Hvordan kan den moderne genetik bidrage til belysning af menneskets udvikling?

Hvordan kan den moderne genetik bidrage til belysning af menneskets udvikling? Baseret på foredrag afholdt i foreningen d. 13. september 2007 Af Peter K. A. Jensen Venusvej 18 8960 Randers SØ Der er principielt to hovedkilder til information om menneskets fortid: 1. Undersøgelse af efterladenskaber fra uddøde organismer. Palæoantropologien beskæftiger sig traditionelt med studiet af fossiler tilhørende vore forfædre samt de økologiske og geografiske betingelser hvorunder vore forfædre formodes at have levet. Arkæologien undersøger rester efter lejr- og bopladser, foruden fortidige redskaber, dekoration og kunst (f. eks. hulemalerier). Samlet kan disse undersøgelser give os et billede af hvordan fortidige mennesker så, og i hvilken grad deres mentale og kognitive evner var udviklede. 2. Undersøgelser af nulevende organismer. Anatomer kan ved at sammenligne morfologi og fosterudvikling hos forskellige nulevende pattedyr bidrage med viden om hvem der er menneskets nærmeste nulevende slægtninge. Lingvister og etnografer kan tilsvarende bidrage med viden om slægtskabet mellem nulevende befolkningsgrupper. Inden for de sidste to årtier har genetiske undersøgelser af nulevende mennesker og andre primater (og på det sidste også af uddøde menneskearter) i stigende grad fået betydning for forståelsen af menneskets plads i naturen og for forståelsen af vores fortid. Med udviklingen af den molekylære genetik der især har fundet sted inden for de sidste 25 år, har antropologien fået et nyt, kraftfuldt værktøj i hænde. Den molekylære genetik har især leveret væsentlige bidrag til 1. afklaring af slægtskabsforholdet mellem mennesket og de store menneskeaber og 2. oprindelsen og udviklingen af det moderne menneske, Homo sapiens. Den molekylære genetik gør det muligt at rekonstruere arternes udviklingshistorie (fylogenien) ved analyse af genetiske ligheder og forskelle arterne imellem. De fleste arter eksisterer som mange geografisk adskilte populationer. Som følge af at arvemassen konstant undergår små ændringer, vil sådanne geografisk adskilte populationer med tiden afvige genetisk fra hinanden. Jo længere tid adskillelsen har været, jo større genetiske forskelle vil der ophobes. Den genetiske variation mellem forskellige arter kan anvendes til at analysere disse arters slægtskabsforhold og rekonstruere deres udviklingshistorie (f.eks. slægtskabet mellem mennesket og de store menneskeaber). Den genetiske variation mellem forskellige populationer inden for samme art kan anvendes til at analysere disse populationers slægtskabsforhold og rekonstruere artens udviklingshistorie (f.eks. udviklingen af Homo sapiens). 7 Fig. 1. Hominoidernes stamtræ der viser slægtskabet mellem de forskellige menneskeaber og mennesket. Tallene angiver det omtrentlige tidspunkt i millioner år før nu for opsplitningen i de forskellige udviklingslinier. Den lilla streg skal illustrere at mennesket og chimpansen havde en fælles forfader der levede for godt 6 millioner år siden. Menneskets plads i naturen Menneskets zoologiske navn er Homo sapiens. Det er én blandt mere end 300 forskellige arter af nulevende primater og den eneste overlevende repræsentant for menneskelinien. Primates betyder de første eller herredyrene og omfatter halvaber (lemurer og lorier), spøgelsesaber (tarsier), egentlige aber,

33 %, for OWM (den Gamle Verdens aber) 29 %, for NWM (den Nye Verdens aber) 17 % og for hunden knap 20 %. Hos musen er der næsten ingen pseudogener. Den store procentdel af pseudogener hos menneskeaberne og især hos mennesket afspejler lugtesansens aftagende betydning hos disse samtidig med en stigende afhængighed af synssansen. Kun mennesket, menneskeaberne og OWM har ægte farvesyn, mens alle øvrige primater kun har delvist udviklet farvesyn. Til bekræftelse af sammenhængen kan nævnes brøleaben der er den eneste NWM med ægte farvesyn, og i overensstemmelse hermed er 31 % af OR-generne pseudogener hos denne abe. Fig. 2. Sammenligning af holdning og skelet hos den afrikanske menneskeabe og mennesket. Menneskeaben bevæger sig ved knogang, mens mennesket er bipedal. Menneskets ben er forholdsvis lange sammenlignet med armene, mens det modsatte er tilfældet hos menneskeaben. Menneskeabens bækken er langt og smalt, mens det hos mennesket er kort og bredt. Hos mennesket er foden udformet med henblik på oprejst gang, hos menneskeaben er foden udformet som griberedskab. Til højre er vist en rekonstruktion af Lucy (Australopithecus afarensis, 3,18 mio. år). Hendes bækken- og lemmeknogler afslører, at hun gik oprejst på to ben som nulevende mennesker. menneskeaber og mennesket (de tre sidste grupper kaldes under ét for antropoider). Primaterne er på flere måder enestående i naturen. Hos ingen anden dyregruppe kombineres udprægede atletiske evner med betydelig intelligens og en kompliceret social adfærd. Primaternes specialisering ligger først og fremmest i udviklingen af sanseorganerne og nervesystemet. Hos primaterne ses en tendens mod gradvis forkortelse af snuden og en affladning af ansigtet. Hermed er forbundet en gradvis formindskelse af lugtesansens betydning og en stigende afhængighed af synssansen. I modsætning til andre pattedyr er hænder og fødder i varierende grad udviklet som griberedskaber. Disse specialiseringer skal utvivlsomt ses i sammenhæng med en tilpasning til et liv i træerne i tropiske og subtropiske økosystemer. Her har fx lugtesansen ringe værdi hvorimod synet er af afgørende betydning. Synssansens stigende