Symptomatisk behandling af multipel sklerose Af Karen Schreiber og Per Soelberg Sørensen Biografi Karen Schreiber er overlæge, ph.d., på neurologisk afdeling, Dansk Multipel Sklerose Center, Rigshospitalet. Per Soelberg Sørensen er overlæge på neurologisk afdeling, Rigshospitalet, og er leder af Dansk Multipel Sklerose Center samt professor i klinisk neurologi med henblik på multipel sklerose. Forfatters adresse Dansk Multipel Sklerose Center Neurologisk Klinik Rigshospitalet Blegdamsvej 2100 København Ø Karen.Ingrid. Schreiber@regionh.dk Før hed den dissemineret sklerose dissemineret i sted og tid: altså med spredte, fokale, neurologiske udfald og attakvis eller progressiv udbredelse. Men denne frygtede sygdom er nu også på dansk benævnt MS eller multipel sklerose. Forfatterne opdaterer os på de symptomatiske behandlingsmuligheder i almen praksis og på skleroseklinikken til optimering af MS-patienternes livskvalitet. Mens immunmodulerende behandlinger hos patienter med attakvis multipel sklerose (MS) gennem de senere år har haft betydelig gavnlig effekt på sygdomsaktiviteten, er disse behandlinger ikke kommet gruppen af patienter med progressivt forløb til gode. Hos godt 80 % at patienterne starter sygdommen som attakvis MS, men efter 10 år vil en stor del være overgået til sekundær progression med eller uden få attakker. Cirka 15 % debuterer med et primært progressivt forløb, og der er ingen specifik behandling til denne gruppe. Især den progressive kroniske fase af sygdommen kan medføre symptomer og handikap, som i nogen grad kan afhjælpes ved symptomatisk behandling, der omfatter behandling af spasticitet, gangbesvær, smerter, blære- og tarmforstyrrelser, infektioner, specielt urinvejsinfektioner, seksuel dysfunktion, træthed, kognitiv dysfunktion og mentale symptomer. Målet med den symptomatiske behandling er at øge patientens funktionsniveau og dermed livskvalitet. Da patienterne kan have mange forskellige symptomer, kan behandlingen medføre polyfarmaci med de velkendte risici for kroniske patienter. En alliance mellem behandler og patient er afgørende for behandlingssucces, da behandlinger ofte kræ- 747
ver gradvis optitrering af medicin til maksimal effekt med acceptable bivirkninger. Mere end halvdelen af patienterne har kognitive vanskeligheder med langsomt psykomotorisk tempo, hvilket vanskeliggør compliance. Mange patienter behøver hjælp til at adaptere til deres begrænsninger og har ofte brug for psykologisk terapi (ydes gratis gennem Scleroseforeningen) for at overkomme den akutte og kroniske tilpasning. Case: 42-årig kvinde fik MS som 22-årig med et attakvist forløb Efter 2. attak påbegyndte hun behandling med interferon-betainjektioner og var stabil i nogle år, men fik attakker med kun delvis remission efter behandling med Solu-Medrol. Behandlingen blev derfor skiftet til natalizumab-infusioner hver 30. dag på skleroseklinikken, og patienten forblev forholdsvis stabil i mange år. Trods remissioner havde hun efterhånden flere neurologiske udfald og handikap. Hun havde tendens til mental og fysisk udtrætning (fatique), som søgtes afhjulpet med passende pauser og arbejde på nedsat tid. Hun havde pareser i benene og anvendte en rollator; spasticitet blev behandlet med tablet baklofen 10 mg x 3 og 30 mg til natten. For neurogene smerter (af brændende, stikkende karakter) i benene forsøgte hun først tablet amitriptylin op til 125 daglig, men uden tilstrækkelig effekt, hvorfor hun skiftede til tablet gabapentin med gradvis optrapning til 600 mg x 3-4 daglig med nogen lindring. Hun led af overaktiv blære og hyppig inkontinens, men blev kontinent efter botulinum-injektion i blæren og lærte selv katerisation (RIK). På grund af spasticitet, smerter og cystitis var samlivet med manden ikke lykkeligt, og parret søgte henvisning til Sexologisk Klinik. Derudover blev patienten henvist til