Corticosteroid-induceret osteoporose - Er der evidens for at anbefale calcium og D-vitamin? Søren Hinke Stefan B. Runarsson

Corticosteroid-induceret osteoporose - Er der evidens for at anbefale calcium og D-vitamin? Søren Hinke Stefan B. Runarsson Marts 2011

Indhold Indledning... 3 Materiale og metoder... 4 Resultater... 5 Undersøgelse A.... 5 Opgørelse i praksis... 5 Undersøgelse B.... 5 Bremser kalk og D-vitamin knoglemineraltabet (BMD) i ryggen?... 5 De forskellige knogleområder... 7 Frakturrisiko... 8 Tidlig eller sen indsats... 8 D-vitamintype... 8 Diskussion... 9 Praksisundersøgelsen... 9 Litteratursøgningsmetoden... 9 Bremser kalk og D-vitamin knoglemineraltabet (BMD) i ryggen?... 10 De forskellige knogleområder... 11 Frakturrisko... 11 Tidlig eller sen indsats... 11 D-vitamintype... 12 Konklusion... 13 Perspektivering... 14 Litteraturliste... 15 Ordliste... 15 2

Indledning Perorale glucocorticoider (PG), herunder prednisolon, er et vigtig led i den medicinske behandling af en lang række lidelser. Længerevarende behandling bruges især ved gigtlidelser, bl.a polymyalgia reumatica og reumatoid artrit, men også ved inflammatoriske tarmsygdomme, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), og en række andre lidelser. En betydende komplikation til længerevarende brug af glucocorticoider er glucocorticoid-induceret osteroporose (GIO), og undersøgelser har vist, at dette er den hyppigste årsag til sekundær osteoporose 1, defineret af WHO som en nedsat knogletæthed (BMD udtrykt som T-score - 2,5 i ryg eller hofte), hvorved risikoen for lav-energifrakturer er betragtelig øget. Glucocorticoider fører til knogletab, og dermed osteoporose via en lang række mekanismer. Der sker en nedsat knogleopbygning gennem en hæmning af osteoblastaktiviteten og desuden en nedsat absorption af calcium i tarmen og en øget udskillelse i nyrerne. De to sidstnævnte mekanismer menes at aktivere glandulae parathyroideae, hvilket fører til en øget knoglenedbrydning pga øget osteoklast-aktivitet. Man regner med, at 30-50% af patienter i vedvarende behandling med PG vil pådrage sig en fraktur, hvoraf sammenfald i ryggen er den hyppigste type 2. Siden studier af behandling med kalk og D-vitamin (CvD) mod GIO i 1970 erne viste gode resultater har denne behandling været standard 3. Og selvom senere studier ikke har kunnet påvise positiv effekt af CvD i samme størrelsesorden 3, har anbefalingerne - fra bl.a sundhedsstyrrelsen og Dansk Knoglemedicinsk Selskab - været, at patienter, der opstarter længerevarende glucocorticoidbehandling, sættes i forebyggende behandling med CvD. Det er almindeligt vedtaget, at længerevarende behandling med PG defineres som 5 mg prednisolon eller mere dagligt i mere end tre måneder. Desuden anbefales det, at samme patientgruppe får foretaget DXA-scanning ved behandlingsstart og herefter regelmæssigt (initialt med 1-2 års mellemrum) 4. På trods af disse anbefalinger, som er gældende både i Danmark og flere steder i udlandet, får mange patienter i PG-behandling ikke tilstrækkelig forebyggende behandling. I et studie fra 2009 gennemgik man - på et større universitetshospital journalerne på 165 patienter, som alle var behandlet med PG gennem minimum 6 måneder. Af disse fik 60-80% CvD mens kun 15% fik foretaget DXA-scanning 1. Tidligere studier har vist lavere procentandele 1. Baggrunden for denne rapport er de aktuelle sager, hvor læger kritiseres for ikke at have iværksat forebyggende behandling med kalk og D-vitamin (CvD) og for manglende henvisning til DXA-scanning af deres patienter i fast PG-behandling. I Dagens Medicin 5. november 2010 hedder det i overskriften: 50.000 risikerer knogletab efter lægers sjusk. Man henviser i avisen til at 50.000 patienter indenfor de sidste 10 år har været i længerevarende behandling med perorale glucocorticoider. Den primære kritik går på, at patienterne ikke får forebyggende behandling i form af kalk og D-vitamin. I den sammenhæng er der oprettet en hjemmeside, knogletab.dk, hvor pt. via formular kan få vurderet, om de er berettiget til erstatning. 3

