Forelæsning den 17. april 2012 Det Medicinske Selskab i København, Domus Medica SØREN JACOBSEN Professor, dr.med. Institut for Ortopædi og Intern Medicin Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet Klinik for Infektionsmedicin og Reumatologi Finsen Centret, komplekse mønstre Bindevævssygdomme arvelige, hereditære bindevævssygdomme erhvervede, autoimmune bindevævssygdomme Autoimmun sygdom strukturel og/eller funktionel skade som følge af autoimmunitet Autoimmunitet immunrespons mod egne celler og væv tab af immunologisk tolerance mod self
Klassifikation af autoimmune sygdomme Systemiske autoimmune bindevævssygdomme Reumatoid artrit Sklerodermi Sjøgrens syndrom MCTD (mixed connective tissue disease) Systemisk lupus erythematosus Lokaliserede organ specifikke Endokrinologiske IDDM, thyroiditis, Addisons sygdom Hæmatologiske AIHA, ITP, Evans syndrom Dermatologisk Psoriasis, alopeci, pemphigus Neurologisk Dissemineret sklerose Systemisk lupus erythematosus SLE Mindst 4 klassifikationskriterier skal over tid være opfyldt 1. Sommerfugleeksanthem 2. Diskoid LE 3. Lysoverfølsomhed 4. Slimhindeulcerationer 5. Polyartrit i mindst 2 led 6. Serositis - pleuritis - pericarditis 7. Nefropati - proteinuri > 0,5 g/døgn - cylindre - kornede - erythrocyt 8.CNS-involvering - epilepsi - psykose 9.Perifert blod - hæmolytisk anæmi - leukopeni - lymfopeni - trombocytopeni 10.Autoimmunserologi - anti-fosfolipid antistoffer - lupus antikoagulans - anti-dna antistoffer - anti-sm antistoffer 11.Antinukleære antistoffer (ANA) Systemisk lupus erythematosus SLE Mindst 4 klassifikationskriterier skal over tid være opfyldt 1. Sommerfugleeksanthem 2. Diskoid LE 3. Lysoverfølsomhed 4. Slimhindeulcerationer 5. Polyartrit i mindst 2 led 6. Serositis - pleuritis - pericarditis 7. Nefropati - proteinuri > 0,5 g/døgn - cylindre - kornede - erythrocyt 8.CNS-involvering - epilepsi - psykose 9.Perifert blod - hæmolytisk anæmi - leukopeni - lymfopeni - trombocytopeni 10.Autoimmunserologi - anti-fosfolipid antistoffer - lupus antikoagulans - anti-dna antistoffer - anti-sm antistoffer 11.Antinukleære antistoffer (ANA) SLE nefrit 50% af SLE patienter udvikler lupus nefrit 20% har det ved sygdomsdebut 15% udvikler nefrotisk syndrom Patienter med lupus nefrit 80% har initialt godt respons på behandlingen 33% får relaps 10% udvikler terminalt nyresvigt 7 kriteriepunkter opfyldt SLE - øget dødelighed Systemisk lupus erythematosus hvordan hænger det sammen? antigen + antistof =immunkompleks Basalmembran Komplementaktivering Fismen et al. Lupus 2009
Glomerular basement membrane changes in SLE Immunologisk tolerance central tolerance Immunoglobulin TUNEL Niels Kaj Jerne, 1911-94 Immunoglobulin Laminin Frank MacFarlane Burnet, 1899-1985 Kalaaji et al. Am J Pathol 2006;168:1779 Joshua Lederberg, 1925-2008 Hvorfor dannes autoantistofferne? Immunologisk tolerance Hvorfor dannes autoantistofferne? Vedvarende påvirkning kan bryde tolerancen APC T-lymfocyt B-lymfocyt Rekvig & Nossent. AR 2003 Autoantistoffer immunologisk karakteristikum for SLE Hvorfor kommer autoantigenerne fra? Fra kroppens eget væv og celler Arbuckle, NEJM 2003
Tiltrædelsesforelæsning Størstedelen af vores celler udskiftes løbende Milliarder af celler dør hver dag i kroppen grundet apoptose Apoptose Apoptose in vitro, vitalfarvning for histon H2 Svarer på et år omtrent til personens egen vægt programmeret celledød afslutter en celles livscyklus på en kontrolleret måde cellulært henfaldsmateriale fjernes på en sikker måde fjern mig -signal Courtesy of Doug Green and Martin Hermann, University of Erlangen, Germany Cirkulerende mikropartikler < 1-2 μm Microparticles in SLE Stammer hovedsagligt fra trombocytter leukocytter endothelceller Mikropartikler kan være prokoagulante bære autoantigener deltage i intercellulær kommunikation (fx micro RNA) indgå i dannelsen af store immunkomplekser Nielsen CT et al. A&R 2011; 63: 3067-77. Increased IgG on plasma microparticles in SLE large immune complexes complement activation Nielsen et al. A&R 2012,64:1227 Microparticles EDD in lupus nephritis?? Kalaaji et al. Am J Pathol 2006;168:1779 Nielsen CT et al. A&R 2011; 63: 3067-77.
Der tegner sig et samlet billede! Men hvorfor var det nu, der ikke blev ryddet op? Sådan burde der se ud! Scavenger proteiner i det innate immun system Tidlige komplement faktorer Mannose bindende lektin Serum amyloid protein Surfaktant protein D Ficoliner C-reaktivt protein og mange flere MBL receptor com plex Phagocyte MBL Apoptotic cell Courtesy)of)Peter)Garred) >30 gener associeret med SLE Genetikken giver os ikke diagnostik ved SLE - men patogenetiske pejlemærker Vanlige genvariationer med lille risiko Forskellige signaleringsmolekyler i immunsystemet Sjældne genvariationer med stor risiko Komplementdefekter DNA processering Komplement, clearance Ig-receptorer Antigenpræsentation Lymfocytsignalering IFN, cytokiner Adhesion Trex1, DNase C1q, C2, C4, MBL, CRP FcγRIIA, FcγRIIA DQB1*0201 og DRB1*0301 PTPN22, BLK IRF5, TYK2, STAT4, TNFAIP3, IL10 ITGAM Genome Wide Array Scan GWAS 545,080 single nucleotide polymorphisms - SNPs Manhattan plot
Risikoen er ikke kun genetisk betinget Forekomst af SLE blandt personer Hvordan var det nu det var? autoimmun bindevævssygdom i den almindelige befolkning 0,03% som har tve-ægget tvilling med SLE 5-10% som har tve-ægget tvilling med SLE + samme HLA 25% som har en-ægget tvilling med SLE 25-50% Miljøfaktorer gør sig også gældende ultraviolet lys, 290-320 nm (induktion af apoptose i huden) visse lægemidler (epigenetiske forandringer) rygning (epigenetik?, posttranslationel modifikation af autoantigen?) virus? immunforsvar immunangreb Behandlingsmæssig betydning? Korthus af cytokiner Anti-CD20 Anti-CD22 Abatacept Cytokin antistoffer Anti-CD40 lig. Cytostatika Anti-BLyS HCQ Prednisolon Netværk af cytokiner
Gene Transfer Immunization Mouse with Human Ig Genes Human MAb Forbrug - Danmark