undersøgelse ved neuropsykolog, som hjalp til at afklare hendes kognitive vanskeligheder, og både hun og manden fik bedre forståelse og accept af hendes sygdom. Patienten var gennem de seneste år progredieret gradvist uden attak, hvorfor hun ophørte med natalizumab. Månedsskrift for almen praksis september 2014 748 Spasticitet og gangbesvær Spasticitet viser sig ved øget spænding og kramper i musklerne og ledsager pareser. Den mildeste grad af spasticitet kan være intermitterende og kan fx hæmme løb. Svær spasticitet medfører kontrakturer og kan være årsag til dislokation i led med fejlstilling af krop og ekstremiteter. Svær spasticitet kan være smertefuld, men lettere spasticitet er det oftest ikke. Infektioner og smertefulde tilstande forværrer typisk spasticitet. Al medicinsk behandling af spasticitet medfører risiko for sedative bivirkninger, hvorfor behandlingen titreres op i små doser med mindst 3 dages intervaller mellem dosisøgning, så patienten ikke over-
Figur 1 / Målet med den symptomatiske behandling er at øge patientens funktionsniveau. Foto: Colourbox vældes af bivirkninger og stopper behandlingen (Tabel 1). Mange patienten oplever spasticiteten værst om aftenen og natten og kan med fordel nøjes med medicinering om aftenen og til natten. Tabel 1 / Behandling af spasticitet (1) Medicin Dosis Bivirkninger Tablet baklofen 5 mg nocte øges med 5 mg daglig til 5 mg x 3 dagligt (maks. 80 mg) Kapsel Sirdalud R 6 mg nocte øges til maksimalt 12 mg x 2 dagligt Sedation, nyrefunktion kontrolleres, svækkelse af paretiske ben Sedation, levertal kontrolleres, svækkelse af paretiske ben Tablet diazepam 2-4 mg nocte Afhængighed, sedation På specialafdelingen kan behandlingen suppleres med nasalspray nabiximols (delta-9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol) som Sativex â næsespray. 749
Ved intraktabel spasticitet kan baklofen administreres intratekalt ved hjælp af en elektronisk styret pumpe indopereret subkutant i abdominalregionen (specialistfunktion). Fokal spasticitet fx i en hånd/fod eller halsen (torticollis) kan med fordel behandles med botulinum toxin-injektion ca. hver 3 måned. Motoriske symptomer kan mindskes eller forebygges ved fysioterapi eller egentlig styrke- og udholdenhedstræning. Patienter kan henvises vederlagsfrit til fysioterapi. Moderat til sværere gangbesvær kan forsøges behandlet med kaliumkanalblokkeren fampridin (Fampyra â ), der hos ca. 1/3 af patienterne medfører en klinisk betydelig forbedring af gangfunktionen (specialistfunktion). Forstyrrelser i blære-, tarm- og seksualfunktionen Ved multipel sklerose ses hyppigst en supranukleær blæredysfunktion, der medfører en overaktiv blære med manglende hæmning af detrusorfunktionen medførende urge, pollakisuri og urge-inkontinens. Ofte er der samtidig svigtende kontrol af den eksterne sfinkter, detrusorsphincter-dyssynergi, påvirket initiering af vandladningen. De fleste patienter kan behandles i skleroseklinikken, Tabel 2, ofte i et samarbejde med patientens praktiserende læge. Erfaringen viser, at mange patienter har taget langt tilløb, før de erkender problemet. Udredning af komplicerede forstyrrelser i blærefunktionen foregår på urologisk afdeling. Tabel 2 / Blæredysfunktion Dysfunktion Symptomer Behandling Bivirkninger Overaktiv blære Detrusor-sfincter dyssynergi med svigtende koordination af eksterne sfinkter Nukleær blæreparese (conuslæsion) Urge, pollakisuri, nykturi, inkontinens Igangsætningsbesvær, urinretention Urinretention, overløbsinkontinens. Residualurin > 100 ml: risiko for recidiverende betændelse Anti-kolinergika: trospiumchlorid, darifenacin, tolterodin Alfablokkere: Doxazosin Ren intermitterende katerisation (RIK); topkateter, KAD Mundtørhed, akkomodationsbesvær, obstipation, konfusion Hypotension Katetergener, betændelser 750 Hvis der er kraftige blærespasmer, kan injektion af botulinumtoksin i blæremusklen hver 3. måned og RIK (Ren Intermitterende Katerisation) gøre patienten kontinent (urologisk specialist). Forstyrrelser i blærefunktionen er ofte årsag til urinvejsinfektioner, der bør behandles med antibiotikum efter dyrkning. I tilfælde af recidiverende urinvejsinfektioner kan profylaktisk behandling med trimethoprim 100 mg daglig alternerende med nitrofurantoin 50 mg