I første del af vores undersøgelse (A) vil vi belyse omfanget af problemet beskrevet i Dagens Medicin ved at foretage en undersøgelse i de to lægepraksis vi er tilknyttet. Vi vil ved gennemgang af journaler finde antallet af patienter i langtidsbehandling med perorale glucocorticoider og undersøge i hvilket omfang anbefalingerne er fulgt for disse patienter, hvad angår: behandling med kalk og D-vitamin (CvD) henvisning til DEXA-scanning. I anden del af vores rapport (B) ønsker vi at undersøge evidensen for de gældende anbefalinger om behandling med kalk og D-vitamin. Er kalk og D-vitamin brugbart mhp. forebyggelse af osteoporose ved peroral glucocorticoid-behandling? Vi stiller derfor følgende forskningsspørgsmål: 1) Kan behandling med kalk og D-vitamin (CvD) bremse knoglemineraltabet (BMD) i rygsøjlen i forbindelse med PG-behandling? 2) Bremser CvD knoglemineraltabet i andre knogler? 3) Findes der evidens for, at CvD-behandling rent faktisk reducerer frakturrisikoen? 4) Har det betydning, hvornår behandlingen med kalk og D-vitamin opstartes i forhold til iværksættelsen af PG-behandlingen? 5) Der findes flere forskellige typer af D-vitaminer. Er der effektforskel? 6) Varer effekten ved? Materiale og metoder I undersøgelse A har vi foretaget en journalgennemgang i vores praksis. Begge lægepraksis er placeret i den østlige del af Region Midtjylland og har hver 4 kompagnoner. Praksis A har ca. 5000 tilknyttede patienter, og der benyttes Æskulap som journalsystem, mens man i praksis B har ca. 6500 patienter tilmeldt og bruger Medwin. Der blev søgt på patienter, der i tidsrummet 1. november 2008 til 31. oktober 2010 (2 år) via praksis - havde fået udskrevet medicin med ATC-koderne H02AB06, H02AB07 og H02AB04, hvilket omfatter alle PG. Der blev fundet henholdsvis 112 og 188 patienter i de to praksis. Vi gennemgik nu hver enkelt patients medicinmodul og fandt de patienter, der havde fået udskrevet prednisolon 5 mg mhp. daglig brug i minimum 3 måneder ( 100 tabletter). Disse patienters journaler blev afsøgt for ordene kalk, calcium, dexa og DXA og behandlingsindikationen blev fundet ved gennemlæsning af journalerne. Til besvarende af vores forskningsspørgsmål (B) gennemførte vi en litteratursøgning i Pubmed. Efter en søgning i MeSH-databasen valgte vi at bruge søgeordene Adrenal Cortex Hormones [Pharmacological action], osteoporosis, calcium, vitamin D. Herved fandt vi 151 artikler. Det første eksklusionskriterie var når titlen omfattede specifikke sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, RA, transplantationer og cancer), undersøgelser af børn, dyreforsøg, kasuistikker og artikler med fokus på bisfosfonater. På de resterende artikler gennemlæste vi abstracts. Igen frasorterede vi artikler med fokus på bisfosfonater eller som beskæftigede sig med specifikke sygdomme. Nogle studier var gamle eller på sprog, som gjorde det umuligt at fremskaffe dem inden for vores tidsramme. Vi endte op med 12 artikler, som vi nærlæste. For at belyse de danske forhold, har vi har derudover læst DKMS s vejledning til udredning og behandling af osteoporose fra 2009 (Dansk Knoglemedicinsk Selskab) 4. 4

