Dokumentation for quinins effekt på natlige lægkramper

Dokumentation for quinins effekt på natlige lægkramper Forskningstræningsopgave, almen medicin, 2011 Anne Husum Eld, Anette Vittrup og Karsten Bomholdt Jacobsen Vejleder: Morten Bondo Christensen Side 1 af 25

Indholdsfortegnelse Introduktion 3 Baggrund 4 Formål 6 Metode 7 Artikelgennemgang 8 Resultater 15 Alternative behandlingsmetoder til quinin 18 Diskussion 20 Konklusion 22 Anbefalinger/perspektivering 23 Litteraturliste 24 Bilag 1, studieprotokol Bilag 2, oversigtsskema Side 2 af 25

INTRODUKTION Natlige lægkramper er i daglig klinisk praksis en meget hyppig problemstilling, særligt hos de ældre patienter. Den specifikke forekomst kendes ikke, men det er estimeret at mellem 37-50 % af alle ældre lider af lægkramper. (Naylor 1994; Abdulla 1999). Vi vil derfor i almen praksis ofte stå overfor en patient med lægkramper, hvorfor vi har valgt at sætte fokus på denne problematik og gennemgå forekomst, definition, udredning, differentialdiagnoser og behandling. Behandlingen af natlige lægkramper er omdiskuteret. Konventionelt har man troet, at quinin var det mest effektive lægemiddel til behandling af natlige lægkramper. Dette har været anvendt siden 1940 erne, hvor effekten på muskelkramper første gang blev beskrevet (Moss 1940; Goodnick 1943; Nickolson 1945). Vi vil i denne opgave undersøge, om der er en veldokumenteret effekt af quinin mod natlige lægkramper ved at undersøge evidensen ud fra klinisk randomiserede, kontrollerede studier. Samtidigt vil vi vurdere den mulige behandlingseffekt i forhold til de få velkendte men alvorlige bivirkninger, som quinin har og forsøge at vurdere, om der på den baggrund fortsat bør behandles med quinin ved tilstanden natlige lægkramper. Vi vil desuden kort komme ind på alternative behandlingsmetoder til quinin. Studieprotokollen er vedlagt som bilag 1. Side 3 af 25

BAGGRUND Definition af natlige lægkramper Ægte muskelkramper kan defineres som pludselige episoder af smertefulde, ufrivillige muskelkontraktioner, der er synlige eller palpable. (Jansen 1990). Episoderne kan vare fra sekunder til flere minutter, men er oftest selvlimiterende. Sværhedsgraden og varigheden af hvert anfald varierer fra person til person, ligesom også hyppigheden er meget varierende. En gennemsnitlig muskelkrampe varer ca. 9 minutter (Naylor 1994). Muskelkramper kan opstå på hvilket som helst tidspunkt og i alle dele af kroppen, men som oftest er der tale om kramper om natten (Abdulla 1990) og lokaliteten er altovervejende benene (Naylor 1994) og specielt i læggen. Det er vigtigt at skelne mellem tilstanden natlige lægkramper og tilstanden restless legs syndrom, da det er tilstande, der kræver helt forskellige behandlingsstrategier, men som oftest kan forveksles i den daglige kliniske praksis. Forekomsten af restless leggs er ikke helt så hyppig som natlige lægkramper, idet restless legs ses med en prævalens omkring 15 % i Europa, hvoraf 2 % ses hos børn, 3 % hos 30-årige og 20 % af 80-årige. Hos den del af befolkningen, der oplever natlige lægkramper ses ca. ¼ af disse samtidigt at have restless leggs. Begge lidelser er hyppigst forekommende hos kvinder. (Lægehåndbogen.dk). Restless leggs syndrome er defineret som værende ubehagelige følelse, oftest i benene, men kan også forekomme i armene. Sensationerne opstår især under hvile og beskrives som værende krybende, kradsende eller smertende fornemmelser dybt i benene. Denne rastløshed og dette ubehag giver trang til at bevæge ekstremiteterne. Symptomerne forværres i hvile og der ses en fast dag-nat-rytme, idet symptomerne er værst om aftenen og om natten. (Jennum 2005). Ætiologi Ætiologien til natlige lægkramper er ukendt. Når differentialdiagnoserne er udelukket, betegnes de som idiopatiske kramper, hvilket udgør hovedparten af tilfældene. Disponerende faktorer / differentialdiagnoser Der er dog beskrevet en del disponerende/udløsende faktorer til lægkramper, såsom perifer neuropati, radikulopati, elektrolytforstyrrelser i form af hypomagnesiæmi, hypocalcæmi og hypokaliæmi, jernmangel, diabetes, uræmi/hæmodialyse, arthritis urica, venøs insufficiens, åreknuder, arteriosklerose, hypothyreose, parkinsonisme, graviditet, ihærdig fysisk anstrengelse og dehydrering. Flere forskellige medikamenter er kendt med muskelkramper som bivirkning: diuretika, nifedipin, beta-2-agonister, steroider, morfin, cimetidin, penicillinamin, statiner og lithium (El-Tawil 2010; Butler 2002). Patofysiologi Muskelkrampers patofysiologi diskuteres til stadighed. Der er 2 hovedteorier (Jansen 1990): 1) Abnormt excitable motoriske endeplader. 2) Ustabile grupper af forhornsceller pga. mangelfuld spinal hæmning, bevirkende hyperaktivitet af de motoriske endeplader og konsekvent for hurtig kontraktion af flere motor units. Side 4 af 25

