Rationel blodkomponentterapi og anvendelse af Rekombinant Faktor VIIa ved livstruende blødninger på H:S Rigshospitalet

Rationel blodkomponentterapi og anvendelse af Rekombinant Faktor VIIa ved livstruende blødninger på H:S Rigshospitalet Læge Jakob Stensballe 1, overlæge Stefan Lethagen 2, overlæge Freddy Lippert 1, afdelingslæge Pär Johansson 3 og Arbejdsgruppen på H:S Rigshospitalet. 1 Anæstesi- og Operationsklinikken 4231 / TraumeCentret, H:S Rigshospitalet 2 Hæmofilicentret, H:S Rigshospitalet og Afdelingen for Koagulationsforstyrrelser, Malmø Universitetshospital 3 H:S Blodbank, H:S Rigshospitalet Arbejdsgruppen Overlæge Peter Arlien-Søborg, overlæge Bjarne Alsbjørn, overlæge Torben Callesen, overlæge Morten Dziegiel, overlæge Vagn Eskesen, overlæge Kurt Espersen, overlæge Henrik Grønborg, afdelingslæge Mette Hyldested, overlæge Niels Jacobsen, overlæge Jens Langhoff-Roos, overlæge Bo Larsen, 1. reservelæge Lars Bo Nielsen, klinikchef Carsten Boe Pedersen, overlæge Allan Rasmussen, afdelingslæge Iben Rosenberg, professor Torben V. Schroeder, professor Daniel Steinbruchel, overlæge Annemarie B. Thomsen, overlæge Sixtus Thorsen og overlæge Karen-Lise Welling. Resumé Behandling af patienter med ukontrollable blødninger er meget kompleks, og tilstanden har en høj mortalitet. Vi vil præsentere en fast behandlingsalgoritme for livstruende blødninger i forbindelse med traume, kirurgi og post-partum. Algoritmen er resultatet af et tværfagligt samarbejde. Behandlingsalgoritmen bygger på en definition af dynamisk betragtning af den ukontrollable, livstruende blødning, der defineres ved et transfusionsbehov > 1 blodkomponent/10 kg kropsvægt/time på trods af adækvat balanceret blodkomponentterapi og forsøg på kirurgisk hæmostase. Disse patienter skal behandles med Akut Transfusionspakke (5 SAG M, 5 FFP, 2 TK), hyppig hæmostasemonitorering, og - såfremt hæmostase udebliver - bør der overvejes anvendelse af rekombinant aktiveret koagulationsfaktor VII (rfviia; NovoSeven ) i doseringen 100 µg/kg. Behandlingsalgoritmen gælder for samtlige patienter på H:S Rigshospitalet med ukontrollable, livstruende blødninger sekundært til traume, kirurgi og post-partum. H:S Blodbank tillægges en rådgivende og central funktion. Indledning Hos patienter med livstruende blødninger er det afgørende at identificere blødningskilden, skabe hæmostase og samtidig behandle komplicerende problemstillinger som koagulopati, hypotermi og metabolisk acidose. Dette er en tværfaglig og logistisk udfordring. Vi vil beskrive resultatet af et tværgående samarbejde på H:S Rigshospitalet, hvis formål var at sikre rationel blodkomponentterapi ved livstruende blødningstilstande og ensartet, protokolleret, rationel anvendelse af rekombinant aktiveret koagulationsfaktor VII (rfviia, NovoSeven, Novo Nordisk A/S, Danmark) ved livstruende, ukontrollable blødningstilstande. Baggrunden for dette initiativ En retrospektiv undersøgelse på Rigshospitalet i år 2002 viste en overlevelse på 36% hos 39 akutte, multitransfunderede patienter, der modtog mere end 30 blodkomponenter indenfor 10 dage fra indlæggelse. Seks patienter fik ikke trombocyttransfusioner på trods af blødning med et transfusionsbehov mellem 31-127 blodkomponenter. Overlevelsen var dårligere hos patienter, der ikke fik trombocyttransfusioner sammenlignet med dem, der fik fem eller flere trombocyttransfusioner 13-6-2005 Side 1 af 12

(p=0.042). Hvis hæmostase kunne opnås ved afslutning af kirurgien, overlevede 10 af 11 patienter, medens kun 1 af 9 patienter med mikrovaskulær blødning (siveblødning fra flader) ved kirurgiens afslutning overlevede (p=0.001) [1]. I Sundhedsstyrelsens varsel om ny medicinsk teknologi, april 2003 [2], blev det anslået, at cirka 1000 patienter i Danmark per år dør pga. forblødning, og at rfviia behandling kunne overvejes i behandlingen af ikke-hæmofilipatienter med massive, livstruende blødninger, der ikke responderer på konventionel terapi. Anvendelsen af rfviia til ikke-hæmofilipatienter er stigende på H:S Rigshospitalet, idet fem patienter i 2002, 20 patienter i år 2003 og 23 patienter i de fem første måneder af år 2004 fik rfviia behandling med