Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side Noter til Cost-Effectiveness Analyse 2. Strukturen i en CEA: The reference case Selvom det som udgangspunkt er ret oplagt, at en cost-effectiveness analyse går ud på at opgøre omkostninger og effekter, for derefter at kunne præsentere en ICER, dukker der hurtigt tvivlsspørgsmål op: Hvordan måler man effekt, hvad er omkostninger, og er det måske smartere at gå direkte efter ICER ved at spørge patienterne hvor meget de ville ofre i kroner for at få den behandling, som er specificeret i vores intervention, snarere end den sædvanlige behandling? Disse detaljer vender vi tilbage til, her skal det blot bruges til at illustrere, at der er mange forskellige måder at gøre tingene på, og de fører ikke nødvendigvis til det samme resultat. Det betyder, at der er behov for standardisering: En ICER skal bruges til beslutningsstøtte, typisk til at afgøre om den ene eller den anden intervention skal introduceres i fremtidig behandling, og derfor skal man kunne være nogenlunde tryg ved, at analyser af forskellige interventioner er opgjort på stort set samme måde. Som det ofte er tilfældet ved standardisering, vil hensynet til sammenlignelighed undertiden kunne føre til, at man bevæger sig væk fra en i videnskabelig forstand korrekt opgørelse, men som tidligere nævnt er en CEA et redskab til brug ved beslutninger og ikke et videnskabeligt forskningsprojekt. Afvigelser fra, hvad der i en videnskabelig sammenhæng vil være naturligt, kan derfor forekomme fra tid til anden, et af disse tilfælde er det grundlæggende valg af synsvinkel eller perspektiv i analysen, som vil blive kommenteret senere. Bestræbelserne på ensartethed sløres en smule af, at der ikke er nogen fælles institution, der tager sig af denne standardisering. Det nærmeste, men kommer, er de retningslinier, som er udsendt af NICE i England (NICE 203). NICE s retningslinier, der i princippet kun drejer sig om CEA er udarbejdet for det engelske sundhedsvæsen NHS, vil ofte blive brugt som rettesnor i andre lande, der så eventuelt supplerer med særlige regler på visse områder. Vi har allerede set en af de forskrifter, der stammer fra NICE, nemlig tærskelværdien på 300.000 kr./qaly i sin oprindelige version udformet således at interventioner der koster mindre end 20.000 /QALY, skal accepteres uden videre; hvis de koster over 30.000 /QALY, kan de afvises, og ligger de imellem, skal der indsamles mere information. Selvom der stiles mod en vis ensartethed, kan der være berettiget diskussion af, hvorledes disse ensartede kriterier skal udformes, se f.eks. Birch & Gafni 2004. Vi
Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side 2 NICE blev oprettet i 999 som National Institute of Clinical Excellence, en særlig instition hørende til NHS, det engelske sundhedssystem. Dets oprindelige formål var at sikre et ensartet behandlingstilbud til alle patienter, og metoden hertil er retningslinier for behandling. Sådanne retningslinier har udbredt anvendelse i medicinsk praksis, ikke bare i England men også i andre lande. Det særlige ved NICE var, at der også blev udarbejdet retningslinier for andre aktiviteter end de rent medicinske, især efter at man i 2005 havde udvidet området til også at varetage folkesundhedsproblemer. Efter at man i 203 også fik tilført socialsektoren, ændredes navnet til National Institute for Health and Care Excellence (men bogstavkombinationen forblev den samme). Da NICE har som opgave at anbefale behandlingsmetoder, er institutionen selv bruger af cost-effectiveness analyser. Disse analyser laves ikke i NICE, men enten af lægemiddelindustrien (hvis det drejer sig om medicin) eller af forskninginstitutioner, der får det som opdrag af NICE. Det væsentlige bidrag ydet af NICE kommer senere, nemlig når analyseresultaterne er indsamlet og der skal konkluderes udfra dem. Her sørger NICE for, at alle relevante myndigheder er hørt og at der er skabt koncensus om konklusionerne, således at det endelige resultat er acceptabelt for alle involverede. Som bruger og opdragsgiver har NICE haft en klar interesse i at