Resultater Undersøgelse A. Opgørelse i praksis Resultaterne af vores undersøgelse i praksis er opsummeret i tabel 1. tabel 1. Opgørelser af patienter i langtidbehandling med glukokortikoider i vores praksis i perioden 1. nov 2008 til 31. okt 2010 antal patienter Antal patienter i Calcium + D-vitamin Anbefalinger vedr. i praksis kontinuerlig anbefalinger** DEXA-skanning PG-behandling * Fulgt ikke-fulgt Fulgt ikke-fulgt Praksis A ca. 5000 32 25 (78%) 7 (22%) 20 (63%) 12 (37%) Praksis B ca. 6500 78 52 (67%) 28 (33%) 27 (34%) 51 (66%) * mindst én recept på prednisolon 5 mg til brug i mindst 3 måneder. ** minimum 800 mg calcium i kombination med minimum 800 IE (20 μg) D-vitamin, svarende til 2 tbl. Unikalk Silver dagligt. Undersøgelse B. Bremser kalk og D-vitamin knoglemineraltabet (BMD) i ryggen? Amin et al. foretog i 1999 2 en stor metaanalyse for at afgøre, om CvD var mere effektivt end ingen behandling eller kalk alene mhp forebyggelse af GIO. For at blive inkluderet skulle der være tale om randomiseret kontrollerede studier af mindst 6 måneders varighed, hvor mennesker var i behandling med glucocorticoider. Amin fokuserede på ændringen i BMD (bone mineral density) - målt ved DXA (dual x-ray absorptiometry) eller DPA (dual-photon absorptiometry) - på thoracale columna efter 1 års behandling med CvD. Hvis data ikke var til stede efter 12 måneder brugte han i stedet resultater efter 6 måneder, alternativt 24 måneder. Han fandt i alt 11 studier, hvor enten D-vitamin alene eller CvD var blevet sammenlignet med ingen behandling eller kalk alene. Af disse har vi valgt gruppen med CvD og efter at have fravalgt et studie, hvor resultaterne var tilbageholdt ender vi med, at koncentrere os om de otte studier som er vist i tabel 2. Af disse studier beskæftigede fem sig med patienter med blandede grundlidelse, som krævede glucocorticoidbehandling, to omhandlede patienter med reumatoid artritis mens et omhandlede transplanterede patienter. 5

Tabel 2. Vitamin D + calcium (CvD) vs. ingen behandling, placebo eller calcium alene. Procentvis ændring i Studie Antal Tidlig eller Kontrol- Behandlingsgruppe Opfølgning lumbal BMD patienter sen indsats gruppe Kontrol- Behandlings- Gruppe Gruppe Warady 10 Sen indsats Ingen Calcium + Aktivt vitamin D 6 måneder 7,9 11,9 1994 behandling Adachi 49 Tidlig indsats Placebo Calcium + inaktivt vitamin D 1996 Buckley 66 sen indsats Placebo Calcium + inaktivt vitamin D 1996 Talalaj 77 Tidlig indsats Ingen Calcium + Aktivt vitamin D 1996 behandling Bijlsma 21 sen indsats Calcium Calcium + Aktivt vitamin D 1988 Sambrook 63 Tidlig indsats Calcium + Calcium + Aktivt vitamin D 1993 Placebo Emkey 64 sen indsats Calcium Calcium + inaktivt vitamin D 1994 Reginster 71 Tidlig indsats Calcium Calcium + Aktivt vitamin D 1999 # gennemsnitlig absolut BMD-ændring, ikke angivet procentvis. 12 måneder -4,1-2,6 12 måneder -1,8 0,7 12 måneder -7,1-0,2 24 måneder 3,7 1,7 12 måneder -4,3-1,3 12 måneder -0,009 # -0,044 # 12 måneder -5,67 0,39 Lægges resultaterne i de otte studier sammen indbefatter undersøgelsen i alt 421 patienter. Det samlede resultat efter effektmodifikation er en pooled effektstørrelse på 0,60 (95% CI på 0,34-0,85; P<0,0001). Se figur 1. Forskellen i den procentvise BMD-ændring blev beregnet til 3,2 %, til fordel for gruppen som var i behandling med CvD. Effektstørrelse angives uden enhed og er et mål for behandlingseffekt centreret omkring 0. Cohen har foreslået, at værdier på 0,2; 0,5 og 0,8 skal tolkes som henholdsvis lille, moderat og stor effekt 2. 6

Figur 1. Amin s metaanalyse. De forskellige knogleområder I Homik et al s Cochrane-analyse 5 fra 2010 har man set på CvD s rolle i forebyggelsen af GIO, idet der som subanalyse er fokuseret på forskellige anatomiske lokaliteter, nemlig distale radius, lænderyggen og proksimale femur. Man fandt 5 randomiserede, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede studier, med BMDændring som mål og en opfølgningsperiode på 12 måneder hos patienter i PG-behandling. Tabel 3: Outcome or subgroup title No. of No. Of Statistical method Effect size studies participants BMD, columna lumbalis 3 152 Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) 2.63 [0.74, 4.53] BMD, distal radius 3 110 Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) 2.49 [0.62, 4.36] BMD, proksimal femur 2 129 Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI) 0.37 [-1.09, 1.83] 7