Smerterne i forbindelse med muskelkramperne formodes at opstå som følge af akkumulation af metabolitter eller pga. fokal iskæmi. (Butler 2002). Diagnose Diagnosen stilles på baggrund af den typiske sygehistorie med: pludseligt indsættende, ofte stærkt smertefulde sammentrækninger i lægmuskulaturen, mest udtalt om natten. Kramperne kan udløses af involuntær plantarfleksion om natten fra f.eks. en tung dyne og uvant belastning af underekstremiteterne. Der findes ikke eksakte diagnostiske kriterier for natlige lægkramper. Mange klinikere anser det for at være en triviel tilstand. Ikke desto mindre er en stor del af befolkningen generet af det. Dette taget i betragtning, har der været relativt lidt research på området vedrørende årsager, behandling og forebyggelse. (Lægehåndbogen.dk) Udredning Ved natlige lægkramper bør man have alle differentialdiagnoserne og de disponerende faktorer in mente i forbindelse med udredning. Man bør foretage blodprøvescreening med Hgb, SR, ferritin, creatinin og GFR, elektrolytter samt evt. urat, TSH og blodsukker. Muskelkramper kan være et symptom på mange myogene og neurogene sygdomme. Ved disse er muskelkramperne dog ofte ikke kun til stede om natten og ikke kun lokaliseret til lægmuskulaturen. Fås mistanke om en af disse tilstande, kan udredningen også omfatte EMG og neurografi. (Lægehåndbogen.dk) Behandling Behandling af lægkramper har langt hen ad vejen været empirisk pga. den manglende viden om patofysiologien. Behandling af muskelkramper generelt har været både fysiologisk og farmakologisk: 1) Man har forsøgt sig med udstrækning og massage af den afficerede muskel (Daniell 1979) samt forsøg på at sove med foden eleveret og dorsiflekteret. (Warburton 1987) 2) Farmakologisk har flere lægemidler været forsøgt anvendt som fx Vitamin E, Vitamin B, Calciumantagonister, magnesium salte, quinin m.fl. Dokumentationen for behandlingsformerne vil blive omtalt senere. Quinin Quinin og dets derivater quinin-sulfat, hydroquinin og quinidin har været anvendt til behandling af muskelkramper siden en serie af studier i 1940 erne rapporterede dets effekt. (Moss 1940; Gootnick 1943; Nicholson 1945). Disse studier var dog prospektive og hverken kontrollerede eller randomiserede. (El-Tawil 2010). Quinin er krystallisk pulver, som er dannet i barken af cinchona-træet i Sydamerika. Quinin reducerer excitabiliteten i den motoriske endeplade og nedsætter dermed responset på nervestimulation og acethylcholin. Quinin øger skeletmuskulaturens refraktærperiode med deraf følgende reduceret respons på repetitiv stimulation. Således minder quinin om curares effekt på den motoriske endeplade (Mandal 1995). Side 5 af 25

Bivirkninger Quinin har en del kendte, alvorlige bivirkninger såsom fatale hypersensitivitetsreaktioner, særligt quinininduceret thrombocytopeni associeret med purpura (Barr 1990). Dette kan induceres af en lille mængde quinin som f.eks. af mængden af quinin i tonic vand. Af andre hypersensitivitetsreaktioner kan nævnes angioødem, DIC, pancytopeni og hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) (Maguire 1993). Der findes også flere dosis-afhængige bivirkninger i form af synkebesvær, kvalme, opkastninger, abdominalsmerter, hepatit, hovedpine, tinnitus, svimmelhed, synsforstyrrelser, hypoglykæmi og nyreinsuffciens. Quinin kan også interferere med nerveoverledningen i hjertemuskulaturen, ledende til arrytmier i form af Torsades de pointes-takykardi, der dog hyppigst ses i forbindelse med forgiftning. Akut intoxikation kan lede til kramper og koma og død pga. respirationsstop. Af langtidsbivirkninger ses chinchonisme, der er et symptomkompleks, bestående af kvalme, opkastninger, svimmelhed, synsforstyrrelser, tinnitus og hørenedsættelse (Medicin.dk). Hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger er sandsynligvis større hos ældre pga. den ændrede farmakokinetik med forlænget halveringstid for quinin. Indikationer Quinin har i mange år været anvendt i behandlingen chloroquinresistent, ukompliceret falciparum-malaria. Med hensyn til dokumentationen for quinins effekt på natlige lægkramper har der været divergerende meninger op igennem tiden. Tres år efter, at man har taget quinin i anvendelse i behandlingen af muskelkramper, er der opstået tvivl om effekten på baggrund af flere publicerede studier uden signifikant effekt samt mistanke om betydende bivirkninger i terapeutiske doser for muskelkramper. I USA valgte man på den baggrund i 1995 at gøre quinin receptpligtigt. Den dokumenterede effekt på behandling af natlige lægkramper var tvivlsom, og i betragtning af at lægkramper er et benignt problem, har man vurderet, at den tvivlsomme behandlingseffekt ikke kan opveje risikoen for alvorlige bivirkninger. Vi vil derfor i det følgende gennemgå den tilgængelige dokumentation for quinins effekt på kramper i benene. FORMÅL At undersøge om der er evidens for, at quinin er effektiv i behandlingen af idiopatiske lægkramper samt at undersøge, om der er alternative behandlingsmuligheder, der er bedre. Side 6 af 25

METODE For at finde relevant litteratur mhp. at dokumentere quinins mulige effekt på natlige lægkramper søgte vi primært litteratur på PUBMED. Vi søgte med MESH-ordene cramps og leg og quinine og søgte efter randomiserede, kontrollerede studier. Herved fandt vi en stor del af vores litteratur. Under Related citations fandt vi en del baggrundslitteratur. Vi søgte ligeledes på EMBASE dog uden at finde nye studier. En del litteratur er også fundet ud fra referencelisterne i de fundne artikler. Vi ekskluderede studier, hvor quinin blev undersøgt på patienter med en primærsygdom, da hovedformålet var at undersøge effekten på idiopatiske muskelkramper. Vi inkluderede kun randomiserede, kontrollerede studier. Vi har desuden gennemlæst relevante reviews og metaanalyser. Baggrundslitteratur om quinin og effekten på lægkramper samt baggrundslitteratur om restless legs syndrom, er fundet ved at søge i Medibox, på www.irf.dk, www.uptodate.com, www.laaegehaandbogen.dk samt i Månedsblad for praktiserende lægegerning. Der er desuden fundet information via www.medicin.dk vedrørende quinins bivirkninger. Side 7 af 25

ARTIKELGENNEMGANG Vi vil i det følgende gennemgå de RCT er, som vi ved vores søgning fandt relevant til nærmere analyse. Artiklerne gennemgås i kronologisk rækkefølge og efter hver gennemgang nævnes eventuelle svagheder ved studiet. Et oversigtsskema over studierne er vedlagt som bilag 2. Jones 1983 Formålet med studiet var at undersøge, om quinin var bedre end placebo i forebyggelsen af natlige kramper. Studiepopulationen var ældre (alder ikke opgivet) fra almen praksis, som havde natlige kramper mindst 2 gange om ugen, og som havde været hos deres praktiserende læge mhp. behandling. Studiet var et dobbeltblindet cross-over studie. Der var 4 blokke af to uger. Initialt to ugers behandling med placebo, efterfølgende to ugers behandling med 300 mg quininsulfat til natten eller placebo, herefter 2 ugers washout med placebo og slutteligt 2 uger med cross-over behandling. Der deltog 9 patienter i studiet. Patienterne registrerede efter hver nat, hvor nemt de kunne falde i søvn, kvaliteten af søvnen, samt sværhedsgrad, varighed og tidspunkt for kramperne. Der findes ikke nogen signifikans, når behandlingsperioderne med quinin sammenlignes med placebo, hverken mht. indsovning, søvnkvalitet, antal kramper om natten eller varigheden af kramperne. Der findes dog signifikant effekt på sværhedsgraden af kramperne (p<0,025). Der findes også signifikant effekt på antal kramper ved quinin ift. placebo, men her er det antal kramper ift. placebo i run-in perioden. Desuden oplyses signifikant reduktion af antal kramper efter kl. 02 om natten på quininbehandling ift. placebo. Der blev ikke registreret bivirkninger. At der findes signifikans mellem behandligsperiode og run-in samt effekt efter kl. 02 om natten tyder på at forfatterne har ledt i data fra studiet for at fremskaffe signifikante resultater, og validiteten skal derfor tages med dette forbehold. Som en yderligere kommentar til studiet kan nævnes, at det oplyses at patienterne tidligere havde været hos praktiserende læge mhp. behandling, så en del kunne have fået quinin tidligere, uden at det dog er oplyst. Lim 1986 Formålet var at undersøge effekten af quinin i forhold til placebo på natlige kramper i benene. Studiet er et randomiseret, kontrolleret og dobbeltblindet studie, der sammenligner 300 mg quininsulfat med placebo. Studiepersonerne var 25 indlagte patienter, der klagede over natlige kramper i benene mindst 2 gange om ugen. Hver aften før sengetid blev de randomiseret til quinin eller placebo, og dagen efter blev patienten udspurgt angående kramper/ikke kramper foregående nat samt sværhedsgraden af disse (på VAS). Behandlingsvarigheden var op til 2 uger afhængig af indlæggelsesvarighed. Studiet viste ikke nogen signifikant forskel mellem placebo og quinin, både i forhold til antal nætter med kramper og i forhold til sværhedsgrad. Der blev ikke rapporteret nogen bivirkninger for hverken placebo eller quinin. Side 8 af 25