specificere, hvordan de cost-effectiveness analyser, der indhentes, skal udarbejdes, og de har derfor siden 2003 udarbejdet meget detaljerede forskrifter for dette. De revideres fra tid til anden; sidste udgave er fra 203 (NICE 203). skal senere vende tilbage til flere kritikpunkter, men foreløbig bliver vi på sporet og går videre med den standardiserede cost-effectiveness analyse. Et nøglebegreb i NICE s retningslinier er the reference case. Dette begreb er ikke opfundet af NICE, det var allerede bragt på banen i en af de første systematiske diskussioner cost-effectiveness analyser, nemlig Gold ea (996). Her er the reference case defineret som et standardiseret sæt af fremgangsmåder som analytikeren vil forsøge at følge i en cost-effectivenss analyse. Med andre ord, begrebet dækker over en specifikation af, hvorledes en cost-effectiveness analyse skal struktureres, samt on beskrivelse af, hvordan hver enkelt bestanddel af analysen bør gennemføres. Bestanddelene af denne reference case var ikke endeligt fastlagt på det tidspunkt, men det er de så blevet i NICE 203. I hovedtræk er det denne reference case, som vil blive gennemgået i det følgende. Der er dog adskillige punkter, hvor forskrifterne fra NICE vil være problematiske i en bredere kontekst, og der går vi udenfor deres rammer.
Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side 3 2. Valget af perspektiv i analysen Som allerede nævnt kan en CEA udformes på forskellig måde og give forskellige resultater alt efter det valgte perspektiv eller synsvinkel. En typisk intervention vil påvirke mange forskellige dele af samfundet, nemlig for det første patienterne og deres pårørende, for det andet behandlerne ( yderne ) i sundhedssektoren, og for det tredie betalerne, som kan være sundhedsvæsenet eller patienterne og deres forsikringsselskaber. Valget af perspektiv har at gøre med grænsedragning i analysen, beslutningen om hvilke virkninger der skal anses for irrelevante. For en økonom er udgangspunktet at enhver agent undervejs i den økonomiske aktivitet påvirker enhver anden, men for praktiske formål er der en del af disse påvirkninger, der kan ignoreres uden at det gør noget. Der er dog også et element af bevist afgrænsning forbundet med valget af perspektiv. Hvis man undersøger økonomien i en intervention udfra sundhedsvæsenets synspunkt, er det ikke sikkert, at det svarer til samfundets synspunkt som helhed, selv ikke hvis sundhedsvæsenet er offentligt. Men da det ofte er netop sundhedsvæsenet, der træffer beslutninger på baggrund af analyserne, vil der være taget hensyn hertil ved valget af synsvinkel. I retningslinierne fra NICE er ret klare på dette punkt, de ønsker CEA er udformet i overensstemmelse med deres, sundhedsvæsenets, synspunkt, som de også specificerer det drejer sig om at få mest mulig sundhed for borgerne indenfor de rammer, der er givet af sundhedsvæsenets budget. Umiddelbart lyder det ikke kontroversielt, men det har implikationer, som NICE også nævner, f.eks. skal man ikke inddrage den værdi, som skabes for samfundet ved at borgerne lever længere og har mindre sygelighed og derfor også producerer mere til samfundets bedste, den såkaldte produktionsgevinst, som vi skal beskæftige os mere med senere. Hvis analysen var lavet udfra samfundets synsvinkel skulle den have været med. Der er ikke noget principielt forkert i at anlægge det ene eller det andet perspektiv, men det får betydning for resultatet, og derfor skal enhver CEA vurderes under hensyntagen til den anlagte synsvinkel. Det er derfor også vigtigt, at det i publicerede cost-effectiveness analyser er angivet, hvilken synsvinkel som er valgt. 3. En cost-effectiveness analyses bestanddele Når man følger den ovenfor nævnte reference case og egentlig også når man ikke følger den vil den samlede analyse kunne opdeles i en række bestanddele, nemlig () Modellen: Her opstilles en stiliseret udgave af interventionen, således at man kan regne på dens konsekvenser. (2) Omkostninger: Når modellen er fastlagt, vil man fastlægge, hvilke omkostninger der skal findes og hvordan de skal bestemmes.
Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side 4 (3) Effekter: Her finder man alle sundhedsvirkninger af interventionen. (4) ICER: Dette er analysens resultat, fundet på grundlag i trinnene (2) og (3). (5) Følsomhedsanalyser: Her undersøges det, hvor meget resultatet kan variere med de underliggende beregningsforudsætninger. Der er en vis logik i rækkefølgen, specielt i at man undersøger (2) før (3). De interventioner, man normalt kommer ud for, er sådanne hvor sundhedseffekten ikke er mindre end ved standardbehandlingen, og hvis det i (2) viser sig, at omkostningerne ved interventionen er mindre, behøver man ikke at opgøre effekten, for så er den nye behandling under alle omstændigheder bedre end status-quo (den dominerer standardbehandlingen). Det er ikke i første række for at spare sit eget arbejde, selvom det selvfølgelig også tæller, mere afgørende er det, at effektmålingen næsten altid er mere usikker og tvivlsom end målingen af omkostninger, så hvis beslutningen ikke afhænger af effektmålingen, er den så meget sikrere. 4. Modellen i en cost-effectiveness analyse I dn første fase af analysen vil man naturligt nok skulle afklare, hvad det er, der skal regnes på, og det er egentlig bare denne afklaring, opstilling af regnestykket, der er modellen. Da man leder efter de ekstra omkostninger og effekter ved interventionen, skal man sikre sig, at alle de aspekter af denne, der giver anledning til sådanne. Det sker ved at man opstiller en stærkt stiliseret version af sin intervention. Beslutningstræer. Det er bekvemt at starte med en grafisk repræsentation af, hvad der foregår i interventionen. Tages der udgangspunkt i den enkelte patient, vil der skulle gøres et eller andet (medicinering, operation, anden behandling), som afhængigt af udfaldet måske skal gentages, hvorefter der muligvis foretages gentagen behandling, osv. Hvis starten repræsenteres ved et punkt, vil behandlingen være en pil, eller, i fagsprog, en kant væk fra punktet, herefter vil man notere om der var eller ikke var virkning (flere forgreninger). Som oftest har man den traditionelle behandling som en alternativ kant fra startpunktet, med de forgreninger, som det giver anledning til. Ialt får man en figur af den form som er vist i figur, et såkaldt beslutningstræ. Teknisk er den graf, der kommer ud af det, faktisk et træ, nemlig en (sammenhængende) graf uden cykler man kommer aldrig tilbage til et punkt hvor man har været. Beslutningstræet er en simpel repræsentation af interventionen, og det er en god ide at anvende den så vidt det er muligt (det er det ikke altid, se nedenfor). Da man som regel ønsker den simplest mulige repræsentation, er det vigtigt, at træet ikke bliver for stort. Det næste skridt efter opstillingen af beslutningstræet er tilordning af den information, som man har om interventionen og dens resultater. For hver vej gennem træet dvs. hver måde at bevæge sig fra start til slut, skal man finde () omkostningerne
Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side 5 intervention start status-quo Figur. Et beslutningstræ. Der er to grene fra start, svarende til interventionen og standardbehandlingen. De senere forgreninger afspejler interventionen, og der kan sagtens være flere end i figuren. Et af de mange mulige gennemløb er angivet. opsamlet undervejs, (2) effekterne opnået undervejs, og (3) sandsynligheden for at bevæge sig netop ad denne vej. At der kommer sandsynligheder ind i overvejelserne, skyldes, at der undervejs sker forgrening, typisk