varierende doser (20-200 µg/kg) og på forskellige indikationer. Indgift af rfviia var ikke altid forudgået af adækvat balanceret blodkomponentterapi. Vi konkluderede, at den transfusionsmedicinske behandling af patienter med livstruende blødninger bør forbedres på H:S Rigshospitalet, samt at der foreligger et behov for retningslinier for anvendelsen af rfviia hos ikke-hæmofilipatienter. Hvad er rfviia? rfviia fremstilles ved rekombinant DNA teknologi ud fra babyhamsternyreceller uden anvendelse af humant blod. Stoffet har samme struktur/funktionalitet som aktiveret koagulationsfaktor VII. Faktor VII findes fysiologisk i blodet i en koncentration på 0,5 mg/l, hvoraf cirka 1% er i den aktive form. rfviia er indregistreret til behandling af blødningsepisoder ved hæmofili med inhibitorer over for koagulationsfaktorer VIII eller IX, erhvervet hæmofili, medfødt FVII mangel samt Glanzmanns trombasteni. Virkemåde rfviia virker i fysiologiske koncentrationer via det vævsfaktorafhængige aktiveringssystem. rfviia danner kompleks med vævsfaktor (TF), som eksponeres ved endothelskader, og initierer koagulationen med lokal trombindannelse og efterfølgende trombocytaktivering og fibrinpolymerisering til følge. Endvidere kan rfviia i farmakologiske doser bindes direkte til aktiverede trombocytter uden indvirkning af TF og initierer lokal trombindannelse og hæmostase [3]. Trombocytterne aktiveres kun i tilstrækkelig grad ved eksponering af både trombin og kollagen, hvilket sker lokalt i forbindelse med endothelskade. rfviia kan således ikke koagulere cirkulerende blod, men forstærker kun hæmostasen lokalt ved vævsskaden uden at inducere systemisk intravaskulær koagulation [4]. Hvornår har rfviia effekt? Behandlingseffekt ved akutte større blødninger vurderet som blødningskontrol er rapporteret til 60-90% hos hæmofilipatienter med inhibitorer [5] og til 60-80% hos ikke-hæmofilipatienter [6, 7]. Det er primært den mikrovaskulære blødning, som afhjælpes med rfviia behandling, hvorimod den store karblødning umiddelbart ikke påvirkes. Fibrinogen og trombocytter i tilstrækkelige koncentrationer er en forudsætning for rfviia s pro-hæmostatiske effekt [8, 9], og tillige menes kritisk lave koncentrationer af disse at være blandt de udløsende årsager til mikrovaskulær blødning [10, 11]. Ideelt set kan tilstrækkelige koncentrationer opnås ved balanceret blodkomponentterapi vejledt af hyppig hæmostasemonitorering forud for anvendelse af rfviia, men hvis patientforløbet ikke tillader dette skal den nødvendige substitution foretages før rfviia administration. Klinisk effekt af rfviia behandling kan forventes indenfor 20 min. Plasmahalveringstiden er hos voksne 2-3 timer og lidt kortere hos børn, men hastigheden afhænger af patientens tilstand og blødningens størrelse. Hvorledes påvirkes hæmostasevariable af rfviia behandling? Paraklinisk ses koagulationsværdier at ændres hen mod en normalisering som følge af rfviia s effekt, dvs. P-koagulation, vævsfaktor-induceret; arb.stofkonc. stiger ((P-KVF-I sk) tidligere benævnt P-koagulationsfaktor II+VII+X, rel.arb.stofkonc. [12]) og aktiveret partiel tromboplastintid 13-6-2005 Side 2 af 12

(APTT) falder, men sammenhængen med den kliniske effekt er endnu usikker [9, 13]. Trombelastografi undersøger fuldblods funktionelle koagulationsevne og ventes at være velegnet til vurdering af effekten ved rfviia behandling [14]. Evidens for rfviia anvendelse hos ikke-hæmofilipatienter Der er publiceret mere end 150 kasuistikker om den pro-hæmostatiske effekt af rfviia ved livstruende blødninger hos ikke-hæmofilipatienter. Disse kasuistikker omhandler stærkt varierende diagnoser og behandlingsforløb. Otte kliniske studier af rfviia s effekt og sikkerhed på ikke-hæmofilipatienter er afsluttet. En randomiseret, dobbeltblindet, klinisk placebokontrolleret undersøgelse (KKU) ved retropubisk prostatektomi viste, at rfviia givet præoperativt signifikant reducerede blodtabet med 50-60% [15]. Et pilotstudie med historisk matchede kontroller viste et nedsat behov for blodtransfusion ved levertransplantation ved anvendelse af rfviia [16], mens resultater fra leverresektion [17] og præliminære resultater