Der blev fundet en signifikant effekt af CvD målt ved BMD i lænderyggen og distale radius, men ikke i proksimale femur (tabel 3). Frakturrisiko To af de fem studier, der indgår i Homiks Cochrane review 5 forholder sig til antallet af frakturer. Samlet for de to pådrog 4 ud af 47 patienter, som fik CvD sig frakturer, mens 5 ud af 39 i kontrolgrupperne havde haft knoglebrud. Det gav en odds ratio på 0,55 (95% CI 0,12-2,44; P=0,43), der således ikke er statistisk signifikant. I Amins metaanalyse 2 blev frakturfrekvensen kun beskrevet i 3 af de 11 studier. Her pådrog i alt 17 ud af 191 patienter sig frakturer, primært vertebrale. Den samlede effektstørrelse for frakturreduktion var her - 0,89 (95% CI -1,9-0,12; P=0,08), hvilket altså tyder på effekt af behandling med CvD, uden at det dog er signifikant. Tidlig eller sen indsats I Amins metaanalyse 2 er der foretaget en subgruppeanalyse af tidlig indsats (5 studier) versus sen indsats (4 studier) med CvD (tabel 4). Tabel 4: Amins metaanalyse. N effektmål 95% CI p-værdi Tidlig indsats 301 0,62 0,34-0,89 <0,0001 sen indsats 161 0,53-0,08-1,13 0,09 Der var signifikant effekt målt på BMD i ryggen ved tidlig indsats med CvD, mens han ikke kunne påvise signifikant effekt af sen indsats med CvD. Ved sammenligning mellem tidlig og sen indsats, fandt han ingen signifikant forskel på effekten af CvD-behandlingen. D-vitamintype Ringe 3 sammenlignede i 2002 effekten af aktivt Tabel 5: lumbal BMD-ændring D-vitamin (alfacalcidol - som er et prodrug for calcitriol og omdannes til dette ved første alfacalcidol cholecalciferol passage i leveren) med effekten af inaktivt D- vitamin (cholecalciferol) på knogledensiteten. 85 12 måneder +1,0% +0,6% patienter som var i langvarig PG-behandling 24 måneder +2,3% -0,5% deltes i to grupper og fik enten alfacalcidol (gruppe 1) eller cholecalciferol (gruppe 2). 36 måneder +2,0% -0,5% Patienterne blev fulgt i tre år med årlige målinger af BMD i columna lumbalis og i lårbenshalsen (tabel 5). Desuden registrerede han knoglebrud. Svarende til lumbale columna fandtes effekt på BMD efter det første år, idet der i gruppe 1 sås en øget knogledensitet på ca. 1 %, mens man i gruppe 2 fandt en effekt på ca. 0,6 %. De følgende 2 år viste der sig fortsat effekt af alfacalcitrol med en signifikant stigning i BMD på ca 2 %, mens der efter 3 år var sket et ikke signifikant tab på 0,5 % i gruppe 2. Desuden var der forskel i antal brud i columna i de to grupper. Således 8

havde 10 patienter fået i alt 12 brud i gruppe 1, mens 17 patienter havde fået 21 brud i gruppe 2. Denne forskel var dog ikke signifikant. Diskussion Praksisundersøgelsen I vores praksis fandt vi hhv. 0,6% og 1,2% i langtidsbehandling med perorale glukokortikoider, hvilket er tal der stemmer meget godt overens med tallene i Dagens medicin på 50.000 i hele Danmark. I gennemsnit blev anbefalingerne vedr. adjuverende CvD-behandling fulgt for 70% (77/110), mens 30% (33/110) ikke fik CvD-behandling. Samlet for de to praksis var 10 af de 33 patienter terminale cancer-patienter, der fik prednisolon i palliativt øjemed, hvor det synes uhensigtmæssigt/unødvendigt at supplere behandlingen med CvD. Det korrigerede tal er således 77% (77/100), hvilket stemmer fint overens med de 60-80%, der typisk er angivet i lignende studier 1 Da CvD ikke er receptpligtig medicin og derfor ikke er angivet i medicinmodulet har vi måttet søge i journalerne for at undersøge om lægen har anbefalet patienten at tage CvD i forbindelse med langtidsbehandling med PG. Der kan således være rådgivet uden, at den praktiserende læge har dokumenteret det i journalen og andelen af patienter, der får CvD kan derfor meget vel være højere end det angivne. Modsat kan det tænkes at anbefalingerne ikke bliver fulgt pga dårlig compliance trods lægens anvisning. I praksis A er anbefalingerne vedr. DEXA-skanning fulgt i 63% af tilfældene (70%, hvis der igen korrigeres for palliativ glukokortikoid-behandling). I praksis B blev kun 34% (38 % korrigeret) henvist til scanning. Samlet set blev 43 % henvist til DEXA-scanning (47% korrigeret). Dette tal er væsentlig højere end tal fra lignende studier 1. Begge praksis er flermandspraksis uden nedfældede retningslinjer på området, og der således ikke grund til at tro, at de afviger væsentlig fra landets øvrige praksis. Patienternes alderssammensætning i praksis B er ældre end i praksis A. Vi antager, at dette er medvirkende til en højere forekomst af lidelser som kræver længerevarende glucocorticoid-behandling, herunder primært polymyalgia rheumatica, men også andre gigtlidelser, svær KOL og palliativ cancerbehandling. Polymyalgia reumatica udgør i begge praksis 41% (13/32 og 32/78) af patienterne i langtidsbehandling med PG. Vores søgning baserede sig på glukokortikoid udskrevet i praksis, og således har vi ikke noget overblik over hvor mange patienter, der har fået udskrevet glukokortikoider hos praktiserende speciallæger eller fra sygehuset. Det er derfor muligt, at vores prævalens på hhv. 0,6% og 1,2% er underestimeret. Litteratursøgningsmetoden I vores litteratursøgning har vi kun søgt i PubMed, men forsøgte til gengæld at ramme bredt men præcist - ved at bruge MeSH-databasen. Vi fandt mange artikler fra starten og har valgt nogle - for vores undersøgelse relevante - eksklusionskriterier, der derved alene byggede på titlen. 9