fordi nogle patienter reagerer på en måde og andre på en anden, og sandsynligheden for dette finder man så enten fra litteraturen eller fra de patientdata, der ligger tll grund for ens analyse. Når man lægger sandsynlighederne sammen for alle veje der starter med interventionen, skal man få. Når alt dette er gjort, kan man finde de gennemsnitlige omkostninger ved at udsætte en patient for interventionen ved at vægte omkostningerne i hvert muligt gennemløb med dets sandsynlighed og lægge sammen. Gennemsnitlige effekter af interventionen findes på tilsvarende måde. Når man har vurderet interventionen, resterer der at vurdere standardbehandlingen, hvad der sker på helt samme måde, og man har så alt hvad der skal bruges for at finde ICER. Markov modeller. Afhængigt af detaljerne i den intervention, der undersøges, kan beslutningstræet være simpelt eller kompliceret, men mange forgreninger. Hvis det bliver meget stort, er beregningsarbejdet tilsvarende omfattende, og det kan være nødvendigt at lede efter en anden form for repræsentation. Der er også interventioner, hvor der er helt grundlæggende problemer med en beskrivelse ved et beslutningstræ, nemlig sådanne, hvor patienterne, der følger behandlingen, kan vende tilbage til sygdomstilstande, som de har haft tidligere, for her vil beslutningstræet enten skulle
Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side 6 Eksempel. Her er et stærkt simplificeret eksempel på en analyse baseret på et beslutningstræ. Interventionen er en pille, der tages mod akut forkølelse, den viser sig at virke i /0 af tilfældene (eksemplet er naturligvis helt igennem fiktion). Hvis man ikke behandles, vil ens helbredstilstand have QALY-værdien 0,95. Omkostningerne ved behandlingen med pillen er 200 kr. Beslutningstræet ser således ud: start intervention status-quo virker virker ikke Hvis behandlingen virker, opnås QALY-værdi og det har kostet 200 kr. Virker den ikke, har man kun 0,95, og omkostningerne er stadig 200 kr., så ialt har vi omkostninger på 200 kr. og en QALY-værdi på 0 + 9 0, 95 = 0, 955. 0 I standardbehandlingen (som her er ingen behandling) er omkostningerne 0 og QALY-værdien er 0,95. Vi finder dermed ICER = 200 0 0, 955 0, 95 = 200 0, 005 = 40.000kr/QALY, et måske ikke prangende, men alligevel ganske anstændigt resultat for vores fiktive forkølelsespille. have gennemløb, der går i ring, og det bryder med princippet i beslutningstræer, eller det skal have gennemløb der bliver meget lange og involverer rigtig mange forgreninger. I sådanne tilfælde vil man med fordel kunne benytte en anden form for repræsentation, nemlig en Markov model. Her er det ikke behandlingen og dens forløb, der er det centrale (som det var i beslutningstræet), men patientens forskellige helbredstilstande og overgangene fra én tilstand til en anden. I en Markov model opererer med et antal tilstande, der som regel, men ikke nødvendigvis, er karakteriseret ved helbredssituation. Patienten kan bevæge sig fra en tilstand til en anden med en given overgangssandsynlighed, som beskriver chancen for at flytte tilstand i et fastsat tidsinterval, som regel et år. Man kan illustrere Markov modellen som vist i figur 2, hvor hver tilstand er repræsenteret ved en kasse, og pilene angiver muligheden for
Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side 7 overgang mellem tilstandene. tilstand tilstand 2 tilstand 3 tilstand 4 Figur 2. Markov model. Pilene mellem tilstande er overgange, der har positiv sandsynlighed. Bemærk, at man kan komme til tilstand 4 men ikke ud af den, en sådan tilstand kaldes absorberende. Pilene, som går fra en tilstand og tilbage til den samme tilstand, svarer til forbliven i den pågældene tilstand, og disse pile udelades ofte. Det afgørende i Markov modellen er ikke figuren men overgangssandsynlighederne. Hvis vi betegner sandsynligheden for at bevæge sig fra tilstand i til tilstand j, hvor i og j er tilstande blandt ialt n mulige, kan vi opstille en hel tabel af alle overgangssandsynligheder, en matrix, på formen p p 2... p n P =... p n p n2... p nn I hver række står sandsynlighederne for at gå fra en bestemt tilstand til alle tilstande, inclusive tilstanden selv, dvs. blive hvor man var, og summen af alle disse sandsynligheder må være. Når man har sandsynlighederne fra at foretage et skift fra i til j i løbet af periode, kan man også finde sandsynligheden for at flytte fra i til j i løbet af 2 perioder. Her tager man for hver eneste tilstand k, som man kunne have passeret undervejs, og finder sandsynligheden for turen fra i over k til j, som er p ik p kj, og derefter lægger man sandsynlighederne sammen for alle disse mulige ture, så man får p (2) ij = n p ik p kj. k= I forbifarten noterer vi os lige at man kan få matricen P (2) af alle disse nye overgangssandsynligheder ved at gange P med sig selv, det er ikke noget vi skal fordybe os i her, men det er rart at vide, for det gør at beregningerne er nemme at lave på en com-
Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side 8 puter. Vi vil jo netop gerne bruge Markov modellen til interventioner, hvis resultater er spredt over en lang årrække, og hvor det ikke på forhånd er givet, hvornår der indtræffer forbedring eller forværring. Som nævnt er overgangssandsynlighederne det centrale i Markov modellen, og det er dem der karakteriserer interventionen. For at lave ICER skal man faktisk bruge 2 matricer af overgangssandsynligheder, nemlig en for interventionen og en for standardberegningen. Disse sandsynligheder findes enten fra litteraturen eller fra patientdata, hvis sådanne foreligger til analysen. Eksempel 2. Vi ser på en ny behandling, som kan ændre på sygdomsforløbet i en kronisk sygdom. I denne sygdom skifter dårlige perioder, hvor patienten føler sig meget syg, med gode perioder med raskhedsfornemmelse. Der er også en betydelig overdødelighed hos patienterne, faktisk i begge perioder. Inden det nye behandlingstilbud kan forløbet beskrives med overgangssandsynlighederne Rask Syg Død Rask Syg 2 6 4 2 4 3 Død 0 0 I den raske tilstand har patienterne QALY-værdien og koster ikke noget, men i den syge tilstand er QALY kun 0,6, og der er plejeudgifter på 5.000 kr. De afdøde patienter koster ikke noget, men de leverer heller ikke noget bidrag til regnskabet over QALY. Vi har en ret kort horisont og ønsker kun at følge patienterne i 2 år. Hvis vi starter observationen af patienten i den syge tilstand, vil der næste år være andelene 6, 2 og 3 i tilstandene Rask, Syg og Død, og det giver bidrag på henholdsvis 2 5000 = 2.500 kr., 6 + 0, 6 = 0, 67 QALY 2 for hver patient. I andet år er andelen af patienter i de tre tilstande henholdsvis 6, 7 24 (prøv selv at regne efter), og bidragene fra denne periode bliver dermed og 3 24 7 24 5000 = 458 kr., 6 + 7 0, 6 = 0, 342 QALY. 24 Af årsager, som vi ikke har været inde på endnu, formindskes disse bidrag med 3%, så at de bliver henholdsvis 44 kr. og 0,332 QALY. Det lægger vi til første års bidrag så at vi ialt har omkostninger på 3.94 kr. og effekter af størrelsen,08 QALY.
Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side 9 Eksempel 2, fortsat. Behandlingen sker en gang for alle og koster 30.000 kr. Den skal gives, mens patienterne er i den sygdomsprægede tilstand for at virke. Den ændrer på sygdomsforløbet, så efterfølgende er overgangssandsynlighederne Rask Syg Rask Syg Død 2 3 3 6 2 6 6 Død 0 0 Vi gennemfører nu de samme beregninger som før og får, at der i første år er omkostninger af størrelsen 2.500 kr. og effekt af størrelsen 0,633 QALY, mens der andet år vil være omkostninger 36 5000 = 528 kr., og effekten er 7 8 + 0, 6 = 0, 572 36 QALY, og efter at vi har reduceret de sidste med 3% og lagt til første års bidrag, får vi ialt 3982 kr. og,88 QALY. Hertil skal så lægges udgifterne til behandlingen, de 30.000 kr. Vi kan nu finde ICER som 33982 394 = 76.870 kr./qaly., 88, 08 Det er måske ikke noget særlig imponerende resultat, i betragtning af at der faktisk opnås en markant forbedring, men vi har jo også kun se på forløbet over 2 år. Hvis analysen udvides, så perspektivet bliver en del længere, vil interventionen vise sig som en bedre forretning. Når man har opstillet modellen med overgangssandsynlighederne fastlagte, skal man til hver tilstand vurdere, hvilke omkostninger og effekter der udløses i løbet af år i denne tilstand. Man kan derefter opsummere gennemsnitlige omkostninger ved interventionen i et givet år, idet vi jo har sandsynlighederne for at patienten befinder sig i hver enkelt tilstand netop dette år. Lægges sammen over den betragtede periode, der kan strække sig over 20, 30 år eller længere, får man samlede omkostninger og effekter af interventionen. Samme procedure gentages for standardbehandlingen, og man kan derefter finde ICER. Gennemsnit eller Monte Carlo simulation. I fremgangsmåden skitseret ovenfor interesserede vi os for gennemsnitlige værdier af omkostninger og effekter, den var baseret på det gennemsnitlige patientforløb. Man kunne alternativt tage udgangspunkt i det enkelte gennemløb i overensstemmelse med de givne overgangssandsynligheder, simulere et livsløb ved hele tiden at trække lod om hvor patienten skal
Økonomi FSV 205 Note 2 om CEA, side 0 gå hen i næste periode. Hertil bruger man en tilfældighedsgenerator i computeren, og man da dette kunstige livsløb er underkastet tilfældige valg, vil de enkelte simulerede livsløb blive forskellige. Lader man computeren simulere f.eks. 00.000 patientforløb, får man et omfattende materiale af simulerede patientdata i stedet for bare et gennemsnit. Man kan bruge dette datamateriale til at beregne gennemsnittet, men det havde man jo allerede, så fordelen ved denne metode, der i litteraturen er kendt som Monte-Carlo simulation, er at man får en viden om variationen omkring gennemsnittet. Det kan undertiden være nyttigt, for eksempel hvis der i gennemsnit er en vis omkostningsbesparelse ved interventionen, men at denne besparelse ret ofte slet ikke bliver til noget, fordi der er så stor variation i hvordan sygdommen forløber over tid. Der er naturligvis ikke ny information i de simulerede data, de kan ikke give oplysninger om andet end egenskaber ved den model, man selv har opstillet. Men da det er forholdsvis ligetil at lave disse Monte-Carlo simulationer (der er færdigpakkede computerprogrammer til formået) og det præsenterer sig godt i artikler, vil man støde på dem relativt ofte. Litteratur Gafni A, Birch S. The NICE Reference Case Requirement More Pain for What, if Any, Gain? Pharmacoeconomics 2004; 22 (4): 27-273. Gold MR, Siegel JE, Russell LB, et al. Cost-effectiveness in health and medicine. New York: Oxford University Press, 996. NICE. Guide to the methods of technology appraisal 203, http://www.nice.org. uk/article/pmg9/chapter/foreword (besøgt 28.8.205)