betydning på bekostning af lugtesansen er dokumenteret ved genetiske analyser. Grundlaget for lugtesansen er mere end 1.000 forskellige "lugteproteiner" (olfaktoriske receptorer (OR)) der tilsammen udgør den største genfamilie hos pattedyr. Genfamilien er spredt ud over hele genomet, og hos mennesket findes ORgener fx på alle kromosomer bortset fra kromosom nr. 20 og Y-kromosomet. Genetiske analyser har vist at næsten 70 % af OR-generne hos mennesket er reduceret til inaktive pseudogener. Det tilsvarende tal for menneskeaberne er Chimpansen er menneskets nærmeste nulevende slægtning Spørgsmålet om hvem der er menneskets nærmeste nulevende slægtning, har været overraskende vanskeligt at besvare. Dette skyldes at opsplitningen af de udviklingslinier, der førte frem til henholdsvis mennesket, chimpansen og gorillaen, ligger tidsmæssigt så tæt at det næsten er umuligt at nå til en endelig afklaring af rækkefølgen. Fossiler er den eneste primære kilde til historiske data vedrørende en dyrearts evolution, men desværre er fossilrækken for menneskeabernes vedkommende særdeles inkomplet. Der er således ingen definitiv fossilevidens for udspaltningsrækkefølgen af de afrikanske menneskeaber og mennesket. Der kendes kun to fossiler repræsenterende afrikanske menneskeaber fra denne periode; det ene er fundet i Kenya og er måske relateret til gorillaen. Det andet fossil tilhører chimpanselinien og er først fundet i 2005. 8

Det er først med udviklingen af den molekylære antropologi inden for de seneste par årtier at det har været muligt definitivt at afklare slægtskabsforholdet blandt primaterne, herunder utvetydigt at fastlægge slægtskabsforholdet mellem mennesket og menneskeaberne (figur 1). Især har de såkaldte alignment -analyser, hvor DNAsekvenser direkte sammenlignes base for base, været afgørende for fastlæggelse af slægtskabet. Forskningen har herved klart kunnet dokumentere det nære slægtskab mellem mennesket og de afrikanske menneskeaber. Med hensyn til den samlede arvemasse er der omkring 98,8 % identitet mellem mennesket og chimpansen (hvis vi begrænser os til den kodende del af arvemassen, dvs. den del der indeholder de aktive gener, øges dette tal til 99,2 %! (se tabel 1). Til sammenligning kan nævnes at to tilfældige mennesker har mellem 99,6 % og 99,8 % af arvemassen til fælles. De nævnte tal gælder dog kun for den del ca. 95 % - af chimpansens og menneskets genom hvor sekvenserne direkte kan stilles over for hinanden. De resterende 5 % af de to arters genomer kan ikke direkte sammenlignes på grund af forekomsten af væsentlige strukturelle forskelle. For mange har det været endog meget svært at acceptere at mennesket og chimpansen er hinandens to nærmeste slægtninge. Men fakta er at chimpansen og mennesket er nærmere beslægtet med hinanden, end nogen af dem er med nogen af de øvrige menneskeaber. Med andre ord er slægtskabet mellem mennesket og chimpansen tættere end hvad der er tilfældet for henholdsvis mennesket og gorillaen og chimpansen 9 Tabel 1. Den procentvise forskel i basesekvensen i DNA mellem forskellige primater. Tabellen viser at jo fjernere to arter er beslægtet med hinanden, jo større er forskellen på de to arters arvemasse. Tabellen viser også at mennesket og chimpansen afviger mindre fra hinanden end nogen af dem gør fra gorillaen. Mennesket, chimpansen og gorillaen afviger nogenlunde lige meget fra orangutangen. Hele genomet Kodende DNA Menneske - menneske 0,30 % Menneske - chimpanse 1,24 % 0,80 % Menneske - gorilla 1,62 % 0,93 % Chimpanse - gorilla 1,63 % 0,90 % Menneske - orangutang 3,08 % 1,96 % Chimpanse - orangutang 3,12 % 1,93 % Gorilla - Orangutang 3,09 % 1,77 % Menneske - gibbon 5,15 % Menneske - østabe 7,47 % Menneske - vestabe 12,73 % Menneske - lemur 25,25 % og gorillaen! 98,8 % af vores arvemasse har vi altså til fælles med chimpansen. Det kan derfor være nyttigt at spekulere over hvorfor vi i grunden ikke selv er chimpanser. Som udgangspunkt kan vi konstatere, at inden for ret vide grænser synes det at gælde at hvad der er godt for chimpanser, er også godt for os. Fx er menneskets hæmoglobin mage til chimpanse-hæmoglobin i alle sine 287 aminosyrer (menneske- og gorillahæmoglobin afviger derimod ved to aminosyrer). Vores vigtigste synlige forskelle fra chimpansen oprejst gang, stor hjerne, talesprog, sparsom kropsbehåring og små kæber og tænder må være koncentreret i de resterende 1,2 % af arvemassen. 1,2 % af arvemassen svarer dog fremdeles til næsten 40 millioner basepar hvortil der, som nævnt ovenfor kommer et antal strukturelle forandringer. Flertallet af disse forskelle mellem menneskets og chimpansens genom er med stor sikkerhed neutrale (uden betydning for fænotypen). Det vides dog, at nogle af forskellene findes i kodende dele af genomet hvor de kan tænkes at påvirke genfunktionen på flere måder. Mange er af den opfattelse at givet den korte tid (5-7 millioner år) der er forløbet siden opsplitningen af chimpanse- og menneskelinien, er det sandsynligt at relativt få mutationer med stor effekt er ansvarlige for de væsentligste fænotypiske og adfærdsmæssige forskelle mellem mennesket og chimpansen. Meget taler således for at de iøjnefaldende forskelle mellem mennesket og chimpansen kan være opstået som følge af ændringer i nogle få såkaldte regulatoriske gener. Regulatoriske gener er gener der styrer aktiviteten af andre gener og fortæller disse hvornår og i hvilken rækkefølge og grad de skal være aktive. Vore 25.000 gener er ikke alle aktive på samme tidspunkt i alle cellerne. Gener skiftevis tændes og slukkes, og deres aktivitetsniveau reguleres meget nøje under fosterudviklingen og senere i livet. Hvilke genetiske forandringer har gjort os til mennesker? Undersøgelser af arvemassen hos forskellige arter har påvist en forbavsende stor lighed mellem meget forskellige organismer og mennesket. Konservativt vurderet deler vi 80 % af vore gener med musen og 60 % med kyllingen. Det kan derfor ikke komme som nogen overraskelse at genetikere stadig spørger sig selv: Hvad er det der gør os til mennesker? Ligeså med antropologerne. Hver generation af antropologer har været optaget af spørgsmålet om hvad der gør os til mennesker. Den berømte, nu afdøde palæoantropolog Louis Leakey mente at redskaber gjorde os til mennesker. Da han i 1960erne fandt