Det har overrasket os, hvor mange relevante studier vi ikke har fået med efter denne initiale grovsortering, når vi ser på referencelisterne i de studier, vi har fundet. Til gengæld kan vi se, at de metaanalyser, vi bygger vores rapport på, har forholdt sig til stort set de samme kliniske studier. Således ser vi ikke grund til at frygte, at vi har overset nogen afgørende og velpublicerede studier i vores undersøgelse, selvom vores kendskab til dem - for mange af studierne vedkommende - er gennem andre studier. Der kan dog forekomme væsentlige studier, der ikke er publiceret på engelsk, som vi ikke har kendskab til. Mange af de relevante kliniske studier er så gamle, at de ikke findes i elektronisk format, og pga. lang leveringstid fra Statsbiblioteket har det ikke været muligt for os, at komme i besiddelse af dem. De er dog inddraget gennem nogle af de andre studier. Det er velkendt, at negative studier sjældnere publiceres i tidsskrifterne end positive, og man kan som altid i sin omgang med metaanalyser frygte en vis publikationsbias, hvorved der kan fremstå en mere positiv gevinst af behandlingen end der i virkeligheden er holdepunkt for. CvD-behandling er formentlig ikke et område med store kommercielle interesser for medicinalindustrien, hvilket sandsynligvis er medvirkende årsag til, at der findes så relativt få studier om en så udbredt og veletableret behandling. Bremser kalk og D-vitamin knoglemineraltabet (BMD) i ryggen? I Amins metaanalyse 2 finder man frem til otte brugbare studier, der ser på effekten af kalk og D-vitamin på knogledensiteten i columna lumbalis efter et års behandling. Resultaterne ser umiddelbart lovende ud. Således er der en signifikant forskel i ændringen i BMD på 3,2 % mellem behandling- og kontrolgruppe. Den samlede effektstørrelse blev beregnet til 0,60, hvilket ifølge Cohen svarer til en moderat til stor effekt 2. Forfatterne foreslår da også, at alle patienter, der opstarter længerevarende glucocorticoid-behandling bør sættes i behandling med kalk og D-vitamin. Der er dog flere problemer forbundet med Amins rapport. Det fremgår ikke, hvor store doser glucocorticoid patienterne får i de enkelte studier, ligesom varigheden af PG-behandlingen heller ikke er præciseret. Undersøgelsen belyser kun effekten af ét års behandling med CvD, og det er således ikke klarlagt hvorvidt effekten varer ved. Trods dette lægges der op til CvD så længe patienter er i behandling med glucocorticoider. I metaanalysen har man blandet studier, hvor patienterne fik CvD i forbindelse med opstart af glucocorticoid-behandlingen med studier hvor CvD blev initieret senere i forløbet. Det er velkendt, at knogletabet er størst de første 6-12 måneder af behandlingen med glucocorticoider 5 og man kan derfor sætte spørgsmålstegn ved, om en sådan sammenblanding af resultaterne er rimelig. Man har ligeledes blandet studier, hvor patienterne får kalk og inaktivt D-vitamin med studier, hvor der gives kalk og aktivt D- vitamin på trods af, den store forskel stofferne imellem. Herudover belyser undersøgelsen kun svagt om der er forskel i frakturrisikoen mellem patienter der fik CvD og patienter der fik kalk alene eller ingen behandling. Dette er nogle af de problemer, vi vil forsøgt at belyse i de følgende afsnit. 10