fra levertransplantation [18] ingen forskel viste i transfusionsbehov mellem behandlingsgrupperne. Præliminære resultater hos traumepatienter (KKU) med et moderat transfusionsbehov (> seks enheder erytrocytsuspension (SAG M) indenfor fire timer og maksimalt 8 SAG M på randomiseringstidspunktet) viste en transfusionsreducerende effekt af rfviia hos patienter med stumpe traumer (p=0,017) og en tendens til lavere transfusionsbehov ved penetrerende traumer (p=0,057) [19]. Præliminære resultater fra en KKU af rfviia s effekt på per- og 24-timers postoperativ blødning hos patienter, der gennemgår stor brandsårskirurg, viste en 50% signifikant reduktion i transfusionsbehovet i behandlingsgruppen [20]. Resultatet af rfviia s effekt ved spontane, intracerebrale blødninger (ICH-studie) beskrev en signifikant mortalitetsreducerende effekt af rfviia, men også forskel i forekomsten af alvorlige arterielle tromboemboliske komplikationer på 0% i placebogruppen og 5% i rfviia gruppen (p=0,01) [21]. Effekten af rfviia behandling doseret som otte doser rfviia á 100 µg/kg indenfor 30 timer viste ingen forskel i blødningskontrol eller mortalitet mellem behandlingsgrupperne i en KKU af patienter med øvre gastrointestinal blødning og samtidig svær levercirrose [22]. Der er således endnu begrænset evidens for en pro-hæmostatisk eller morbiditets-/mortalitetsreducerende effekt af rfviia behandling hos ikke-hæmofilipatienter. Behandling med rfviia skal derfor forbeholdes patienter, der har utilstrækkelig effekt af adækvat balanceret blodkomponentterapi og forsøg på konventionel terapi. Formålet med retningslinierne Formålet med disse kliniske retningslinier er at standardisere og kvalitetssikre behandlingen af patienter med livstruende blødninger på H:S Rigshospitalet. Målet er at sikre en ensartet og så vidt muligt evidensbaseret rationel blodkomponentterapi som supplement til den primære hæmostatiske behandling. Herunder er ønsket at udfærdige praktiske retningslinier for rationel anvendelse af rfviia. Indikation for anvendelse af behandlingsalgoritmen Algoritmen anvendes ved livstruende blødninger i forbindelse med traume, kirurgi eller postpartum, hvor der er utilstrækkelig effekt af adækvat balanceret blodkomponentterapi, forsøg på kirurgisk og evt. endovaskulær intervention for at opnå hæmostase. Rådgivning Rådgivning ved livstruende blødningstilstande samles hos H:S Blodbanks vagthavende læge, som i tilfælde af specielle koagulationsforstyrrelser kontakter vagthavende læge ved klinisk biokemisk afdeling, H:S Rigshospitalet eller vagthavende koagulationsspecialist ved koagulationsambulatoriet på Malmø Universitetshospital. 13-6-2005 Side 3 af 12

Figur 1. Behandlingsalgoritme. Følges fra centrum og derefter med uret rundt fra boks 1 til 7 se nedenstående tekst for en gennemgang. Behandlingsalgoritmen er udformet til brug i behandlingssituationer og er opbygget af en forside og en bagside, se henholdsvis figur 1 og figur 2. I det følgende gennemgås algoritmens enkelte dele. Algoritmens boks 1. Intervention med henblik på opnåelse af hæmostase Hæmostase opnås primært kirurgisk. En supplerende anvendelse af topiske hæmostasemidler bør overvejes. Muligheder for endovaskulære og radiologiske interventioner overvejes som led i en avanceret pro-hæmostatisk behandling. Svær koagulopati udvikles ved livstruende blødninger og opstår som følge af hæmodilution, forbrug af blodets komponenter, multitransfusion, samt udvikling af hypotermi og metabolisk acidose. Adækvat balanceret blodkomponentterapi er derfor af afgørende betydning for at reducere graden af koagulopati og dermed sikre muligheden for opnåelse af hæmostase ved livstruende blødningstilstande. 13-6-2005 Side 4 af 12