Fig. 3A: Chimpansens hoved hos det unge og det voksne dyr. Bemærk de næsten menneskelige træk hos den unge menneskeabe. 3B: Menneskets hoved hos barn og voksen. Det voksne menneske har bevaret mange af barndommens træk. Kraniet udvikles meget forskelligt hos chimpansen og hos mennesket. Forvridning af gitteret illustrerer hvor de største ændringer sker under væksten. fossile knogler fra en af vore forfædre sammen med stenredskaber i Olduvaikløften i Tanzania, navngav han redskabsmageren Homo habilis, det duelige menneske. Netop i disse år træder vi ind i en helt ny æra hvor vi for første gang har fået potentialet til præcist at definere de genetiske ændringer der adskiller os fra vore nærmeste slægtninge blandt menneskeaberne. Vi kan derfor tillade os at stille spørgsmålet om hvilke genetiske forandringer der gør os til mennesker og de andre til menneskeaber. Dette er en direkte konsekvens af genomprojekterne hvor ikke blot menneskets genom er blevet kortlagt, men også chimpansens hvor første version blev offentliggjort i efteråret 2005. I overskuelig tid vil også gorillaens, orangutangens og rhesusabens genom være kortlagt. Det er dog værd at holde sig for øje at gener alene ikke gør os til mennesker: Nogle af menneskets adelsmærker så som sprog, kultur og teknologi er også under stærk indflydelse af miljøet. Som en hvilken som helst anden levende organisme er det nulevende menneske enestående det er udstyret med et sæt af veldefinerede egenskaber og karaktertræk der tilsammen afgrænser det fra andre arter. Det der først og fremmest karakteriserer og afgrænser mennesket fra alle andre primater, er den oprette holdning og gang på to ben (bipedalisme se figur 2). Af andre iøjnefaldende fysiske karaktertræk hos mennesket kan fremhæves alsidige hænder og en enestående kompleks hjerne med alt hvad deraf følger. Det er disse egenskaber der tilsammen har bibragt os de fordele der har gjort os til den dominerende art på Jorden. Det er dog fremdeles uklart hvilke genetiske ændringer der ligger til grund for sådanne åbenbare menneskelige attributter som bipedalisme, stor hjernekapacitet, sprog og evnen til abstrakt tænkning. Skønt mange unikke menneskelige karakterer helt sikkert er opstået i tiden efter den fælles forfar til chimpansen og mennesket har levet, er det også sandt at andre menneskelige karakterer har dybere rødder. Fx har menneskets veludviklede evner til at fremstille redskaber deres oprindelse i udviklingen af håndens gribefunktion og evnen til at modstille tommelen de øvrige fingre karaktertræk der deles af alle primater. Hvis vi derfor til fulde skal kunne forstå hvorfor mennesker er mennesker, må vi også kunne forstå hvorfor primater fx. ikke er gnavere, hvorfor aber ikke er lemurer, og hvorfor gorillaer, chimpanser og mennesker er forskellige fra orangutanger. Sammenligninger af basesekvenser i DNA vil ikke alene være tilstrækkelige til at afdække den genetiske baggrund for hvorfor vi er mennesker. Hertil kræves desuden funktionelle studier som kan klarlægge hvor i organismen et givet gen udtrykkes, hvornår det udtrykkes under fosterudviklingen og senere i livet, og hvordan aktivitetsgraden varierer med tiden. Det mest fascinerende aspekt ved vores aktuelle vidensniveau er at det i den nære fremtid bliver muligt at svare kvalifice- Fig. 4. Forenklet udgave af mtdna-haplogruppernes stamtræ. L1 og L2 er de fylogenetisk ældste haplogrupper og findes udelukkende i Afrika. L3 er afledt fra L1 og har efterfølgende givet ophav til alle øvrige haplogrupper. 10

ret på disse spørgsmål. Mekanismen hvorved vi har udviklet os fra chimpanselignende væsener til mennesker, hænger til dels sammen med ændringer i aktiviteten af gener der styrer væksthastigheden af forskellige legemsdele og organer. Chimpanseunger og menneskebørn ligner på flere områder hinanden overordentligt meget: Begge har relativt store hjerner og et kugleformet kranium med et fladt ansigt. Men i løbet af barndommen udvikler kraniet sig forskelligt hos de to: Hos mennesket vedbliver hjernen og hjernekassen at vokse hastigt, mens væksten af underansigtet og kæbepartiet dominerer hos chimpansen. Hos mennesket bevares de ungdommelige træk hos det voksne individ således i langt højere grad end hvad der er tilfældet hos chimpansen (figur 3). For et par år siden opdagede man et gen der koder for et muskelprotein af betydning for styrken af kæbemuskulaturen og dermed for udviklingen af tyggeapparatet (kæber og tænder). Genet har tilsyneladende undergået en ændring, der resulterede i et stærkt reduceret tyggeapparat for ca. 2,4 millioner år siden. Ændringen er tidsmæssigt sammenfaldende med udviklingen af Homo-slægten hvor hjernekassen og dermed hjernen begyndte at vokse samtidig med at tyggeapparatet fik aftagende betydning. Det har dog vist sig overraskende