Det oplyses ikke i artiklen, om nogle af forsøgspersonerne tog quinin i forvejen og om der i givet fald var en forudgående medicinfri periode. Det problematiske i den daglige randomisering vil blive behandlet i diskussionsdelen af denne opgave. Warburton 1987 Formået med studiet var at undersøge quinins effekt i forhold til placebo på kramper i hvile. Studiet var et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret, cross-over studie med en dosering på 300 mg quininbisulfat til natten. Studiepopulationen var 22 patienter med lægkramper i hvile med mindst 2 kramper om ugen. Studiet bestod af 2 ugers run-in uden behandling. Herefter 3 uger med randomisering til quinin eller placebo og lige herefter 3 uger med cross-over. Patienterne registrerede antal, varighed og sværhedsgrad af kramperne. Desuden fik deltagerne taget blodprøver mhp. serumniveau af quinin. Disse blev taget den første og anden dag i hver behandlingsperiode og dagen efter sidste dag i den sidste behandlingsperiode. Der blev ikke fundet nogen signifikant reduktion i antal kramper på quininbehandling ift. placebo, og heller ikke nogen signifikans på krampeindeks (produktet af krampevarighed gange intensiteten). Når antal kramper blev observeret på individniveau, så man, at de patienter, der havde flest kramper, havde den største effekt af quinin-behandlingen. Der blev fundet en signifikant sammenhæng mellem serumniveau af quinin og dæmpning af kramper. Forekomsten af bivirkninger er ikke beskrevet i studiet. Det skal understreges, at der ikke blev ikke blev anvendt wash-out mellem de to behandlingsperioder. Fung 1989 Formålet med studiet var at undersøge quinin i forhold til placebo til behandling af natlige benkramper. Studiet var et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret cross-over studie. Studiepopulationen var 8 patienter, der led af natlige kramper i benene mindst 2 gange om ugen. Studiet bestod af 3 blokke. Først randomisering til 200 mg quininsulfat eller placebo i 4 uger. Herefter 1 uges wash-out og efterfølgende 4 ugers cross-over. Symptomerne antal kramper, varighed af kramperne og sværhedsgraden blev registreret dagligt i dagbog. Der blev fundet signifikant effekt på alle tre registrerede parametre af quininbehandling i forhold til placebo. Angående bivirkninger rapporterede en patient tinnitus i 2 dage i 2. behandlingsperiode på quininbehandling. En patient angav sløret syn i 3. uge på quininbehandling. Desuden var der 1 patient der trak sig efter 2 dages quininbehandling pga. kvalme, og denne patient blev ikke medtaget i dataanalysen. Som svaghed i dette studie skal anføres, at det i artiklen ikke er nævnt om patienterne tidligere har anvendt quinin, men kun at de ikke har oplevet lindring ved traditionelle tiltag. Der blev desuden kun anvendt 1 uges wash-out mellem behandlingsperioderne, og kønsfordelingen i studiet var skæv med 7 kvinder og 1 mand. Connolly 1992 Formålet med studiet var at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af quinin, E vitamin og placebo i behandlingen af natlige benkramper. Studiet er et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret studie med crossover i tilfældig rækkefølge. Præperaterne var vitamin E (placebo ved aftensmad, 800 U til natten), quininsulfat (200 mg til aftensmad, 300 mg til natten) eller placebo (til aftensmad og til natten). Side 9 af 25

Før, efter og mellem de 3 interventionsperioder på 4 uger var der 4 ugers wash-out. Grunden til, at der blev anvendt 500 mg quinin dagligt, var, at Warburton 87 fandt en sammenhæng mellem serumværdien af quinin og effekten på natlige benkramper. Studiegruppen var 27 mandlige krigsveteraner mellem 38 og 73 år, der oplevede minimum 6 natlige benkramper om måneden. Studiet registrerede primært antal kramper, antal nætter med kramper, sværhedgraden af kramperne samt en kumuleret søvnforstyrrelses score. Antal kramper i en 4 ugers periode med placebo var 36,6 (+/- 6,6 SD) mod 19,2 (+/-5,3) kramper med quinin-behandling (p-værdi 0,0046). Antal nætter med kramper, sværhedsgraden af kramperne og søvnforstyrrelsesscoren blev alle ligeledes signifikant reduceret på quininbehandling versus placebo (p-værdi hhv. 0,0007, 0,008 og 0,0011). Ved behandling med vitamin E var der ikke signifikant reduktion på nogen af parametrene. Tretten af de 27 studiedeltagere oplevede en reduktion af antal kramper på 50 % eller mere, og af disse oplevede de som regel effekt indenfor 3 dage. Forfatterne konkluderer derfor, at behandlingseffekten kan deles i to grupper: enten har man beskeden effekt af quinin eller oplever ligefrem forværring (som 6 patienter gjorde), eller også har man hurtig og god respons på behandlingen. Hvad angår bivirkninger blev patienterne udspurgt af en blindet interviewer vedrørende følgende bivirkninger: tinitus, svimmelhed, kvalme/opkastninger, hovedpine, diaré, gastrointestinalt ubehag, synsforstyrrelser, kløe, hududslæt, nemt til blå mærker, træthed eller svaghedfølelse. Her blev der rapporteret et øget antal bivirkninger på quininbehandling i forhold til placebo (p-værdi 0,047). Det skal hertil tilføjes, at en studieperson trak sig under studiet pga. bivirkninger på quininbehandling (hovedpine, svimmelhed, kløe, hududslæt, blå mærker, træthed og abdominalt ubehag), og at denne person ikke er inkluderet i de 27 forsøgspersoner. Det skal understreges at studepopulationen kun er mænd. Siderov 1993 Formålet med studiet var at undersøge effektiviteten af quinin til brug mod natlige kramper i benene. Studiepopulationen var patienter med typiske kramper i benene om natten mindst 2 gange om ugen. Studiet var et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret cross-over studie, hvor deltagerne blev randomiseret til et af to forløb. Studiet havde 4 faser af to uger. Fase 1 og 3 var wash-out perioder, hvor deltagerne fik placebo. I fase 2 fik de hhv. 200 mg quininsulfat eller placebo og cross-over behandling i fase 4. Antal kramper, varighed og sværhedsgrad blev noteret. I alt blev 33 inviteret til at deltage i studiet, hvoraf 23 startede og 16 gennemførte studiet. Tre stoppede pga. bivirkninger; 2 rapporterede svimmelhed hhv. på placebo og quinin, mens en fik kvalme, myalgier, leukopeni og trombocytopeni, mens vedkommende fik quinin; en tilstand der rettede sig spontant 3 dage efter seponering. Studiet viste ikke nogen signifikant reduktion af hverken antal kramper, varighed eller sværhedsgrad på quininbehandling frem for placebo. Som svaghed i studiet skal nævnes, at der er 23 personer som starter studiet, 6 der falder ud og 16 der gennemfører. Der er således en studieperson, der ikke redegøres for. Side 10 af 25