Figur 2. Transfusionsterapien ved livstruende blødningstilstande beskrevet i 2 bokse på bagsiden af behandlingsalgoritme Transfusionsterapi ved livstruende blødningstilstande Transfusionsterapien følger retningslinierne fra Sundhedsstyrelsen [23], American Society of Anesthesiologists [24] og arbejdet fra Stainsby et al [25]. Substitution med blodkomponenter afhænger af blodtabets procentandel af blodvolumen. Substitution med SAG M påbegyndes senest efter et blodtab på 30% af blodvolumen, og der stiles mod at opretholde hæmoglobin (Hb) > 4,5 mmol/l hos hjerteraske patienter og Hb > 6,0 mmol/l ved tegn på kardiovaskulær ustabil sygdom. Substitution med frisk frosset plasma (FFP) skal påbegyndes efter at patienten har blødt 50% og senest 90% af blodvolumen. Dette er tidligere end hvad anbefales i internationale retningslinier for at reducere graden af og udskyde indsættelsen af klinisk betydningsfuld koagulopati. Målet er at P- KVF-I sk > 0,5 arb. enh/l (tidligere benævnt P-koagulationsfaktor II+VII+X) og APTT < 40 s. Transfusion med trombocytkoncentrat (TK) rekommanderes, når antallet af trombocytter falder til < 50 x 10 9 /l, hvilket skønnes at ske efter at cirka 1,5-2 blodvolumen er substitueret. Dette svarer til, at en patient på 70 kg har modtaget cirka 20 blodkomponenter. Ukontrollable, livstruende blødninger kendetegnes ved en truet hæmodynamik. Ved ukontrollable, livstruende blødninger stiles mod de samme mål, men dynamikken i blodtabet stiller større krav til balancen mellem de forskellige blodkomponenter. En ny enhed benævnt Akut transfusionspakke (ATP) er derfor introduceret til anvendelse ved blodtab over 120% af blodvolumen. ATP består af 5 SAG M, 5 FFP og 2 TK, den udleveres samlet fra blodbanken. Pakken anvendes repetitivt indtil hæmostase er sikret. Indgift af ATP tilfører patienten erytrocytter svarende til et hæmatokrit på 25-13-6-2005 Side 5 af 12

30%, trombocyttal på 80 x 10 9 /l samt koagulationsproteiner svarende til 30% af normalniveauet. Herved sikres faktorer der er nødvendig for opnåelse af hæmostase. Behandling med ATP skal foregå både før og efter evt. anvendelse af rfviia. Dette sker både for at reducere og siden korrigere graden af koagulopati, men også for at muliggøre en effekt af rfviia behandling og siden konsolidere den opnåede hæmostase. Boks 2. Indikation for rfviia behandling Livstruende, ukontrollabel blødningstilstand i forløbet efter traume, kirurgi eller postpartum, defineret som et transfusionsbehov som overstiger mere end 1 blodkomponent per 10 kg kropsvægt per time, f.eks. mere end 5 SAG M og 2 FFP per time for en patient på 70 kg på trods af maksimal prohæmostatisk behandling. Denne definition tager udgangspunkt i en dynamisk betragtning af den akut pågående blødningstilstand og er i overensstemmelse med internationale retningslinier [26, 27]. Boks 3. Klargøring før senere anvendelse af rfviia Når beslutning om indgift af rfviia er truffet, kontaktes H:S Blodbank for bestilling af en rfviia pakke. Denne består af rfviia sv.t. 100 µg/kg, 2 TK, fibrinogen 2 g samt tranexamsyre 1 g. Endvidere medfølger fortrykte rekvisitioner på blodprøver, udstyr og vejledning til blodprøver. rfviia pakken udleveres samlet fra H:S Blodbank. Boks 4. Blodprøver Løbende monitorering af hæmostase er vigtigt. Normal hæmostase kan forventes, hvis den balancerede blodkomponentterapi opfylder de i figur 3 anførte målværdier [23, 25, 28]. Figur 3. Hæmostasemonitorering ved ukontrollable, livstruende blødninger. Med sort skrift angives målværdier for den balancerede blodkomponentterapi. Boks 5. Forberedelse før administration af rfviia Der påbegyndes indgift af fibrinogenkoncentrat intravenøst (i.v.) og transfusion af evt. ekstra TK for at sikre disse afgørende faktorers tilstedeværelse og dermed muligheden for at forvente en effekt af rfviia. 13-6-2005 Side 6 af 12

Kritisk fibrinogenmangel (plasma fibrinogen < 3 µmol/l), som følge af øget nedbrydning og hæmodilution, udvikles og skal substitueres ved akutte blodtab på mere end 1,4 x blodvolumen [11, 25, 29]. Målet er en stigning i fibrinogenplasmakoncentrationen på 1-2 µmol/l (til > 3 µmol/l) svarende til indgift af 2 g fibrinogen. Da fibrinogenkoncentrationen er lav i FFP (cirka 2 g/l) [28], medfører dette et behov for indgift af minimum 4 enheder FFP (cirka 1 l) på denne indikation. I stedet for anbefaler vi substitution med 2 g af fibrinogenkoncentratet Haemocomplettan HS (100 ml, virusinaktiveret), som H:S Blodbank har Lægemiddelstyrelsens tilladelse til at anvende. Hyperfibrinolyse kan udvikles ved større blødninger, men kan modvirkes ved antifibrinolytisk