Ataksi Forskningsstatus

Transkript

1 Ataksi Forskningsstatus Jørgen E. Nielsen, Overlæge, Ph.d. Hukommelsesklinikken, Nationalt Videnscenter for Demens Neurogenetisk Klinik og Forskningslaboratorium Rigshospitalet, Københavns Universitet Foreningen for ATAKSI/HSP. Temadag 2017

2 Disposition Arvelighed/genetik grundbegreber Ataksi, herunder genetisk udredning Forskningsstatus

3

4 Arv (gener) Miljø Ataksi/HSP Pandelapsdemens Alzheimers sygdom Parkinsons sygdom Multipel sclerose Lungekræft

5 Skær smørret i mindre stykker og smuldr det i melet. Saml dejen hurtigt med vand. Læg dejen koldt 1 time. Fyld: Skær rabarberne i 3 cm lange stykker. Rul dejen ud til en plade (ca. 20 x 30 cm). Skær 2 brede strimler fra, og læg dem op langs kanten i tærteformen. Kom rabarber eller stikkelsbær i formen. Bland sukker og kartoffelmel sammen og drys det over. Skær resten af dejen i lange strimler, og læg dem over frugten som et gitterværk. Tryk evt. dejen i kanten med en gaffel. Pensl dejen med sammenpisket æg. Bag tærten midt i ovnen. Server den lun

6

7 Et menneske har 23 kromosom-par Hvert kromosom-par består af ét kromosom fra mor og ét fra far

8 DNA - gener - kromosomer

9 Udsnit af DNA G C A T C G

10 Den Genetiske Kode

11 Fra DNA til protein GLUTAMIN CAG

12 Mutationer: DNA ændring og konsekvens Normale sekvens: DNA: DERKANSTÅTREPARSKOBAGDENGRÅDØR Protein: DER KAN STÅ TRE PAR SKO BAG DEN GRÅ DØR Missense mutation: DNA: DERKANSTÅTREPARSKIBAGDENGRÅDØR Protein: DER KAN STÅ TRE PAR SKI BAG DEN GRÅ DØR Nonsense mutation: DNA: DERKANSTÅTRXPARSKOBAGDENGRÅDØR Protein: DER KAN STÅ TRX TRX = stopcodon Udskiftning af aminosyre Forkortet protein Skift i læseramme (deletion/insertion): DNA: DERKANSTÅTREPRSKOBAGDENGRÅDØR Protein: DER KAN STÅ TRE PRS KOB AGD ENG RÅD ØR

13 Autosomal dominant arvegang

14 Autosomal dominant arvegang

15 Autosomal recessiv arvegang

16 Section of Neurogenetics Hvordan er vi ellers forskellige? DNA forskelligheder (polymorfier): Single nucleotide polymorphism (SNP) = enkeltbase-forskel Repetitiv sekvens, f.eks. mikrosatellit DNA-markør Gener kromosom Copy-number polymorphism (CNP) homologe Dias 16

17 Fingeraftryk

18

19 ATAKSI Ataxia ~ uorden, mangel på disciplin. Klinisk ataxi skyldes: 1. Lillehjerne lidelse. 2. Nedsat følesans 3. Kraftnedsættelse Lillehjernen: Kontrol/regulation af muskelspænding og stilling. Fin-tuning og koordinering af bevægelser.

20 ATAKSI Kan ses isoleret eller som led i anden sygdom f.eks sclerose. Debutalder: fra barndom op mod 70 år Symptomer: taleproblemer, dobbeltsyn, tygge/synkeproblemer, hoste, rysten, gang/balanceproblemer, føleforstyrrelser i fødder, vandladningsproblemer, problemer med koncentration og overblik.

21 ATAKSI Typer: Arvelige og ikke-arvelige Ikke-arvelige: Alkohol og andre giftstoffer Vitaminmangel (B12, E-vitamin) Stofskiftesygdom Gluten Ataxi Multiple System Atrophy (MSA)

22

23

24

25

26 Familien 2

27

28

29 Machado-Joseph disease family MJD/SCA3

30 Genome Wide Association Study = GWAS Manhattan Plot

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48 Generation of hipscs and control lines Marthaler AG et al. Generation of spinocerebellar ataxia type 2 patient-derived ipsc line H271. Stem Cell Research, 2016; 16(1): Marthaler AG et al. Generation of an isogenic, gene-corrected control cell line of the spinocerebellar ataxia type 2 patient-derived ipsc line H271. Stem Cell Research, 2016; 16(1):

49

50 ICMM First in human Vijayvargia et al elife 2016;5:e11184

51

52

53