De forskellige knogleområder I tabel 2 præsenteres Homiks fund af signifikant effekt - målt i BMD - af CvD i lænderyggen og distale radius, men ikke i proksimale femur. Den svage effekt på proksimale femur (0,37), er behæftet med for stor usikkerhed til, at vi ikke kan tillade os at kalde det for en tendens (95% CI: -1.09, 1.83). Dette resultat er fint i tråd med, at man regner med at PG primært udøver sin knogleresorberende effekt på trabekulært knoglevæv, som er dominerende i lænderyggen og distale radius, mens proksimale femur primært er domineret af kortikal knogle 5. Styrken ved Homik s undersøgelse er, at den kun benytter studier der er placebo-kontrollerede (i modsætning til Amin s metaanalyse), men derved bliver antallet af inkluderede studier også mere begrænset. Der synes også at være en positiv effekt om end mindre - af CvD-behandling på proksimale femur. Frakturrisko Ud fra de data, der er til rådighed om CvDs effekt på frakturrisikoen, i forbindelse med langtidsbehandling med PG, er resultaterne ikke overbevisende. I Cochrane rapporten af Homik et al. ser det ikke ud til, at der er effekt af behandlingen, mens Amins metaanalyse tyder på effekt uden, at der dog er signifikans. Der er således ikke evidens for effekt af CvD på frakturrisiko. Det er dog meget sparsomt materiale det drejer sig om. I de to større metaanalyser er der således kun inkluderet hhv. to og tre studier, som belyser frakturfrekvensen hos de undersøgte patienter og heraf er et af studierne med i begge analyserne. Frakturernes lokalitet er ikke nærmere specificeret i undersøgelserne. I de i alt fire studier medvirker 214 patienter. Til vores store overraskelse er det altså kun ganske svagt belyst, om CvD har en direkte effekt på frakturrisiko ved behandling med PG. Hvor meget tror vi så, at CvD hjælper? BMD er en væsentlig determinant for knoglernes brudstyrke. For hver gang BMD mindskes med 1 SD (sv.t. 1 T-score), øges risikoen for fraktur med en faktor 2,3-2,6 på det sted, hvor scanningen er udført (dvs. i ryg eller hofteregionen) og med ca. en faktor 1,5 på andre steder i skelettet 4. T-score på -1 SD svarer hos yngre kvinder til BMD på -17%. Med forbehold for, at sammenhængen formentlig ikke er lineær, og at dette regnestykke er meget simplificeret, så svarer Amins resultat på -3,2% i BMD til ca. -0,2 SD i T-score. Et BMD-tabs reduktion fra -1,0 SD til -0,8 SD burde reducere RR fra 2,5 til 2,1 (2,5 0,8 ), altså en RR-reduktion på 16% efter et års behandling med CvD. Udover knogleområder og frakturrisiko undersøger Homik et al ikke andre af de belysningsvinkler som vi har forsøgt at beskrive i denne rapport, såsom D-vitaminform, tidlig/sen indsats og langtidseffekt af CvDbehandling. Tidlig eller sen indsats Adachi et al s review 6 belyser problematikken om, hvorvidt den medicinske behandling med CvD er givet samtidig med opstart af PG (tidlig indsats) eller længere henne i et langvarigt behandlingsforløb (sen indsats). Han fremfører, at knogletabet er størst de første 6-12 måneder af PG-behandling, hvorefter det 11