vanskeligt at finde reelle, kvalitative forskelle på det molekylære plan mellem mennesket og chimpansen. Nedenfor skal refereres et par interessante fund der alle er gjort inden for de seneste få år. Fig. 5. Forenklet udgave af Y-haplogruppernes stamtræ. De fleste mutationer betegnes med M efterfulgt af et tal, enkelte benævnes dog anderledes. Haplogruppe A og B er de fylogenetisk ældste og findes udelukkende i Afrika. Alle øvrige haplogrupper er afledt heraf via mutationen M168 der en gang i fortiden indtraf i haplogruppe B. De resterende haplogrupper er opstået herfra ved successive mutationer. Alle undersøgte, ikke-afrikanske mænd bærer M168. De farvede skraveringer afgrænser superhaplogrupperne F, K og P. Et fund der kan vise sig overordentlig interessant og stimulerende for den videre eftersøgning, knytter sig til et bestemt glykoprotein i cellemembranen. Glykoproteinet har forskellig struktur (og dermed formentlig også forskellig funktion) hos chimpanse og menneske hvilket kan føres tilbage til en mutation i et gen, der er involveret i dannelsen af glykoproteinet. Mutationen er sket på menneskelinien og består i et tab af 92 basepar hvilket betyder at mennesket danner et andet glykoprotein end menneskeaberne. Det interessante er videre at glykoproteinet fungerer som signalmodtager og derfor kan have betydning for kommunikationen mellem cellen og det omgivende miljø samt mellem forskellige celler indbyrdes. Bl.a. i forbindelse med hjernens udvikling og funktion anlægges der talrige forbindelser og kontakter nervecellerne imellem. Den fulde betydning af fundet er endnu uklar, men det er påfaldende at mutationen indtraf for omkring 2,5 millioner år siden, dvs. omkring tidspunktet, hvor hjernens udvikling sætter ind. Én konsekvens af ovennævnte forskel synes dog af være klarlagt: Den er forklaringen på at chimpanser ikke kan inficeres af Plasmodium falciparum, men derimod af Plasmodium reichenowi der til gengæld ikke kan inficere mennesker. Chimpanser kan derfor ikke få alvorlig malaria. Menneskets version af det pågældende glykoprotein virker som bindingssted for Plasmodium falciparum når denne inficerer de røde blod- 11

legemer. Tilsvarende virker chimpansens version som bindingssted for Plasmodium reichenowi. Aotus-aber (NWM) har den menneskelige version (parallel evolution), hvorfor Aotus kan få Plasmodium falciparum malaria. Aotus og Plasmodium falciparum var isolerede fra hinanden, indtil europæernes ankomst til Amerika. For et par år siden blev det første sproggen (kaldet FOXP2) fundet. Den præcise betydning af genet er endnu usikkert, men muligvis styrer det de bevægelser af mund- og ansigtsmuskulaturen der er nødvendige for talesproget. Mutationer i genet vides at forårsage forskellige sprogforstyrrelser hos mennesket. Genet har tilsyneladende udviklet sig påfaldende hurtigt siden opståelsen af menneskelinien. Man har forsøgt at bestemme alderen af de ændringer genet har undergået på menneskelinien; det bedste, men lidt usikre bud lyder på mindre end 200.000 år hvilket er i overensstemmelse med den formodede alder af det moderne menneske, Homo sapiens. Homo sapiens er den første art på menneskelinien med et avanceret, symbolsk sprog. For nylig er FOXP2-genet fundet ved analyse af DNA ekstraheret fra et neandertalfossil; det har samme struktur som hos Homo sapiens. Kraftig vækst af hjernen er et af de mest markante karakteristika for primater i almindelighed og for mennesket i særdeleshed. Det er derfor af stor interesse at finde de gener der er ansvarlige for forskellene i hjernens opbygning hos mennesket og andre pattedyr. Og som det næste at forklare hvordan mutationer i disse gener ledte til specifikke forandringer i hjernens biologi. Udviklingen af menneskets hjerne er foruden vækst karakteriseret ved omfattende strukturelle ændringer som kun kan være opnået gennem forandringer i de genetiske programmer der er ansvarlige for hjernens udvikling under fostertilværelsen. Proteinevolution (dvs. ændringer af aminosyresammensætningen) af gener 12 Fig. 6. Regional variation i mtdna, mikrosatellit-dna og kraniemål. I alle tilfælde ses den største variation i den afrikanske udtrykt i hjernen er ikke større (snarere mindre) hos mennesket end hos chimpanser og OWM. I modsætning hertil er genekspressionen af gener udtrykt i hjernen markant højere hos mennesket. Hjerne-gener er derfor mere aktive hos mennesket. Det der karakteriserer avancerede hjerner, er først og fremmest en øget kompleksitet af netværket af geninteraktioner. Genet HAR1F hører til blandt de gener der hos mennesket har vist den hurtigste udvikling overhovedet; det udtrykkes i hjernebarken (neocortex) på et kritisk tidspunkt i fostertilværelsen. HAR1F menes at være vigtig for den indbyrdes lejring af nervecellerne i hjernebarken hvilket må formodes at være afgørende for de kognitive funktioner. HAR1F virker sandsynligvis ved at regulere aktiviteten af et andet gen, reelin-genet; nedsat aktivitet af reelingenet er muligvis knyttet til udvikling af skizofreni. Generne MCPH1 og ASPM fører i muteret tilstand til en alvorlig misdannelse af hjernen, kaldet mikrocefali, hvor hjernen i rumfang er betydelig formindsket (ned til 50 % af normal størrelse). Som for FOXP2-genets vedkommende er der tegn på at MCPH1 og ASPM har været udsat for betydelig, positiv selektion hos mennesket, men ikke hos chimpansen. Selvom den normale funktion af de to gener endnu ikke kendes fuldt ud, udtrykkes de begge meget kraftigt i forstadierne til nervecellerne i de afsnit af hjernebarken der i særlig grad er udviklet hos mennesket. Det er de samme nerveceller, der mangler i hjernebarken ved mikrocefali. Adskillige studier har i øvrigt vist det generelle forhold at gener der fortrinsvist er udtrykt i hjernen, har forandret sig