Dunn 1993 Studiet er et randomiseret, dobbeltblindet, crossover studie. Formålet er at belyse effekten af 300 mg quininsulfat versus placebo til behandling af natlige kramper. Studiepersonerne var 28 patienter fra almen praksis, der i forvejen blev behandlet med quinin. Behandlingen var 3 dage uden medicin, herefter 30 dage med placebo eller quinin, herefter 3 dage uden medicin og til sidst 30 dage med cross-over. I første interventionsperiode havde de quinin-behandlede kramper i 27 % af nætterne, mens de placebobehandlede havde i 37 % af nætterne. I anden periode havde de quinin-behandlede kramper i 14 % af nætterne, mens de placebo-behandlede havde i 65 % af nætterne. Der er derfor umiddelbart en signifikant effekt på reduktionen af antal nætter med kramper på quinin-behandling. Resultat giver dog mistanke om en carry-over effekt, og ved test for denne effekt, findes der signifikans (p<0,05). Forfatterne mistænker således, at seponering af quinin kan inducere kramper. De konkluderer herefter, at resultaterne fra studiet ikke kan anvendes pga. studiets design. Det skal bemærkes at to personer måtte trække sig pga. forværring af kramperne i placebo-behandlingsperioden. Der blev ikke rapporteret nogen bivirkninger. Jansen 1994 Formålet med studiet var at undersøge effekten af quinin på muskelkramper ift. placebo. De 20 forsøgspersonerne oplevede minimum 3 kramper om ugen enten ved aktivitet eller i hvile; personerne blev fundet via annoncering i avis. Forsøget bestod af 3 blokke af 2 ugers varighed. Første blok med 2 ugers baseline. Herefter 2 uger med randomisering til 300 mg hydroquinin hydrobromid eller placebo. Til slut 2 uger med wash-out. Forsøgspersonerne registrerede dagligt frekvens, varighed, sværhedsgrad og lokalitet af kramperne samt bivirkninger. Der blev fundet signifikant effekt på quinin i forhold til placebo på antallet af kramper (p=0,004), mens der ikke blev fundet signifikant forskel på sværhedsgraden, varigheden og lokaliteten af kramperne. For quininbehandlingsgruppen er der fortsat en signifikant reduktion i antallet af kramper i wash-out perioden. Sammenligningsperioden ifølge artiklen er dog baseline perioden og ikke placebogruppen i washout perioden. Angående bivirkninger registrerede tre personer i quinin-guppen bitter smag og en person klagede over mild obstipation. I placebogruppen klagede tre personer over mild diaré, en underlig muskelfølelse og paræstesier i fingrene. En kvinde trak sig fra placebo-gruppen pga. snurren i nakken og hovedet. Dette forsøg var pilotstudie forud for nedenstående forsøg fra Jansen 1997. I dette studie skal det bemærkes, at der inkluderes kramper under aktivitet. Desuden ses en stor forskel i antallet af kramper i kvalifikationsperioden, hvor quinin-gruppen har 26,8 og placebo-gruppen har 18,4. Den signifikans, der findes ved quinin-behandlingen, findes som en signifikant procentvis reduktion i antal kramper fra kvalifikationsperioden til behandlingsperioden i forhold samme reduktion i placebogruppen. Side 11 af 25

Signifikansen i wash-out perioden findes også ved at sammenligne hhv. quinin-gruppen og placebo-gruppen med kvalifikationsperioden. Desuden blev randomiseringen skæv med alle mændene i samme gruppe. Jansen 1997 Formålet med studiet var at undersøge effekten af quinin på muskelkramper ift. placebo. De 102 forsøgspersoner oplevede minimum 3 kramper om ugen enten ved aktivitet eller i hvile. Personerne blev fundet via annoncering i avis. Forsøget bestod af 3 blokke af 2 ugers varighed. Første blok med 2 ugers baseline. Herefter 2 uger med randomisering til 300 mg hydroquinin hydrobromid eller placebo. Der blev anvendt blokrandomisering hvor hhv. mænd og kvinder blev randomiseret i blokke af 4. Dette pga. den skæve kønsfordeling der skete i pilotstudiet fra Jahnsen 1994. Til slut var der 2 uger med wash-out. Forsøgspersonerne registrerede dagligt frekvens, varighed, sværhedsgrad og lokalitet af kramperne samt bivirkninger. Der blev fundet signifikant effekt af quinin mht. reducering i antal kramper i forhold til placebo. Der blev ikke fundet signifikant effekt på varighed eller sværhedsgrad af kramperne. Antallet af kramper forblev lavt i quiningruppen selv i washout perioden (se skema 1). Det skal dog bemærkes, at også frekvensen i placebogruppen var lav i washout perioden. Andelen af bivirkninger i hhv. placebo- og quiningruppen er anført i skema 2. Skema 1. Resultater Jansen 1997. Side 12 af 25