har en tendens til at stabiliseres. Det er derfor nærliggende at antage, at en effekt af behandling med CvD vil vise sig størst ved tidlig indsats. I Amins metaanalyse 2 med subgruppeanalyse af tidlig indsats versus sen indsats med CvD, blev der ikke påvist nogen effektforskel i forhold til, hvornår behandlingen initieres. Der er dog så kort opfølgning i studierne, at han anfører at der ikke sikkert kan konkluderes på resultatet. De fleste andre studier er lavet på patienter, der allerede er i langvarig PG-behandling, hvoraf Adachi i sit review 7 fremhæver enkelte. De belyser dog området på forskellig måde hvad angår anatomisk lokalitet, opfølgningsperiode og PG-dosis og er derfor vanskelige at sammenligne. D-vitamintype D-vitamin tilføres kroppen ved indtagelse af inaktive former eller ved egensyntese i forbindelse med solbestråling af huden. Virkningen af aktivt D-vitamin er at øge optagelsen af calcium og fosfat fra tarmen og at aktivere osteoblaster til at aflejre disse mineraler i knogler og tænder. Som kosttilskud kan D-vitamin fås som vitamin D2 eller vitamin D3. Disse er begge forstadier til calcidiol, som er kroppens lager af D- vitamin, og som er det, vi måler på biokemisk. I Danmark indeholder CvD-præparater D-vitamin af typen cholecalciferol. Vi får D-vitamin via kosten. Vitamin D2 (ergocalciferol) findes i planter, mens D3 (cholecalciferol) især findes i fiskeolie og æggeblommer. Vores vigtigste kilde til D-vitamin er dog solen, når 7-dehydrocholesterol reagerer med UVB-stråling under huden, og der dannes cholecalciferol. Cholecalciferol omdannes til calcidiol (25- hydroxycholecalciferol) i leveren og det aktive D-vitamin, calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol) dannes herudfra i nyrerne (figur 2). Der er således stor forskel på de inaktive former, D2 og D3, og den aktive form calcitriol. Trods dette er studier, som belyser effektiviteten af D2 eller D3 med kalk blandet med studier som undersøger kalk og aktivt D-vitamin i metaanalyserne af Amin et al. og Homik et al. Amin et al. sammenlignede dog også de to grupper af studier og fandt, effekt af behandlingen i begge grupper uden, at der var signifikant forskel. Ringes studie viser, som beskrevet i resultatafsnittet, effekt af inaktivt D-vitamin, men kun det første år, hvorefter der ses fald i BMD. Derimod ses fortsat en signifikant effekt i gruppen, som fik aktivt D-vitamin. Det fremgår dog ikke, om der er tale om et randomiseret kontrolleret studie, eller om patienterne blev blindet 3. I 7 af de 8 studier i tabel 2 er patienternes BMD kun fulgt i 6 eller 12 måneder. Det eneste større studie, hvor sammenligningen af kalk og inaktivt Tabel 6. Adachi et al, 1996. Gennemsnitlig lumbal n = 64 BMD-ændring, % CvD Placebo p-værdi måned 12-2,6-4,1 NS måned 24-3,7-3,8 NS måned 36-2,2-1,5 NS D-vitamin med placebo er fulgt i mere end et år er Adachis studie fra 1996, hvor 62 patienter blev inddelt i de to grupper og fulgt i tre år med årlige målinger af BMD i columna lumbalis 6. Ændringerne i den gennemsnitlige BMD er vist i tabel 6. 12

Igen tyder det på, at effekten aftager efter 1 år og man konkluderer da også i Ringes rapport, at der kan være en kortvarig effekt af behandling med inaktivt kalk og D-vitamin på knogledensiteten ved PG-behandling, men at længerevarende effekt ikke kan forventes. Ringe anfører, at pga feedback-regulation af hydroxyleringen af calcidiol til calcitriol i nyrerne vil supplement med cholecalciferol aldrig kunne øge mængden af calcitriol over øvre grænse. Og således vil kun patienter med d-vitamin mangel have effekt af tilførsel af cholecalciferol. Idet de to nævnte studier tilsyneladende er de eneste, hvor effekten af CvD følges med tre års follow up, findes der således ingen evidens for, at behandling med kalk og inaktivt D-vitamin har effekt udover det første år. Derimod synes kalk og aktivt D-vitamin, at have en længerevarende effekt jvf. Ringes studie. I studierne, som indgår i metaanalysen af Amin et al., har man ikke målt patienternes D-vitaminstatus inden opstart. Det kan tænkes, at den effekt af kalk og inaktivt D-vitamin som ses ved et års behandling helt eller delvist skyldes, at flere af patienterne havde D-vitaminmangel inden studiets start. Figur 2: D-vitaminsyntesen Konklusion I vores praksis fandt vi, at anbefalingerne vedrørende CvD blev fulgt i 77% af tilfælde, men at kun 47% var blevet henvist til DEXA-skanning. Selv om dette er bedre resultater end vist ved lignende undersøgelser, kan det gøres bedre. Særligt bør flere i fremtiden henvises til DEXA-scanning. Ét års CvD-behandling synes at have en positiv effekt på knoglemineraltabet i rygsøjlen i forbindelse med PG-behandling. Det samme gør sig gældende i distale radius, mens der ikke er påvist effekt af CvD på proksimale femur. Det er uvist om den påviste effekt helt eller delvis skyldes, at de undersøgte patienter var i D-vitaminunderskud før opstart af behandlingen. Der foreligger kun ét enkelt studie med 36 måneders opfølgning, og her forsvinder effekten efter det første år. Der er således ingen evidens for, at CvD har en effekt på BMD ved længere behandling. Vi har ikke kunnet finde evidens for, at CvD reducerer frakturrisikoen, da de fleste undersøgelser har BMD som endemål. Det synes dog rimeligt at konkludere, at en positiv effekt på knoglemineraltabet (målt ved BMD) er ensbetydende med en reduceret frakturrisiko. Men da frakturer er det eneste klinisk relevante endemål, er det svært at udtale sig om NNT (Number Needed to Treat).