Tabel 2: Hyppighed af Alu-insertion i genet for vævsplasminogen aktivator i forskellige populationer Population eller region % med Alu-insertion Europæere 63 % Centralafrikanere 42 % Asiater 66 % Japanere 58 % Indonesere 29-58 % Papua Ny Guinea 12-20 % Australiere 10-16 % mere hos mennesket end hos chimpansen, og det er sandsynligvis i disse gener at vi skal finde forklaringen på de (dramatiske) kognitive forskelle mellem mennesket og chimpansen. Andre gener der tilsyneladende har undergået accelereret evolution på menneskelinien, er sådanne der er relaterede til reproduktion kønscelledannelse) og immunforsvaret. Et eksempel på et gen der er duplikeret hos mennesket (og derfor forekommer i to kopier), men ikke hos chimpansen, er genet der koder for proteinet procadherin XY. Dette gen menes at være involveret i udviklingen af hjernens asymmetri der bl.a. ligger til grund for sprogcentrets lokalisation til venstre hjernehalvdel og for den generelle tendens til højrehåndethed der er karakteristisk for mennesket. Andre gener der er kommet i søgelyset, vedrører gener af betydning for lugte- og høresansen samt gener af betydning for nedbrydning af proteiner. Hvordan resultaterne af undersøgelserne af sidstnævnte gener skal fortolkes, er det endnu for tidligt at sige noget præcist om, men gener der øger hastigheden hvormed proteiner nedbrydes, kunne tænkes at have haft betydning i forbindelse med at det proteinrige kød blev en vigtig faktor i menneskets udvikling for omkring 2,5 millioner år siden. Genetiske undersøgelser til belysning af det moderne menneskes oprindelse Der er i de senere år foretaget meget omfattende undersøgelser af den genetiske variation blandt nulevende mennesker. Den indhøstede viden fra sådanne undersøgelser kan anvendes til at belyse slægtskabsforholdet mellem de i dag eksisterende befolkningsgrupper. Det vil herigennem også være muligt at indkredse den oprindelige stampopulation til alle nulevende mennesker samt at klarlægge udbredelsesmønstret af de forskellige befolkningsgrupper fra denne oprindelige stampopulation. De molekylær-genetiske undersøgelser har i meget høj grad bidraget til teorien om et afrikansk hjemland for det moderne menneske. I det følgende begrænses redegørelsen til undersøgelse af mitokondrie- DNA (mtdna) og DNA fra Y- kromosomet (Y-DNA). mtdna Analyse af mtdna har været den mest anvendte genetiske analyse til belysning af det moderne menneskes oprindelse. I 1987 offentliggjorde tidsskriftet Nature en opsigtsvækkende artikel der kædede variationen i mtdna hos nulevende mennesker sammen med en afrikansk oprindelse af det moderne menneske. Siden dette oprindelige arbejde er der publiceret talrige genetiske studier til belysning af det moderne menneskes oprindelse, og mange af disse er baseret på analyse af mtdna. Disse analyser støtter alle i større eller mindre udstrækning de oprindelige resultater. Det mest omfattende arbejde hvor man analyserede den globale mtdna diversitet baseret på analyse Fig. 7. Den såkaldte serielle fortyndingsmodel til forklaring af menneskets genetiske variation: Det er velkendt at genetisk differentiering mellem populationer stiger lineært med geografisk afstand. Påfaldende er det imidlertid at geografisk afstand langs landmasser startende i Østafrika er en perfekt prædiktor for en populations genetiske diversitet: Genetisk diversitet udvikler sig med stigende afstand fra Afrika hvilket er et meget stærk argument for out-of-africa -modellen plus at koloniseringen af verden er sket via successive, små flaskehalse. Koloniseringen tog måske sit udgangspunkt i en effektiv populationsstørrelse på blot ca. 1000 individer (svarende til en total population 3000 individer) for 56.000 år siden. Nogle populationer i Afrika deltog ikke i koloniseringen, men blev tilbage. Formentlig startede koloniseringen fra et geografisk begrænset område (Omodalen i det sydlige Etiopien?) hvilket passer med at diversiteten uden for Afrika kun er en brøkdel af den afrikanske diversitet. Undersøgelserne indikerer endvidere at populationerne ekspanderede hurtigt i de nye hjem, sandsynligvis på grund af gunstige betingelser, rigelig føde m.m. Der er ingen indikation på opblanding med arkaiske typer. af den komplette mtdna-sekvens, blev publiceret i december 2000; resultaterne udgør et vægtigt argument for en afrikansk oprindelse af det moderne menneske ( Out-of-Africa ). Sekvensvariationen i mtdna opdeles i mere end 25 haplogrupper eller linier, hvoraf de fylogenetisk ældste, L1 og L2, udelukkende forekommer i Afrika syd for Sahara. L3, der er dannet ud fra L1, udgør næste trin i hierarkiet; L3 er udbredt blandt afrikanere og danner 13