behandling med enten tranexamsyre (Cyklokapron ) eller Aprotinin (Trasylol ). Førstnævnte er uden kontraindikationer i denne patientgruppe [30, 31], mens sidstnævnte skal anvendes med forsigtighed ved re-eksponering [31]. Tranexamsyre kan anvendes ved større knæ-kirurgi [29] og aprotinin ved større hjertekirurgi [32], levertransplantation [33] og større ortopædkirurgi [34]. Der findes ikke dokumentation for effekt eller sikkerhed ved kombineret behandling med rfviia hos ikke-hæmofilipatienter, men tranexamsyre anvendes i kombination med rfviia til behandling af blødningstilstande ved hæmofili med inhibitorer [35]. Vi anbefaler tranexamsyre i dosering 1 g i.v. som bolus forud for indgift af den anden dosis af rfviia, såfremt dette bliver aktuelt. Boks 6. Overvej rfviia i dosis 100 µg/kg Den optimale dosering af rfviia er fortsat uafklaret. Standarddosen ved hæmofili er 90-120 µg/kg, men højere doser op til 300 µg/kg prøves ved behandlingssvigt [36]. Hos ikke-hæmofilipatienter er der beskrevet doser mellem 30-300 µg/kg som bolus, mens doseringen i kliniske studier hos ikkehæmofilipatienter er mellem 5-200 µg/kg. Der er ikke set tegn til en dosis-respons sammenhæng blandt de dokumenterede trombo-emboliske komplikationer [4, 8]. Vores valg af rfviia dosis på 100 µg/kg baseres på erfaringer fra hæmofilibehandlingen, på resultater fra de foreliggende studier, og har siden vist sig at være i overensstemmelse med retningslinier fra både Israel [37] og Sverige [38]. Dosis af rfviia skal reduceres til 50 µg/kg ved tromboembolisk prædisponerende tilstande såsom AMI, iskæmisk apopleksi eller venøs tromboemboli indenfor de seneste 6 måneder, sepsis/dic, dissemineret malignitet samt hos patienter > 70 år med type 2 diabetes. Boks 7. Svar på blodprøver Indhent svar på blodprøvestatus for at afpasse den videre behandling. Behandlingsalgoritmen er nu afsluttet, såfremt der er opnået hæmostase. Planen for den videre behandling vurderes i henhold til patientens kliniske tilstand, status af hæmostasevariable og den balancerede blodkomponentterapi. Behandlingsplanen kan med fordel diskuteres med rådgivende læge i H:S Blodbank. Såfremt hæmostase udebliver, eller aktiv livstruende blødning recidiverer, fortsættes med anden omgang af behandlingsalgoritmen. Dette vil ved fortsat ukontrollabel, livstruende blødning medføre, at anden dosis af rfviia samt tranexamsyre administreres. I de tilfælde hvor hæmostase fortsat udebliver, skal der søges rådgivning. Sikkerhed ved rfviia behandling Siden indregistrering af rfviia til hæmofilipatienter i 1996 er der frem til november 2002 givet mere end 500.000 standarddoser á 90 µg/kg [4]. Frem til juni 2002 var der på Medline publiceret og til MedWatch, U.S. Food and Drug Administration [39] indberettet i alt 67 tromboemboliske komplikationer i forbindelse med rfviia behandling til både hæmofilipatienter og ikke-hæmofilipatienter. Bivirkningerne fordelte sig på 15 cerebrovaskulære komplikationer, 14 tilfælde af akut myo- 13-6-2005 Side 7 af 12

kardieinfakt (AMI), 8 lungeembolier, 4 tilfælde af dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) samt 18 tilfælde af andre tromboemboliske komplikationer, herunder blandt andet tre portalvenetromboser og en arteria hepatica trombose. Incidensen af bivirkninger til rfviia behandling var således 24,6 per 10.000 doser rfviia. Efterfølgende er der publiceret 4 KKU omhandlende ikke-hæmofili patienter vedrørende rfviia behandling, dels ved retropubisk prostatektomi, øvre gastrointestinal blødning, leverresektion og ICH. Prostatektomistudiet involverede 36 patienter, og der rapporteredes ikke om nogle trombotiske komplikationer. I alt 242 patienter med pågående øvre gastrointestinal blødning sekundært til lever cirrose inkluderedes og gennemførtes. Der rapporteredes om 14 tromboemboliske tilfælde i dette studie, hvoraf 7 var i behandlingsgruppen og 7 i placebogruppen. To tilfælde af cerebrovaskuær trombose fandtes i den rfviia behandlede gruppe. I studiet vedr. leverresektion rapporteredes blandt de 200 inkluderede patienter en forekomst af alvorlige tromboemboliske komplikationer på 4,4% i placebogruppen og 4,6% i rfviia gruppen [17]. I ICH-studiet rapporteredes blandt de 399 inkluderede patienter en ikke-signifikant forskel i forekomsten af alvorlige tromboemboliske komplikationer (arterielle og venøse) på 2% i placebogruppen og 7% i rfviia gruppen, men en signifikant forskel i forekomsten af arterielle alvorlige tromboemboliske komplikationer [21]. Endvidere er der gennemført et KKU, traumestudiet (n=283), hvor der i de præliminære resultater ikke er forskel i komplikationsfrekvensen mellem behandlings- og placebogrupperne. Et pilot KKU på patienter der gennemgik stor brandsårskirurgi (n=18) viste ingen tromboemboliske komplikationer i behandlings- eller placebogruppen. Der er ikke set sikre tegn til en dosis-respons sammenhæng blandt de dokumenterede tromboemboliske komplikationer [4, 8, 40]. På denne baggrund finder vi det medicinsk forsvarlig at anvende rfviia til ikke-hæmofilipatienter med ukontrollabel, livstruende blødning, men behandling med rfviia bør altid forudgås af en individuel risikovurdering af patienten. Økonomi Udgifter til én dosis med 100 µg/kg rfviia beløber sig til kr. 33.000 66.000 (afhængig af vægt 50-100 kg). Dette skal sammenholdes med de udgifter, der er forbundet med balanceret blodkomponentterapi hos multitransfunderede patienter (i H:S koster en SAG M kr. 1000, en TK kr. 1300, og en portion FFP kr. 200). Konklusion Behandling af livstruende blødninger bygger på kirurgisk intervention og/eller endovaskulær intervention. Den samtidige volumenterapi og hæmostasebehandling opnås med balanceret blodkomponentterapi ud fra hyppig hæmostasemonitorering. Ved ukontrollable, livstruende blødninger kan behandlingen optimeres ved at følge en behandlingsalgoritme, som både optimerer muligheden for at opnå normal hæmostase og for at kunne skabe forudsætning for en effekt af rfviia. Vi anbefaler indgift af Akut Transfusions Pakke (5 SAG M, 5 FFP, 2 TK) ved ukontrollable, livstruende blødninger. rfviia kan overvejes ved ukontrollable, livstruende blødninger som supplement til adækvat balanceret blodkomponentterapi og kirurgisk intervention. Holdet af behandlende læger kan i disse tilfælde med fordel assisteres af transfusions- og hæmostase-eksperter. Kvalitetskontrol med repetitiv behandlingsaudit og resultatopfølgning i en klinisk database er etableret, og indikationer for anvendelse af rfviia skal løbende revurderes. Vi anbefaler andre sygehuse at etablere samarbejde om retningslinier for anvendelse af rfviia, således af den ikke-registrerede anvendelse af rfviia bliver rationel og underlagt løbende opdatering og kvalitetskontrol. 13-6-2005 Side 8 af 12

Korrespondance: Jakob Stensballe, Anæstesi- og operationsklinikken 4231 / TraumeCentret, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø. E-mail: jakob.stensballe@rh.hosp.dk Interessekonflikter: Pär Johansson modtager forskningsmidler fra Novo Nordisk A/S til videnskabelige projekter indenfor hæmostase og transfusionsmedicin. Øvrige forfattere: ingen angivet. Taksigelser: Tak til alle på H:S Rigshospitalet, der har hjulpet ved udarbejdelse og implementering af retningslinierne. Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 40 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne. English summary This article presents the result of a joined task force on rational management of Life Threatening Bleedings (LTB) at H:S Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Denmark. A standardised treatment algorithm for LTB due to trauma, surgery, or post partum is presented. Key features of the algorithm are balanced transfusion therapy with an Emergency Transfusion Package (5 units of red blood cells + 5 units of fresh-frozen plasma + 2 units of platelets) indicated for patients with LTB after 120% blood volume loss, and the Recombinant Factor VIIa (rfviia) Package indicated for patients with uncontrollable LTB (> 1 blood component/10kg whole body weight/hour) despite surgical treatment and adequately balanced transfusion. Treatment with rfviia should be preceded by infusion of Fibrinogen and transfusion of PLTs, which are included in the rfviia package. We recommend rfviia treatment as a single repeatable dose of 100 µg/kg. The blood bank coordinates, guides, and delivers the Emergency Transfusion or rfviia packages in accordance with the algorithm. 13-6-2005 Side 9 af 12