Der synes ikke at være nogen forskel på, hvorvidt CvD-behandlingen iværksættes tidligt eller sent i forbindelse med PG-behandling. Da BMD-tabet er størst i starten af en langvarig PG-behandling, og adjuverende CvD-behandling primært synes at kunne forsinke knogletabet det første år, synes det dog rimeligt at CvD-behandling bør iværksættes samtidig med opstart af PG. Et enkelt studie sammenligner effekten af aktivt og inaktivt D-vitamin. Der påvises en signifikant stigning i BMD ved behandling med aktivt D-vitamin efter tre års behandling, mens effekten af inaktivt D-vitamin stopper efter ét år. Studiets design er dog ikke nøjere beskrevet, hvorfor vi er usikre på kvaliteten af data. Amin sammenlignede i sin metaanalyse de studier der brugte aktivt D-vitamin med dem der brugte inaktivt D-vitamin og fandt ikke forskel i resultaterne efter ét års behandling. Desuden er hypercalcæmi en hyppig bivirkning til behandling med aktivt D-vitamin, hvilket gør det nødvendigt at kontrollere patienternes secalcium. Alt i alt synes det ikke anbefalelsesværdigt, at iværksætte behandling med kalk og aktivt D-vitamin som forebyggelse af GIO. Samlet set synes det således rimeligt at anbefale, at behandling med CvD - i form af kalk og inaktivt D- vitamin - institueres ved opstart af længerevarende behandling med PG. Behandlingen bør fortsætte minimum 12 måneder. Hvis der er nogen former for gener/bivirkninger af behandlingen skal patienterne ikke tilskyndes til at fortsætte behandlingen ud over ét år. Perspektivering Vores opfattelse er, at CvDs rolle i forebyggelsen af GIO er mangelfuldt belyst. Det overrasker os, hvor lidt evidens der er på området, taget i betragtning, hvor veletableret en behandling der er tale om. Man kunne ønske sig større og længerevarende studier, der især belyser om der er frakturrisikoreduktion og om effekt af behandlingen varer ved. I sådanne studier kunne det være interessant at inddrage patienternes D-vitaminstatus inden opstart, for at se om behandlingseffekten afhænger af denne. Sådanne studier vil dog være svære at gennemføre, idet man så ville undlade at give en kontrolgruppe en anbefalet behandling. Efter indførelsen af bisfonater i behandlingen, må vi nok erkende, at det er urealistisk, at sådanne studier vil blive gennemført. Set i lyset af, at CvD-behandlingen er ret billig og med få bivirkninger, må man formentlig acceptere, at behandlingen gives på mangelfuldt grundlag. 14

Litteraturliste 1. Dansk Knoglemedicinsk Selskab. Vejledning til udredning og behandling af osteoporose. 2009. 2. Sadat-Ali et al. Osteoporosis prophylaxis in patients receiving chronic glucocorticoid therapy. Ann Saudi Med 2009; 29(3): 215-218. 3. Amin S, Lavalley MP, Simms RW, Felson DT. The role of Vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis. Arthritis & Rheumatism 1999; vol 42 (8): 1740-1751. 4. Vestergaard P, Laursen LC, Schwarz P, Brixen K. Glukokortikoidinduceret osteoporose. Ugeskr Læger 2005 (8): 898-900. 5. Homik J, Suarez-Almazor ME, Skea B et al. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis (Cochrane review). The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 6. Ringe JD. Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis with Calcium, Vitamin D and D- metabolites. 7. Adachi JD, Bensen WG, Bianchi F, Cividino A, Pillersdorf S, Sebaldt RJ, Tugwell P, Gordon M, Steele M, Webber C, Goldsmith CH. Vitamin D and calcium in the prevention og corticosteroid induced osteoporosis: a 3 year followup. J Rheumatol 1996 Jun; 23 (&): 995-1000. Ordliste BMD = Bone Minerale Density CvD = Calcium og vitamin D GIO = glucocorticoid-induceret osteroporose PG = perorale glukokortikoider 15