Skema 2. Bivirkninger Jansen 1997. Dette studie er veludført uden mange svagheder. Det skal dog nævnes at 20 % oplevede bitter smag i quiningruppen, hvilket svækker det blindede i undersøgelsen. Der var desuden lidt flere rygere og lidt større indtag af alkohol i placebogruppen ift. quinin-gruppen. Jansen har også i dette studie medtaget kramper under aktivitet. Diener 2002 Studiets formål var at undersøge effektiviteten og sikkerheden af behandling med quinin for tilstanden natlige muskelkramper. Studiet var dobbeltblindet, hvor blokke af 4 personer blev randomiseret til enten 2*200 mg quininsulfat dagligt eller placebo gennem 2 uger. Dette var forudgået af 2 ugers run-in og efterfulgt af 2 ugers wash-out. De 92 patienter, der gennemførte studiet, oplevede minimum 6 kramper på 14 dage. Det primære endepunkt var antal kramper. Ved baseline var der 12 kramper på 2 uger i begge grupper. Dette antal blev reduceret i behandlingsperioden med 8 (95% CI 7-10) i quinin gruppen og med 6 (95% CI 3-7) i placebo gruppen. Effekten fortsatte i wash-out perioden, hvor quiningruppen havde 5 (95% CI 4-7) kramper og placebogruppen havde 7 (95% CI 6-10). I såvel behandlingsperioden som i wash-out var der signifikant forskel mellem quinin- og placebogruppen mht. antal kramper. 80 % i quiningruppen oplevede en reduktion på 50 % eller mere i antallet af kramper, hvorimod kun 53% af placebogruppen oplevede dette. Angående bivirkninger oplevede 9 personer dette, hvor fordelingen var 6 i quiningruppen og 3 i placebogruppen. Bivirkningerne blev vurderet før randomiserings-koden blev brudt, og kun tinnitus blev regnet for sandsynlig relateret til behandlingen, og denne bivirkning forekom i quininbehandlingen. Som svaghed i dette studie skal nævnes, at der ikke redegøres for dropouts efter studiestart (98 i run-in bliver til 92 i wash-out). Desuden ekskluderes personer over 70 år, hvilket er problematisk, da det typisk er de ældre, der lider af natlige lægkramper. Side 13 af 25

Woodfield 2005 Formålet med studiet var at belyse effektiviteten og sikkerheden af quinin til behandling af ben kramper. Studiet var et dobbeltblindet studie, hvor enkeltpersoner (n-of-1) blev randomiseret til serier med placebo eller quinin. Studiepopulationen blev fundet blandt patienter i almen praksis, der fik udskrevet quinin og havde muskelkramper. De skulle have minimum 4 kramper på 14 dage. Tretten personer startede med en 2 ugers periode uden quinin. Herefter fulgte 3 blokke af 4 ugers varighed. De 4 uger bestod af to uger med quininbehandling og to ugers placebo. Patienterne blev randomiseret til et af otte interventionsforløb i forhold til rækkefølgen af quinin og placebo. Dosis af quinin var patienternes vanlige behandlingsdosis, som var enten 200 eller 300 mg quininsulfat. 10 personer gennemførte studiet (1 udgik pga. uacceptabelt antal kramper under run-in). Af de 10 personer der gennemførte studiet oplevede de 3 en signifikant reduktion af krampeantallet, mens de fik quinin i forhold til placebo. 6 oplevede en ikke-signifikant reduktion, hvoraf 2 var tæt på en signifikant reduktion. 1 person oplevede ingen ændring. Bemærkelsesværdigt nok ønskede ingen af studiepersonerne at seponere deres quinin behandling. Selv den person, der ikke oplevede nogen reduktion overhovedet, ønskede ikke at seponere sin behandling. I dette studie blev der målt serum niveauer, men der blev ikke fundet nogen sammenhæng til antal kramper. Der blev ikke fundet signifikant forskel i antal bivirkninger mellem quinin og placebo. Det er en svaghed ved dette studie at patienterne fik quinin i forvejen, og det derfor er en selekteret gruppe, der må formodes at have oplevet effekt af quinin tidligere. Dog har studiet kun lidt statistisk styrke, hvilket ses ved at kun 3 personer oplevede signifikant effekt; flere ville nok have oplevet signifikans ved længere behandlingsvarighed. På grund af den sparsomme statistiske styrke i studiet, vil vi ikke forvente en signifikant forskel i bivirkningerne, og det ville være mere hensigtsmæssigt at have oplyst i artiklen, hvilke der blev oplevet og i hvilket omfang. Side 14 af 25

RESULTATER Samlet baseres vores opgørelse på 11 RCT-studier af varierende kvalitet. Ser man på effektmålet reduktion i antal kramper, der var det primære effektmål i 9 af studierne, fandt 4 af studierne (Jones 1983; Lim 1986; Warburton 1987; Sidorov 1993) ingen signifikant forskel mellem placebo- og quininbehandling, mens 5 af studierne (Fung 1989; Connolly 1992; Jansen 1994; Jansen 1997; Diener 2002) fandt signifikant forskel. I Dunns studie fra 1993 var det primære effektmål antal nætter med kramper og ikke antallet af kramper i en 2 ugers periode. Her fandtes også alt i alt en samlet signifikant effekt af quinin, mens man i første behandlingsperiode ikke kunne vise signifikant effekt af quinin i den valgte dosering i forhold til placebo. Studiet og studiedesignet er ikke validt pga. en formodet carry-over effekt af quinin, idet man på resultaterne kan få mistanke om at seponering af quinin kan inducere kramper, der registreres i placeboperioden. Fænomenet carry-over effekt kan også forklare resultaterne i et andet studie (Jansen 1997). Her er der derimod mistanke om at quinin har vedvarende reducerende effekt på antallet af kramper ind i wash-out-perioden. Dette vil blive omtalt nærmere i diskussionsafsnittet. Et enkelt af studierne (Woodfield 2005) var designet som N-of-1 studie, hvor der fandtes signifikant forskel mellem placebo- og quininbehandling hos 3 ud af 10 inkluderede patienter. I studierne er der flere forskellige sekundære effektmål, der undersøges. Ni ud af 11 studier undersøger sværhedsgraden/intensiteten af kramper, dog målt på forskellig vis. De 2 studier, der ikke undersøger sværhedsgraden af kramper er henholdsvis Dunn 1993 og Woodfield 2005. Et enkelt studie anvender en VAS-skala til registrering af krampernes sværhedsgrad (Lim 1986), mens der i et andet studie eksempelvis defineres et krampeindeks som udtryk for krampernes sværhedsgrad (Warburton 1987). De andre studier anvendte 3-point-skalaer (1-mild, 2-moderat, 3-svær). 4 studier kan påvise en signifikant effekt af quinin mht. reduktion i krampernes sværhedsgrad (Jones 1983; Fung 1989; Jansen 1994; Diener 2002), men i alle studierne er den påviste effekt meget lille. Fem af studierne undersøger quinins effekt på varigheden af kramperne i forhold til placebo. (Jones 1983; Fung 1989; Sidorov 1993; Jansen 1994; Jansen 1997). I studierne Fung 1989 og Jansen 1994 findes en signifikant effekt af quinin på varigheden af kramperne i forhold til placebo, men også her er forskellen diskret. I de 3 resterende studier findes ingen signifikant effekt af quinin i forhold til placebo. Desuden undersøger Connolly i sit studie fra 1992 quinins effekt på søvnforstyrrelsen ved at udregne en kumuleret søvnforstyrrelses-score, hvor der ses signifikant effekt af quinin i forhold til placebo. To studier ser på sammenhængen mellem quinins effekt på reduktionen i antal kramper i forhold til serumniveau et af quinin. Warburton finder i sit studie fra 1987 signifikans i forholdet mellem serum-quininniveau og reduktion i krampeantal. Problemet er dog, at risikoen for alvorlige bivirkninger af quinin formodentlig øges i takt med øgning i serum-quinin-niveau. Warburton kommer ikke frem til definition af en optimal serum-quinin-koncentration. Dette bør undersøges nærmere, konkluderer han. Woodfield måler også serum-quinin-niveau på patienterne i sit studie fra 2002. Der måles serum-quinin 2 gange i løbet af den sidste behandlingsperiode. Formålet er ikke at fastlægge et terapeutisk niveau, men derimod blot for at konfirmere patient-compliance med hensyn til tablet-indtagelse. I de statistiske Side 15 af 25