Litteratur 1 Johansson P, Hansen MB, Sørensen H. Transfusion practice in massively bleeding patients. Time for a change? Vox Sang (Submitted juli 2004). 2 Sundhedsstyrelsen. Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering. NovoSeven ved massive, ukontrollable, livstruende blødninger hos ikke-blødere. Varsel om ny medicinsk teknologi. 2(1). http://www.cemtv.dk/publikationer/docs/novoseven/nyhedsbrtidvarsel.pdf / 13-6-2005. 3 Galan AM, Tonda R, Pino M, Reverter JC, Ordinas A, Escolar G. Increased local procoagulant action: a mechanism contributing to the favorable hemostatic effect of recombinant FVIIa in PLT disorders. Transfusion 2003; 43(7):885-892. 4 Roberts HR, Monroe DM, III, Hoffman M. Safety profile of recombinant factor VIIa. Semin Hematol 2004; 41(1 Suppl 1):101-108. 5 Lloyd JM, Wight J, Paisley S, Knight C. Control of bleeding in patients with haemophilia A with inhibitors: a systematic review. Haemophilia 2003; 9(4):464-520. 6 Clark AD, Gordon WC, Walker ID, Tait RC. 'Last-ditch' use of recombinant factor VIIa in patients with massive haemorrhage is ineffective. Vox Sang 2004; 86(2):120-124. 7 Dutton RP, McCunn M, Hyder M, D'Angelo M, O'connor J, Hess JR et al. Factor VIIa for Correction of Traumatic Coagulopathy. J Trauma 2004; 57(4):709-719. 8 Laffan M, O'Connell NM, Perry DJ, Hodgson AJ, O'Shaughnessy D, Smith OP. Analysis and results of the recombinant factor VIIa extended-use registry. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2003; 14:S35-S38. 9 Midathada MV, Mehta P, Waner M, Fink LM. Recombinant factor VIIa in the treatment of bleeding. Am J Clin Pathol 2004; 121(1):124-137. 10 Ciavarella D, Reed RL, Counts RB, Baron L, Pavlin E, Heimbach DM et al. Clotting factor levels and the risk of diffuse microvascular bleeding in the massively transfused patient. Br J Haematol 1987; 67(3):365-368. 11 Hardy JF, De Moerloose P, Samama M. Massive transfusion and coagulopathy: pathophysiology and implications for clinical management: [Transfusion massive et coagulopathie : physiopathologie et implications cliniques]. Can J Anaesth 2004; 51(4):293-310. 12 Blomback M, Dybkaer R, Jorgensen K, Olesen H, Thorsen S. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), and International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Clinical Properties and units in the clinical laboratory sciences. V. Properties and units in thrombosis and haemostasis (recommendation 1995). International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) and International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC),and International Federation of Clinical Chemistry (IFCC). Eur J Clin Chem Clin Biochem 1995; 33(9):637-660. 13 Jeffers L, Chalasani N, Balart L, Pyrsopoulos N, Erhardtsen E. Safety and efficacy of recombinant factor VIIa in patients with liver disease undergoing laparoscopic liver biopsy. Gastroenterology 2002; 123(1):118-126. 14 Sorensen B, Ingerslev J. Thromboelastography and recombinant factor VIIa-hemophilia and beyond. Semin Hematol 2004; 41(1 Suppl 1):140-144. 15 Friederich PW, Henny CP, Messelink EJ, Geerdink MG, Keller T, Kurth KH et al. Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled randomised trial. Lancet 2003; 361(9353):201-205. 16 Hendriks HGD, Meijer K, de Wolf JTM, Klompmaker IJ, Porte RJ, de Kam PJ et al. Reduced transfusion requirements by recombinant factor VIIa in orthotopic liver transplantation - A pilot study. Transplantation 2001; 71(3):402-405. 13-6-2005 Side 10 af 12