Fig. 8. Mennesket er en af de mest homogene arter af store pattedyr idet der kun er ringe variation mellem vidt adskilte populationer. Normalt kræves at mindst 25-30% af den genetiske variation skal findes mellem populationer, inden man taler om racer eller underarter. grundlag for alle øvrige haplogrupper, der karakteriserer den resterende del af Jordens befolkning: En mutation i position 10400 i mtdna-molekylet har givet ophav til hovedgruppen benævnt M, mens en mutation i position 10873 har givet ophav til N-gruppen (figur 4). M-gruppen og dens undergrupper udgør det meste af mtdna i Syd- og Østasien samt i Amerika, mens N-gruppen især forekommer i det vestlige Asien og i Europa. 20 % af den etiopiske befolkning har mtdna tilhørende M-gruppen hvilket er i overensstemmelse med at det moderne menneskes udvandring til Østasien foregik herfra. Sammenfattende kan der om mtdna -analyserne siges at de meget klart støtter en afrikansk oprindelse af det moderne menneske. Det er et faktum at den største variation i mtdna findes blandt afrikanere (mere specifikt afrikanere syd for Sahara). Dette har alle undersøgelser klart demonstreret, og det et af de stærkeste enkeltstående indicier for et afrikansk hjemland for det moderne menneske. Hvad angår alderen af det oprindelige mtdna ligger denne mest sandsynligt mellem 150.000 og 250.000 år, selvom det må medgives at der er en betydelig usikkerhed på estimaterne. Hvis vi inkluderer aldersestimaterne beregnet ud fra analyse af genomisk DNA og tager et gennemsnit af dem alle fås en alder på ca. 150.000 år. Der er intet, der taler for, at alderen er så høj som 1-2 millioner år, hvilket man ellers kunne formode, hvis der, som hævdet af tilhængerne af den såkaldte multiregionale model om det moderne menneskes oprindelse, var en glidende overgang fra tidlig Homo (Homo ergaster) til Homo sapiens. 14 Y-DNA Analogt med mtdna-undersøgelserne har man forsøgt at følge Y-kromosomets nedarvning bagud til en fælles forfader. Der er indsamlet meget store datamængder vedrørende den geografiske fordeling af Y-kromosomale varianter blandt talrige forskellige befolkningsgrupper. Haplotyper baseret både på de såkaldte binære SNP's og på repeterede DNA-sekvenser (mikrosatelliter) har vist sig som meget nyttige værktøjer til undersøgelse af befolkningernes sammensætning, indbyrdes relationer og oprindelse. Nogle haplotyper med høj frekvens (modale haplotyper) kan være repræsentative for bestemte befolkningsgrupper som fx Cohen modal-haplotypen der er forbundet med det paternelt nedarvede, jødiske præsteskab. De binære markører er i de fleste tilfælde sjældne, unikke begivenheder der tillader identifikationen af dybe opsplitninger i den Y-kromosomale genealogi. I modsætning hertil har mikrosatelliterne en langt højere mutationsrate, og de afspejler derfor nylige genealogiske begivenheder. Undersøgelse af mtdna og Y-DNA supplerer vidtgående hinanden, og de to genetiske systemer giver i de fleste populationsundersøgelser samstemmende resultater. Der er beskrevet ikke mindre end 153 haplogrupper i Y-DNA hvoraf de to ældste, A og B, udelukkende findes i Afrika syd for Sahara (figur 5). Alle øvrige haplogrupper der omfatter nogle afrikanere samt alle Jordens øvrige befolkningsgrupper, er afledt herfra ved mutationen M168. Variationen på Y- kromosomet har som for mtdna en fælles oprindelse der kan føres 100.000-200.000 år tilbage. Igen er variationen størst blandt den afrikanske befolkning, og en fraktion af denne variation har givet ophav til resten af verdens befolkning. Det er vigtigt at forstå at selvom den større genetiske variation i den afrikanske befolkning syd for Sahara er foreneligt med oprindelsen af det moderne menneske i Afrika, er det ikke nødvendigvis noget bevis herfor. Det er muligt at det moderne menneske er opstået andet steds (f.eks. i Asien), men at en efterfølgende genetisk flaskehals har reduceret den asiatiske variation så den i dag er mindre end den afrikanske. Det er også muligt at den større variation i Afrika hænger sammen med at befolkningen dér altid har været større end andre steder (se videre nedenfor). Men supplerende information om fordelingen af haplotyper i forskellige befolkninger kan give svaret. Studier der ana-

Fig. 9. En planche fra Musée de l Homme i Paris, der illustrerer det kontinuum som de biologiske forskelle udgør for menneskets vedkommende. lyserer fordelingen af haplotyper, viser næsten uden undtagelse større haplotype-diversitet i Afrika end andre steder. Men mere vigtigt er at haplotyperne i ikke-afrikanske befolkninger er en undergruppe af dem der findes i Afrika. Den eneste logiske forklaring på dette er at det moderne menneske er opstået i Afrika og ved den efterfølgende udvandring til de øvrige kontinenter har det taget en del af de afrikanske haplotyper med sig. Hvis det moderne menneske var opstået i fx Asien efterfulgt af en flaskehals på dette kontinent, ville man stadig forvente at finde mange overlevende asiatiske haplotyper der ikke ville udgøre en undergruppe af de afrikanske. Gentagne flaksehalse inden for de sidste 150.000 år af menneskets eksistens hvor Homo sapiens populationen hver gang blev stærkt decimeret, er forklaringen på den lave genetiske variation som man finder hos alle nulevende mennesker sammenlignet med fx menneskeaberne. Variationen i dag er kun en brøkdel af hvad den formodes at have været for 150.000 år siden. Sammen med den nylige oprindelse og spredning af Homo sapiens er det også forklaringen på den meget ringe variation der i dag findes mellem vidt adskilte befolkningsgrupper; det meste af den genetiske variation findes inden for den enkelte population, og det meste er opstået inden udvandringen fra Afrika for 60.000 år siden. Mønstre i fordeling af menneskets genetiske variation For de fleste karakterer viser befolkningerne der lever i Afrika syd for Sahara, den største variation. Dette har bl.a. undersøgelser af variationen i mtdna og mikrosatellitter vist; men det samme er også påvist for en række kvantitative træk såsom hudfarve og kranieform (figur 6). Der kan være to forklaringer på dette fænomen: Populationer i det sydlige Afrika udviser større genetisk 15 variation enten fordi det er de ældste