot formuleringer (1996) og immediate-release (2001). Depot formuleringen af oxycontin har til en vis grad erstattet forbruget af depot morfinpræparater, og knap 16 pct. af brugerne af depot oxycodon har tidligere indløst recept på depot morfin præparater. Durogesic depotplaster var det første lægemiddel indeholdende fentanyl og det første opioid i denne dispenseringsform. Durogesic blev markedsført i 1996. I juli 2003 kom et billigere parallelimporteret depotplaster på markedet og i maj 2002 blev Actiq sugetabletter markedsført. Disse sugetabletter er en ny hurtigtvirkende formulering til behandling af gennembrudssmerter hos cancerpatienter (4). Actiq absorberes gennem mundslimhinden og er vist at have samme hurtigt indsættende og smertestillende effekt som morfin givet intravenøst. I forhold til peroral morfin har Actiq signifikant hurtigere effekt (5). Denne nye formulering, som kan erstatte morfin til fx cancerpatienter (5), kan være en del af forklaringen på stigningen af fentanyl, og vil formentlig medføre en fortsat stigning i forbruget af fentanyl. Derudover ses, tilsvarende oxycodon-udviklingen, at depot formuleringen af fentanyl har erstattet depot formuleringer af morfin og således har godt 1/3 af Durogesic -brugerne tidligere indløst recept på depot morfin præparater. Disse resultater bekræftes i en nyligt publiceret artikel der belyser cancerpatienters andels af opioidforbruget i Fyns Amt i perioden 1993-1997 (7). Denne artikel viste at det stigende opioidforbrug især skyldtes mange nye brugere af tramadol plus en voldsom stigning i cancerpatienters forbrug af stærke opioider (7). Undersøgelsen viser desuden at i 1998 var morfin og fentanylplastres andel af cancerpatienters samlede opioidforbrug hver på 35 pct. Siden er plasteret også godkendt til non-maligne smertetilstande og som det ses af nærværende undersøgelse er forbruget stadig i voldsom vækst. Antallet af personer i behandling med opioider er ligeledes steget, og tilsvarende mængdeforbruget, er stigningen koncentreret om brugere af lægemidler indeholdende tramadol, oxycodon og fentanyl. Brugerne af de svagt virkende opioider er generelt yngre end brugerne af de stærkt virkende opioider. Fra 2000 til 2003 har den største stigning i antallet af brugere af svagt virkende opioider fundet sted i aldersgruppen 55-27

59-årige. Ifølge befolkningstallene fra Danmarks Statistik er det også i den aldersgruppe hvor den relativ største befolkningstilvækst finder sted (3), og ses der på prævalensen er der ingen forskel i aldersgrupperne i mellem årene. Prævalensen er stærkt stigende fra 65 år og opefter, og i aldersgruppen 65-69 årige er prævalensen for brug af stærkt virkende opioider 4,2 pct. for kvinder og 3,8 pct. for mænd i 2003. For de mandlige brugere af de svagt virkende opioider er prævalensen 9,4 pct. og for de kvindelige brugere 13,6 pct. i 2003 i denne aldersgruppe. Prævalensen topper ved +90-årige uanset type af opioid. Dette hænger også sammen med at prævalensen af cancer (overordnet set) er stigende med stigende alder (8). Antallet af nye brugere i behandling alle opioider (både svagt og stærkt virkende) er faldet 26,8 pct. fra 2000 til 2003. Hovedparten af de nye brugere af svagt virkende opioider startede med en recept på tramadol, mens nye brugere af stærkt virkende opioider hovedsageligt startede i behandling med ketomebidon (Ketogan ) eller morfin. Det faldende antal nye brugere sammenholdt med det voksende antal personer i behandling peger på at hver person er i behandling med de pågældende lægemidler i længere tid. Når man hverken kender diagnose, indikation eller dosering er det imidlertid vanskeligt ud fra antal indløste DDD at beregne en decideret behandlingsvarighed, da opioidbehandling ofte er meget individuel og afhænger af mange forskellige faktorer. I stedet er antallet af brugere i længerevarende behandling opgjort som det antal personer, der i løbet af et år har indløst mindst een recept per måned i 6 måneder. Det ses heraf at knap ¼ af alle brugerne i 2003 var i længerevarende behandling, og at antallet af personer i længerevarende behandling med svagt virkende opioider (og det vil sige primært tramadol) er steget 25,6 pct. fra 1999 til 2003. Stigningen i antallet af brugere i længerevarende behandling med svagt virkende opioider ses i alle aldersgrupper blandt begge køn, men den største stigning ses blandt de 55-59-årige, og stigningen er mest udtalt blandt kvinderne. Igen den aldersgruppe hvor den relativ største befolkningstilvækst har fundet sted (3). Antallet af personer i længerevarende behandling med stærkt virkende opioider er derimod faldet i perioden. Det gennemsnitlige mængdeforbrug af tramadol er undersøgt dels blandt alle brugere og dels blandt brugere der har indløst mere end én recept per år. Det ses, med nogle få undtagelser, at det gennemsnitlige mængdeforbrug stiger for alle aldersgrupper og for begge køn over tid. Med undtagelse af den yngste aldersgruppe (20-24 årige) får kvinderne gennemsnitligt væsentligt flere doser end mændene. Fjernes imidlertid de personer, der kun har modtaget én recept i løbet af et år, viser det sig at det er i de yngste aldersgrupper der ses den største forskel i det gennemsnitlige mængdeforbrug. Der er således noget der tyder på at tramadol ordineres i en del engangsordinationer blandt de yngre, og at brugen formentlig er udvidet til kortvarig smertebehandling i stedet for NSAID/Cox-II hæmmere hvor de gastrointestinale gener som nævnt kan være udtalte. 28