beregninger findes dog heller ikke korrelation mellem steady state plasma-quinin-niveau og antallet af rapporterede kramper. I alle studierne er eventuelle bivirkninger hos patienterne registreret og beskrevet. Generelt ses øget forekomst af bivirkninger under quinin-behandlingen i forhold til placebo. Der er hovedsageligt tale om milde bivirkninger i form af gastrointestinale bivirkninger samt tinnitus. I Jansens studie fra 1997 er bivirkningerne registreret mest udførligt. I dette studie opdeles de registrerede bivirkninger i sikkert hydroquinin-relaterede, muligt hyddroquinin-relaterede og ikke-hydroquininrelaterede bivirkninger. Hos 20 % registreres bitter smag (i alt hos 10 patienter). Hos 2 % registreres tinnitus (i alt hos 1 patient). Hos de 10 patienter, der oplevede bitter smag, kan man betvivle, hvorvidt blindingen var optimal. Det var ikke muligt at producere placebo-tabletter med samme bitre smag som quinin-tabletterne. Forfatterne konkluderer dog, at dette ikke har betydning for resultaterne, idet de behandlede ikke har været opmærksomme på denne smagsforskel. Samtidigt var quinin-tabletterne coatet med sukker og patienterne blev bedt om at sluge dem hele, hvorfor den bitre smag først registreres efter absorption. På den baggrund konkluderer forfatterne at dette ikke kan være en betydelig bias i forhold til rapportering af quinins behandlingseffekt (skema 2). Der blev ikke registreret nogen signifikant forskel i alder, køn, compliance eller procents reduktion i det mediane antal muskelkramper mellem deltagere, der rapporterede bivirkninger i forhold til dem, der ikke rapporterede bivirkninger. Der blev dog fundet den sammenhæng at de quinin-behandlede, der rapporterede bivirkninger, havde et højere BMI end dem, der ikke oplevede bivirkninger (Jansen 1997). Disse personer havde imidlertid også et bedre behandlingsrespons. I Dieners sudie fra 2002 blev der registreret bivirkninger hos 6 patienter under quinin-behandling og hos 3 under placebo-behandling. I alt var 98 patienter inkluderet. Kun tinnitus blev tolket som værende relateret til quinin-behandlingen. Man fandt generelt en mild stigning i antal bivirkninger hos de quininbehandlede i forhold til placebo-gruppen (Skema 3). Skema 3. Bivirkninger Diener 2002. Sidorov 1993 registrerer bivirkninger hos en enkelt patient ud af 16. Denne patient udgår fra studiet pga. svært udslæt, kvalme, myalgier og abnormaliteter i blodtællingen. Fra andre studier, der ikke er medtaget i denne opgave, kender man til de mulige alvorlige bivirkninger til quinin-behandling i form af thrombocytopeni, hæmolyse, hypothrombinæmi, agranulocytose og astma. Sidorov finder en sparsom klinisk effekt af quinin i forhold til behandling af natlige lægkramper, hvorfor han indskærper vigtigheden af klinikerens omhu og overvejelser i forbindelse med valg af behandling i forhold til risikoen for alvorlige bivirkninger. Side 16 af 25

I Fungs studie fra 1989 blev der registreret bivirkninger hos 25 % af deltagerne, således hos 2 ud af 8 patienter. Der var tale om milde bivirkninger i form af tinnitus og slørret syn, bivirkninger, der ophørte spontant uden yderligere behandling. 1 patient droppede ud af forsøget pga. kvalme, han var dog i forvejen kendt med oesophagit. Fung konkluderer derfor at quinin generelt er veltolereret. Warburton observerer i hans studie fra 1987 ikke bivirkninger hos de 22 inkluderede patienter og finder ingen tegn på quinin-toxicitet. Han omtaler dog, at flere ældre, der lider af natlige lægkramper, er i behandling med flere medikamenter, hvorfor der er en øget risiko for interaktioner. Derfor må man nøje overveje ikke-farmakologisk behandling mod natlige lægkramper, før man vælger medikamentel behandling med quinin eller mulige alternativer. Side 17 af 25

ALTERNATIVE BEHANDLINGSMETODER TIL QUININ Quinin er det bedst undersøgte middel til behandling af muskelkramper. Andre metoder og midler har også været undersøgt, og dokumentationen for effekten af disse vil blive gennemgået i det følgende. Ikke-farmakologisk Tidligere har forslagene til lindring været af blandet karakter. Det har været foreslået behandling med korkpropper eller kartofler i sengen eller alternativt en magnet under sengen. Det har også været forslået at hæve fodenden af sengen eller sove med fødderne dorsal-flekteret i stedet for plantar-flekteret. Ingen af disse forslag er dog blevet vel undersøgt (Warburton 1987; Katzberg 2010). I et ukontrolleret studie fra 1979 blev der fundet god effekt af udstrækningsøvelser af lægmuskulaturen. 44 patienter lavede 3 gange dagligt øvelser, hvor hver udstræknings-session bestod af 10 sekunders udstræk af 2 omgange med 5 sekunders hvile imellem. De 21 af patienterne oplevede at kramperne var væk allerede efter 24 til 72 timer, men alle 44 patienter rapporterede at kramperne var forsvundet indenfor 1 uge (Daniell 1979). I 2005 blev der publiceret et studie med 181 deltagere, der ifølge forfatterne konkluderede, at udstrækning af lægmusklerne ikke havde nogen effekt. Studiedesignet gør dog, at denne konklusion ikke kan drages. Efter 6 uger i randomiserede grupper var det valgfrit, hvorvidt man ville lave udstrækninger eller ej, og om man ville tage quinin eller ej. Effekten blev evalueret over 12 uger. Behandlingen stod således frit for deltagerne i de sidste 6 uger. Samlet blev udstrækningsøvelserne også kun udført 3-4 gange ugentligt, og studiet kan derfor ikke bruges til at afkræfte effekten af udstrækningsøvelser (Coppin 2005). Det er derfor muligt, at udtrækningsøvelser kan reducere kramper i benene, men resultatet skal bekræftes i andre studier. Farmakologisk I 2010 blev der publiceret en gennemgang af de forskellige behandlinger af muskel kramper (Katzberg 2010). Forfatternes konklusioner vil her blive gennemgået. Et studie har vist effekt af vitamin B på personer, der ikke havde kendt mangel på vitamin B. Dog var det et mangelfuldt studie, der anvendte sværhedsgraden af kramperne som effektmål og ikke antal kramper som de fleste andre studier. Der blev ikke fundet nogen effekt af E vitamin (Connolly 1992). Der blev ikke fundet nogen signifikant effekt af hverken magnesium citrat eller magnesium sulfat på muskelkramper i forhold til placebo. Der blev fundet nogen effekt af naftidrofuryl, men dette stof forhandles ikke i Danmark. Der blev fundet signifikant (p=0,04) reduktion af antal kramper i en 2 ugers periode med 30 mg diltiazem hydrochlorid ift. placebo. I et ublindet studie med 30 ældre patienter blev 100 % symptomfri efter 3 måneders behandling på gabapentin med dosis mellem 600 og 1200. Effekten vedblev i op til 6 måneder. Et andet ublindet studie på 24 personer viste, at lidocain injektioner i læg-musklen var ligeværdigt til quinin, men de praktiske ulemper ved denne behandling er åbenlyse. Side 18 af 25