populationer af Homo sapiens, og/eller fordi det sydlige Afrika i fortiden har huset den største befolkningsmængde. Det kan for nærværende ikke afklares hvilke af de to forklaringer der er vigtigst, men der kan fremføres argumenter for dem begge. Eksempelvis er de ældste fossiler af moderne mennesker fundet i Afrika syd for Sahara. Det er også sandsynligt at kun en mindre del af det eurasiske kontinent var beboeligt i fortiden pga. klimatiske forhold (istider), mens størstedelen af det afrikanske kontinent ville have været beboeligt i samme periode. Det er fx estimeret, at i Øvre Palæolitikum (tiden mellem 45.000 og 10.000 år før nu) var så meget som 90% af det afrikanske kontinent beboet af mennesker, mens det samme gjaldt for kun 40% af det eurasiske kontinent; dette taler for at den afrikanske befolkning var den største i fortiden. Måske har Afrika huset halvdelen eller mere af den totale befolkning i fortiden (se også figur 7). Menneskeheden er en homogen art Et almindeligt mål for den genetiske variation er den såkaldte F ST -værdi. F ST -værdien er et mål for den gennemsnitlige genetiske afstand til middelværdien for alle populationer. Lave værdier af F ST ses i tilfælde hvor populationerne kun afviger relativt lidt fra hinanden, mens høje værdier er udtryk for at populationerne afviger meget fra hinanden. Såvel undersøgelser af klassiske genetiske markører som af DNAmarkører og kvantitative træk har for menneskets vedkommende i alle tilfælde vist en F ST -værdi omkring 0,1. En F ST -værdi på 0,1 er meget lav sammenlignet med andre pattedyr. Mange patte-

dyr har en F ST -værdi på 0,2 til 0,3, men nogle har værdier over 0,4. Den lave F ST -værdi for menneskets vedkommende viser at vi som art er temmelig homogene. Selv om der er genetiske forskelle mellem humane populationer globalt set, er størrelsen af denne variation lav når vi sammenligner os med andre pattedyr (figur 8). En F ST -værdi på 0,1 betyder at kun 10 % af artens totale genetiske variation skyldes forskelle mellem geografisk adskilte regioner (den polytypiske variation). De resterende 90 % af variationen eksisterer inden for den enkelte population (den polymorfe variation). Mere detaljerede undersøgelser har vist at ca. 10 % af den totale genetiske variation hos Homo sapiens kan henføres til kontinentale forskelle (mellem racer ), 5% skyldes forskelle inden for samme geografiske region, og hele 85% af variationen findes i den lokale population. Mennesket er således en meget polymorf, men ringe polytypisk art. Analyse med programmet STRUC- TURE viser dog at det er muligt i en vis udstrækning at inddele menneskeheden i diskrete grupper ( clusters ) der svarer til hovedkontinenterne. Undersøgelserne har dog ofte taget udgangspunkt i prædefinerede grupper hvorved overgange der viser en klinal variation, ikke medtages. Hvis dataindsamlingen er heterogen (dvs. indsamlingsstederne i sig selv er clustered, altså at dataindsamlingen er diskontinuert), så vil data vise clusters der er biologisk meningsløse. Hvis dataindsamlingen omfatter individer uniformt fordelt over kloden, vil billedet vise kontinuerlig klinal variation. For menneskets vedkommende kan der skelnes mellem to hovedkategorier af polymorfier. Den første kategori omfatter polymorfe varianter der eksisterer i alle, eller næsten alle populationer (ubiqvitære polymorfier). Som eksempel kan nævnes en Alu-repeat, der er indsat et bestemt sted i genet for vævsplasminogen aktivator. Ikke alle mennesker har insertionen, men den findes med forskellig hyppighed i alle studerede befolkningsgrupper (tabel 2). Da der er tale om en insertion er det helt overvejende sandsynligt at mutationen kun er opstået én gang i artens historie; dette må følgelig være sket inden den afrikanske eksodus. Den anden form af polymorfe varianter kaldes private en allel der kun findes i en bestemt, begrænset population uden dog at karakterisere alle medlemmer af populationen. Som eksempel kan nævnes Diego antigenet der findes på overfladen af de røde blodlegemer. Antigenet (Di+) findes udelukkende i asiatiske og oprindelige amerikanske befolkninger. Men fraktionen af mennesker der har antigenet Di+ varierer fra mindre end 10 % (nogle østasiatiske og nordamerikanske populationer) til over 40 % (nogle sydamerikanske populationer). Allelen er fuldstændig fraværende i andre sydamerikanske populationer. Selv i de populationer hvor Di+-allelen er hyppighed, mangler den hos flertallet (disse er Di-). Sandsynligvis opstod allelen i Asien og blev herfra bragt til Amerika. Efterhånden som populationerne ekspanderede og fragmenterede, førte tilfældig genetisk drift til at nogle populationer havde høj, mens andre havde lav hyppighed af Di+. Den lave F ST -værdi hos mennesket skyldes efter al sandsynlighed en kombination af to forhold: 1) Vi er som art 16 meget ung sammenlignet med andre pattedyr, hvilket betyder at der ikke har været tilstrækkelig tid til at væsentlige regionale forskelle har kunnet udvikles; det meste af variationen er opstået inden vor arts afrikanske eksodus for 40.000 60.000 år siden. 