17 Lodge JP, Jonas S, Oussoultzoglou E, Malago M, Jayr C, Cherqui D et al. Recombinant coagulation factor VIIa in major liver resection: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Anesthesiology 2005; 102(2):269-275. 18 Planinsic RM, Testa G, Emre S, Grande L, Candela A, van der Meer J et al. Safety and efficacy of single bolus dose of recombinant factor VIIA in patients undergoing orthotopic liver transplantation: A randomized mulit-center study. Hepatology 2002; 36(4):660A. 19 Efficacy and safety of recombinant activatet Factor VII in the treament of bleeding in severely injured trauma patients. The 6th World Congress on Trauma, Shock, Inflammation and Sepsis. Munich, Germany, 2004. http://www.trauma-shock-sepsis-congress-munich- 2004.org/press.html / 13-6-2005. 20 Johansson PI, Eriksen K, Loumann Nielsen S, Alsbjørn B. Recombinant FVIIa decreases perioperative blood transfusion requirement in burn patients undergoing excision and skin grafting. Br J Surgery. In press. 21 Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, Broderick J, Davis S, Diringer MN et al. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2005; 352(8):777-785. 22 Bosch J, Thabut D, Bendtsen F, D'amico G, Albillos A, Gonzalez AJ et al. Recombinant factor VIIa for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: A randomized, doubleblind trial. Gastroenterology 2004; 127(4):1123-1130. 23 Sundhedsstyrelsen. Vejledning om behandling med blod, blodkomponenter og visse blodderivater samt forholdsregler mod komplikationer herved. http://www.sst.dk/publ/vejledninger/98/beh_blod/vejled.html / 13-6-2005. 24 Practice Guidelines for blood component therapy: A report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy. Anesthesiology 1996; 84(3):732-747. 25 Stainsby D, MacLennan S, Hamilton PJ. Management of massive blood loss: a template guideline. Br J Anaesth 2000; 85(3):487-491. 26 Hellstern P, Haubelt H. Indications for plasma in massive transfusion. Thromb Res 2002; 107 Suppl 1:S19-S22. 27 Hiippala S. Replacement of massive blood loss. Vox Sang 1998; 74 Suppl 2:399-407. 28 O'Shaughnessy DF, Atterbury C, Bolton Maggs P, Murphy M, Thomas D, Yates S et al. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. British Journal of Haematology 2004; 126(1):11-28. 29 Hiippala S, Strid L, Wennerstrand M, Arvela V, Mantyla S, Ylinen J et al. Tranexamic acid (Cyklokapron) reduces perioperative blood loss associated with total knee arthroplasty. Br J Anaesth 1995; 74(5):534-537. 30 Hillman J, Fridriksson S, Nilsson O, Yu Z, Saveland H, Jakobsson KE. Immediate administration of tranexamic acid and reduced incidence of early rebleeding after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a prospective randomized study. J Neurosurg 2002; 97(4):771-778. 31 Lægemiddelkataloget Online. http://www.lmk.dk/ /13-6-2005. 32 Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, Prins MH, de Mol BJ, Briet E et al. Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery: a meta-analysis of clinically relevant endpoints. Lancet 1999; 354(9194):1940-1947. 33 Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B, Groenland TH, Januszkiewicz A, Lindgren L et al. Aprotinin and transfusion requirements in orthotopic liver transplantation: a multicentre randomised double-blind study. EMSALT Study Group. Lancet 2000; 355(9212):1303-1309. 34 Capdevila X, Calvet Y, Biboulet P, Biron C, Rubenovitch J, d'athis F. Aprotinin decreases blood loss and homologous transfusions in patients undergoing major orthopedic surgery. Anesthesiology 1998; 88(1):50-57. 35 Ingerslev J, Sneppen O, Hvid I, Fredberg U, Kristensen HL, Sindet-Petersen S. Treatment of acute bleeding episodes with rfviia. Vox Sang 1999; 77 Suppl 1:42-46. 36 Abshire TC. Dose optimization of recombinant factor VIIa for control of mild to moderate bleeds in inhibitor patients: Improved efficacy with higher dosing. Semin Hematol 2004; 41(1 Suppl 1):3-7. 13-6-2005 Side 11 af 12

37 Martinowitz U, Michaelson M. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rfviia) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rfviia Task Force. J Thromb Haemost 2005; 3(4):640-648. 38 Karolinska Sjukhuset. Rekombinant koagulationsfaktor VIIa och dess nuvarande status som hemostatiskt medel vid kirurgi. http://www.janusinfo.se/imcms/servlet/getdoc?meta_id=5557 / 13-6-2005. 39 Aledort LM. Comparative thrombotic event incidence after infusion of recombinant factor VIIa versus factor VIII inhibitor bypass activity. J Thromb Haemost 2004; 2(10):1700-1708. 40 Brown DL, Morgenstern LB. Stopping the bleeding in intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2005; 352(8):828-830. 13-6-2005 Side 12 af 12