Det anføres også i reviewet (Katzberg 2010), at der i daglig klinisk praksis ofte behandles med baclofen, carbamazepin og oxcarbamazepin for muskel kramper, men at der ikke foreligger nogen dokumentation for denne behandling. Et andet review (Young 2008) gennemgår også dokumentationen for behandlingen af benkramper, men af referencelisten fremgår det, at ikke alle RCT er angående quinins behandling er inddraget, og grundigheden af forfatternes artikelsøgning kan derfor betvivles. Her nævnes et enkelt-blindet RCT, hvor der gives theophyllin og quinin i den ene gruppe og kun quinin i den anden. Her var der signifikant reduktion af antal kramper på theophyllin og quinin i forhold til quinin alene, og der var også signifikant effekt på subjektiv vurdering af patienterne. I et andet review (Butler 2002) nævnes et cross-over studie, hvor der er effekt hos 7 ud af 8 patienter, der får 120 mg verapamil til natten gennem 8 uger. Samlet vurderes det, at der er en mulig effekt af vitamin B og gabapentin og en sandsynlig effekt af calciumantagonister, men begge dele skal undersøges yderligere. Det tyder desuden på, at theofyllin kan potensere effekten af quinin, men også dette kræver bekræftelse i andre studier. Side 19 af 25

DISKUSSION Som angivet under resultater, er der divergerende konklusioner i de forskellige studier ift. endemålet antal kramper, idet 4 studier (Jones 1983; Lim 1986; Warburton 1987; Sidorov 1993) ikke finder signifikant forskel på placebo og kininbehandling, mens 5 studier (Fung 1989; Connolly 1992; Jansen 1994; Jansen 1997; Diener 2002) finder signifikant effekt. Fælles for studierne, hvor der ikke findes signifikant forskel er imidlertid, at der er relativt få inkluderede patienter; hhv. 9, 25, 22 og 16. Herunder er der hos Lim og Jones ikke beskrevet kønsfordeling. Hos Lim er desuden foretaget daglig randomisering til placebo/aktiv behandling, der således kan variere fra dag til dag, i modsætning til de øvrige studier, der anvender behandlingsperioder mellem 2 uger og 30 dage. Samtidig er data og beskrivelse af studiet sparsomt. Dette betyder at Lim 1986 må anses for at have begrænset værdi i denne undersøgelse, og nok også ift. vurdering af brugen af quinin som behandling for natlige lægkramper, idet flere andre studier (Connolly 1992; El-Tawil 2010) peger på effekt efter 3-7 dage. Warburton 1987 anvender ikke wash-out periode mellem cross-over perioderne med hhv. placebo og quinin, hvilket rejser umiddelbare problemer ift. tolkning, da data formodentlig vil være påvirkede af en carry-over-effekt hos patienterne, der modtog quinin i første behandlingsperiode. Dette betyder, at resultaterne hos de personer, der fik quinin i første periode kan være påvirkede ind i anden periode med placebo, hvilket vil tendere mod at udvaske forskellene mellem grupperne. Herved vil quinins effekt blive undervurderet. Blandt studierne, der finder signifikant forskel på behandling med quinin og placebo findes tre af disse ligeledes med relativt få inkluderede patienter hhv. 8 (Fung 1989), 27 (Connolly 1992) og 20 (Jansen 1994). Fung 1989 anvender en uges wash-out, og der kan være tvivl om, hvorvidt dette er tilstrækkeligt. Connolly 1992 er godt designet med 4 ugers perioder med behandling (vitamin E, quinin eller placebo) adskilt af 4 ugers wash-out og et samlet studieforløb på 20 uger. De inkluderede personer i studiet udgør en homogen gruppe, idet der kun er inkluderet mandlige krigsvetaraner, hvor der i de øvrige studier ses en overvægt af kvinder, hvorfor der vanskeligt kan drage direkte paralleller. Desuden benyttes højere quinindosis (500 mg) end i de øvrige studier, idet Warburton 1987 pegede på en mulig sammenhæng mellem serumniveau og effekt. Der er dog ikke målt serum-værdier i studiet. Jansen 1994 er ikke designet som cross-over-studie, hvilket forfatterne begrunder med risiko for carry-over-effekt, med mindre der anvendes min. 4 ugers wash-out mellem behandlingsperioderne. I samme studie endte samtlige mænd i samme gruppe ved randomiseringen, hvilket vanskeliggør sammenligneligheden mellem grupperne. Der er derfor også lavet statistisk analyse på materialet uden data fra mændene, hvilket ikke ændrer resultatet væsentligt. Studiet gentages med samme umiddelbare design, nemlig RCT uden cross-over (Jansen 1997). I 1997 optimeres designet yderligere ved blokrandomisering i forhold til køn. Desuden ses de to grupper at matche hinanden i forhold til køn, alder, højde, vægt, ryge-status, alkoholindtag, antal muskelkramper forud for studiet, indtag af tonic-vand, tidligere iskiassmerter,varighed og grad af kramper, hvor der ses relativ ensartet fordeling i de to grupper (quinin/placebo). Samtidig er der inkluderet væsentlig flere personer (102). Diener 2002 anvender ligeledes blokrandomisering. Her ses grupperne at matche mht. alder, højde, vægt, køn, antal kramper både før studiet og i run-in perioden. Antal personer inkluderet er 98. Svagheder ved dette studie er, at der forsvinder 6 personer (98 i run-in mod 92 i wash-perioden), der ikke gøres rede for. Side 20 af 25