2) Siden Øvre Palæolitikum har der fundet meget markante migrationer sted mellem de forskellige geografiske regioner hvilket har tenderet til at udviske allerede opståede regionale forskelle. Racebegrebet Den vestlige civilisations intellektuelle historie har været præget af en forestilling om at Homo sapiens kan inddeles i racer. Det biologiske racebegreb indbefatter en forestilling om at en art kan inddeles i distinkte grupper som hver især er homogene. Hvis det var tilfældet for menneskets vedkommende, skulle den væsentligste del af den genetiske variation findes mellem grupperne (racerne) og meget mindre variation skulle findes inden for den enkelte gruppe. Men som omtalt ovenfor finder vi lige det modsatte! En del af vores forvirring omkring menneskets genetiske variation skyldes at de fleste skemaer for raceklassifikation omhandler overfladekarakterer såsom hudfarve, hårfarve og -tekstur samt ansigtsform der alle vides at være formet af den naturlige selektion i forbindelse med tilpasning til lokale klimatiske og andre miljøforhold. Set på baggrund af den altdominerende genetiske lighed der er mellem alle nulevende mennesker, udgør de gener der er ansvarlige for synlige forskelle mennesker i mellem en forsvindende lille del. Men dette ændrer naturligvis ikke ved det forhold at der er bemærkelsesværdige, reelle fysiske

forskelle mellem forskellige befolkningsgrupper. Men disse fysiske træk hudfarve, hårform, kranieform osv. er i bogstaveligste forstand overfladiske forskelle der vedrører de eksponerede dele af legemet og som hovedsageligt er betinget af ernæring, opvækstvilkår og ikke mindst klimatiske forhold, jf. ovenfor. Alle er de af nyere dato, dvs. opstået inden for de sidste 50.000 år. Store brystkasser hos højlandsindianere i Andesbjergene er fx en tilpasning til optagelse af ilt i store højder hvor luften er tynd; eskimoernes kompakte kropsbygning er velegnet til at nedsætte varmetabet; sydsudanesernes høje, slanke skikkelse er velegnet til at afgive varme; og de små, skråtstillede øjenspalter hos nordlige asiater beskytter øjnene mod kulde og mod solens genskin i sneen. Mennesker der lever under samme ydre vilkår, vil i løbet af nogle få titusinde år eller nogle gange endnu hurtigere udvikle de samme fysiske træk. Vores begreb om biologisk variation ændrer sig konstant i takt med at nye data indsamles fra befolkningsgrupper fra alle egne af kloden. Jo mere vi lærer om variationen i befolkningsgrupperne, jo vanskeligere bliver det at opretholde grænserne imellem dem. Som en konsekvens heraf er antallet af racer og lokale typer af Homo sapiens blevet øget i takt med at vores viden om den biologiske variation er øget. Den manglende overensstemmelse i fordelingen af karakterer i befolkningsgrupperne gør det uklart hvordan arten Homo sapiens skal opdeles. Der er ikke nogen enkel løsning på dette problem, og noget af forklaringen herpå ligger i det forhold at de fleste af de såkaldte raceforskelle for menneskets vedkommende er trivielle i sammenligning med forskelle mellem arter. Genetiske varianter deles af alle befolkningsgrupper, og bortset fra sjældne undtagelser er ingen genetisk variant enestående for en bestemt befolkningsgruppe (jf. ovenfor). I stedet er forskellene mellem befolkningsgrupper af kvantitativ natur: Det drejer sig om forskellige hyppigheder af bestemte genetiske varianter der afgrænser den ene gruppe fra de øvrige. Fortidens forenklede syn på variationen inden for vores art der tilsyneladende kunne opdeles i nogle få klart forskellige grupper, er i dag afløst af en forståelse af at variationen er langt mere omfattende og udgør et kontinuum der er udbredt til hele arten (figur 9). Der er en stigende tendens til helt at opgive racebegrebet for menneskets vedkommende. En antropolog har udtrykt det på følgende måde: Vi er alle forskellige, men vi er alle brødre. Den måde vi inddeler Jordens befolkning på, afhænger af formålet med inddelingen. For at undgå forvirring er det vigtigt hele tiden at holde sig dette formål for øje. Fx er det forkert at opdele mennesker i racer eller etniske grupper på grundlag af politiske eller religiøse kriterier og derefter forklare deres eksistens med henvisning til biologiske kriterier. Det samme gælder, hvis der foretages en opdeling på grundlag af geografiske grænser: De såkaldte naturlige grænser begrænser, men forhindrer ikke at menneskene kommer i kontakt med hinanden. På samme måde kan politiske eller religiøse barrierer hæmme kontakten mellem befolkningsgrupper og dermed påvirke sammensætningen af de følgende generationer, men kun i det omfang sådanne grænser påtvinges eller håndhæves. Fx har de religiøse forskelle i Nordirland stærkt 17 hæmmet ægteskaber mellem katolikker og protestanter i modsætning til situationen i eksempelvis USA hvor ægteskaber på tværs af religiøse skel er almindelige. Konsekvensen i Nordirland er blevet at der her i dag eksisterer to befolkningsgrupper, der næsten er reproduktivt isolerede fra hinanden. Der kan gives mange andre eksempler på hvordan religiøse eller politiske stridigheder har resulteret i mere eller mindre komplette grænser mellem befolkningsgrupper der bebor samme område: I deres forskellige hjemlande er sunni-muslimer fx isolerede fra shiitter, og etiopiske jøder er isolerede fra ashkenazijøder. Forholdene på Balkan og i Israel kan også tjene til eksempel. Tænk endvidere på den ulyksalige forvirring der i dag hersker omkring hutuer og tutsier i Rwanda og Burundi. Størrelsen og fordelingen af den genetiske variation tvinger os til at overveje sammensætning af vores art og kaster tvivl om ethvert skema der søger at inddele menneskeheden i nogle få, faste racer eller grupper. Manglen på sammenhæng mellem karaktertræk og traditionelle befolkningsgrænser når udbredelsen af flere træk analyseres samtidigt, gør begrebet om rene racer meningsløs. Det er også blevet klart at der ikke er noget videnskabeligt grundlag for den antagelse at nogle populationer er genetisk bestemt til at være andre populationer overlegne.