Konklusion Antallet af personer i behandling med opioider er steget godt 5 pct. fra 377.875 i 1999 til 397.575 i 2003, men der er næsten udelukkende flere brugere af lægemidler indeholdende tramadol, oxycodon og fentanyl. Introduktionen af nye depot alternativer til morfin (Durogesic (fentanyl) og Oxycontin depot tabletter (oxycodon)) og nye dispenseringsformer (Actiq sugetabletter) har medført en stigning i brugen af disse opioider formentlig til cancerpatienter, men det er hovedsageligt brugen af tramadol der skiller sig ud. Hovedparten af nye brugere af svagt virkende opioider starter således i behandling med lægemidler indeholdende tramadol og der forekommer tillige mange engangsordinationer. Dertil kommer at ca. 5 pct. af de nye brugere af tramadol er skiftet fra NSAIDs og/eller Cox-II hæmmere. Om de personer der kun indløser én recept på tramadol eventuelt ville have fået NSAIDs eller Cox-II hæmmere før tramadol kom på markedet er selvsagt ikke muligt at sige, men undersøgelsens resultater peger på at tramadol i stigende grad bliver anvendt til lettere smertebehandling som alternativ til fx NSAIDs og Cox-II hæmmere. Knap ¼ af brugerne af opioider i 2003 var i længerevarende behandling. Dette dækker over at antallet af personer i længerevarende behandling med de stærkt virkende opioider stort set er forblevet konstant i perioden, hvorimod der ses en stigning på ca. 25 pct. af personer i længerevarende behandling med de svagt virkende opioider. Igen er det hovedsageligt tramadol de er i behandling med. Denne stigning ses i alle aldersgrupper for begge køn, men mest udtalt blandt de 55-59-årige og blandt kvinderne. 29

Referencer 1. Institut for Rationel Farmakoterapi, Lægemiddelstyrelsen. Klinisk Rationel Smertebehandling. Rationel Farmakoterapi nr. 4 februar 2000 2. Cirkulære om ordination af afhængighedsskabende lægemidler. Sundhedsstyrelsen 13. januar 2003 3. Danmarks Statistik befolkningstal. www.dst.dk 4. Institut for Rationel Farmakoterapi. Præparatnyt. 22. december 2002. 5. Lægemiddelstyrelsen www.laegemiddelstyrelsen.dk 6. Referral fra EMEA - http://www.emea.eu.int/pdfs/human/referral/celecoxib/174704en.pdf 7. Jarlbaek, L. et al. Cancer patients s share in a Populations Use of Opioids. A linkage Study Between a Prescriptions Database and the Danish Cancer Registry. Journal of Pain and Symptom Management 2004;27:36-43 8. Kræftens Bekæmpelse www.cancer.dk 30