Desuden er personer over 70 år på forhånd ekskluderet fra studiet, og da hovedvægten af patienter med lægkramper er ældre, kan det påvirke resultaternes direkte anvendelighed i klinisk praksis. Samlet set må siges, at studierne med størst tyngde og mest gennemført design på trods af metodologiske problemer i dem alle, findes i gruppen af studier, der finder signifikant effekt af quininbehandling i forhold til placebo, hvorfor det ud fra det foreliggende må konkluderes, at der findes effekt af quininbehandling sammenlignet med placebo. Dette støttes af tilgængelige reviews (Butler 2002; Young 2009; Katzberg 2010; El-Tawil 2010) og metaanlyser (Man-Son-Hing 1995; Man-Son-Hing 1998) på området. Heraf inkluderer den nyeste metaanalyse (Man-Son-Hing 1998) og Cochrane-rewiet (El-tawil 2010) også upublicerede data. Formålet med Man-Son-Hing 1994 var ud fra 6 randomiserede cross-over studier, at vurdere den kvantitative effekt af quinin-sulfat sammenlignet med placebo i behandlingen af natlige lægkramper. Konklusionen fra metaanalysen viser en signifikant reduktion i antallet af kramper over en 4 ugers periode (8,83 færre kramper [95% CI 4,16 13,49]). I 1998 udgiver Man-Son-Hing en ny metaanalyse med 4 publicerede og 4 upublicerede artikler. Her findes fortsat signifikant effekt af quinin i forhold til placebo, men dog i mindre grad (3,60 færre kramper [95% CI 2,15 5,05]). Dette er interessant, da det indikerer publikationsbias. Konklusionen fra El-Tawils studie fra 2010 er, at quinin signifikant reducerer antallet af kramper med 28% over en 2 ugers periode, nedsætter krampeintensiteten med 10 % og nedsætter antal krampedage med 20%. Generelle problemer ved undersøgelse af natlige lægkramper I lidelsens naturhistorie ses betydelige spontane svingninger af symptomer. Typisk vil en eventuel farmakologisk behandling med quinin initieres, når symptomerne er værst, hvorfor man vil kunne overvurdere effekten af behandlingen, da der over tid ses en regression af krampehyppigheden mod det gennemsnitlige. Dette er der i studierne søgt at tage højde for gennem randomisering til aktiv behandlig/placebobehandling og man må formode, at denne effekt vil være ens begge grupper. I nogle af studierne (Jansen 1997; Diener 2002) ses da også en udtalt bedring i såvel quinin- som placebogruppen. Dette rejser spørgsmålet, om man i behandlingsøjemed kan finde anvendelse for placebo-behandling. Samtidig er der generel enighed blandt de fleste af forfatterne om, at der formodentlig er en længerevarende effekt på symptomer efter afslutning af behandling. Længden af denne effekt er dog ukendt. Enkelte forfattere (Jansen 1994; Jansen 1997) mener, at man for sikkert at kunne udelukke dette, bør indsætte min. 4 ugers wash-out periode mellem behandlingsperioderne ved cross-over studier. Såfremt dette viser sig at være korrekt, vil denne effekt, med en enkelt undtagelse (Connolly 1992), ikke kunne udelukkes ved alle de øvrige beskrevne studier, der anvender fra 0 til 3 uger wash-out perioder (se under artikelgennemgangen for nærmere detaljer). Til gengæld ses udbredt enighed om, at der opnås effekt i løbet af 3-7 dage (El-Tawil 2010) hos de patienter, hvor behandlingen vil have effekt. Dette åbner op for perspektiver ift. behandling af lidelsen med en uges prøvebehandling og ved effekt, bør overvejes pulsbehandling. Et enkelt mindre studie (Dunn 1993) peger omvendt på, at der kan være et seponeringssyndrom, idet man fandt et muligt rebound-fænomen med forværring af symptomer i perioden efter seponering af quinin-behandling. Side 21 af 25

Warburton 1997 peger på, at effekten er afhængig af serumniveau, selv om dette ikke kunne genfindes i et senere studie (Woodfield 2005). Der er derfor behov for yderligere undersøgelser på området. Bivirkninger Der har i USA været rejst tvivl om sikkerheden af behandling med quinin mod natlige lægkramper, da det drejer sig om en generende, men benign tilstand og der er set alvorlige bivirkninger ved selv lave doser. Kun en patient i samtlige studier får alvorlige bivirkninger i form af svært udslet, kvalme, myalgier og abnorm blodtælling (Siderov 1993), og disse svandt spontant 3 dage efter seponering. Øvrige bivirkninger er relativt beskedne (se resultatdelen for nærmere beskrivelse). Der bør derfor ved behandling vises omhu med kontrol af patienterne, da alvorlige bivirkninger nok er relativt sjældne i anvendte doser, men kan være fatale for patienten. Diskussion af egen metode Vi har i vores opgave valgt at fokusere på randomiserede, kontrollerede studier. Der kan derfor findes andre studiedesigns om emnet, som vi ikke har fået med. Da RCT regnes for den mest valide studieform, er det dog denne vi har valgt at fokusere på. Vi har ikke medinddraget upublicerede studier i vores gennemgang, da vi vurderede, at dette lå uden for opgavens omfang. Upublicerede data er dog indirekte medtaget, idet metaanalysen fra Man-Son-Hing 1998 og reviewet fra El-Tawil 2010 inkluderer upublicerede data, og konklusionerne herfra, er berørt i opgavens dikussionsafsnit. De inkluderede studier er inhomogene mht. eksempelvis design, dosis, kønsfordeling og alder, men vi har forsøgt at sammenligne ud fra fælles effektmål, og negliceret studier med studiedesigns, der ikke var brugbare. KONKLUSION Quinin har en signifikant effekt på natlige lægkramper ift. placebo og er det bedst dokumenterede lægemiddel mod tilstanden. Bedst dokumenteret er quinins reducerende effekt på antallet af kramper. Der ses dog også signifikant effekt på sværhedsgraden og varigheden af kramperne. Bivirkningerne er som regel lette (hovedpine, kvalme/opkast, mavesmerter, synsforstyrrelser, svimmelhed og bitter smag), men mere alvorlige bivirkninger kan forekomme med påvirkning af blodets formede elementer. Der skal derfor være skærpet opmærksomhed i forhold til dette. Det må i øvrigt konkluderes, at yderligere undersøgelser kræves for at finde den optimale terapeutiske dosis af quinin, herunder om der findes et optimalt serumniveau. Desuden er den tilrådelige behandlingsvarighed ikke helt afklaret. Der findes ikke solid dokumentation for ikke-farmakologisk behandling, men udstrækningsøvelser har muligvis en effekt. De alternative farmakologiske behandlingsmuligheder til quinin bør undersøges nærmere. Side 22 af 25