daglig være indiceret. Infektioner kan provokere et attak og forværring, hvorfor det bør udredes og forebygges. Obstipation Obstipation behandles med gængse laksantia. Ud over kostrådgivning anbefales bevægelse og hydrering samt regelmæssige toiletbesøg. Der er god evidens for virkning af laktulose eller glykol (Movicol â ). Glyoktyl stikpiller hver 2. dag eller bisacodyl stikpiller hver 3. dag kan supplere orale midler. Afføringsinkontinens er hyppig og socialt invaliderende. Ofte kan afføringsmønstret reguleres (gastromedicinsk specialist). Seksuel dysfunktion Seksuel dysfunktion er hyppig. Ca. 75 % af mænd med MS rapporterer erektiv dysfunktion, der kan behandles med fosfodiesterasehæmmere (sildenafil, tadalafil eller vardenafil). Mere sjældent anvendes alprostadil urethrale suppositorier og intrakavenøs injektion af prostaglandin E1. Antikolinerge midler mod urge kan medføre ejakulationsbesvær. Kvinder med MS kan klage over nedsat libido, ændret følesans med nedsat følsomhed eller ubehag ved berøring samt vaginal tørhed. Kvinder kan tilbydes behandlinger med vaginalt lubrikerende cremer og forsøge vibrator. Der er ikke evidens for effekt af behandling med fosfodiesterasehæmmere hos kvinder. 10 % af kvinderne har smertefuld perineale dysæstesier, som kan forsøges behandlet med karbamazepin, gabapentin eller pregabilin eller lokal påsmøring af 2 % Xylocain â gel (2). I øvrigt må patienterne henvises til sexologisk klinik. Kognitive og mentale symptomer Kognitiv dysfunktion forekommer hos 40 til 65 % af MS-patienter vurderet ved neuropsykologisk testning. Det er en subkortikal demens med defekt informationsbearbejdning og verbal hukommelse, der tiltager i hyppighed med øget sygdomsvarighed, men som kan optræde tidligt i sygdomsforløbet. Der er ingen entydig sammenhæng med patientens fysiske handikap og graden af kognitive vanskeligheder. Kognitiv dysfunktion er et usynligt handikap, der er afgørende for, om patienten kan bevare sit arbejde og psykosociale relationer. Neuropsykologisk testning kan være en hjælp til patienten til bedre forståelse af egen formåen. Desuden er rådgivning om, hvorledes kognitive dysfunktioner kan kompenseres, vigtig. Et nyligt Cochrane- review konkluderede, at der ikke fandtes overbevisende evidens for effekt af farmakologisk behandling af kognitiv dysfunktion hos MS-patienter (3). Depression og angst i moderat til svær grad forekommer i sygdomsforløbet hos ca. 50 % af MS-patienter. Diagnosen stilles på vanlig vis, enten ved struktureret interview eller screeningsredskab. Ofte vil der være effekt af mindre doser antidepressiva, som optitreres gradvist af hensyn til bivirkninger. Behandlingens varighed bør være mindst 6 måneder, men længere behandlingsperioder og psykoterapi reducerer 751
risikoen for tilbagefald. Serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) anbefales (citalopram 10-40 mg dagligt og sertralin 25-100 mg dagligt). Samme medikamina anvendes også som anxiolytika. Mirtazapin 7,5 30 mg har mindre hæmning af på libido, men er mere sederende. Emotionel inkontinens, der er hyppigt forekommende og uafhængigt af evt. depression, viser sig ved ufrivillig latter eller gråd, som ikke afspejler patientens emotionelle tilstand, og som er meget generende, idet det kan opfattes som socialt upassende. Symptomet kan behandles med små doser SSRI (citalopram 10 mg). Træthed, smerter Træthed er et meget almindeligt symptom hos skleroseramte, og den typiske sklerosetræthed, der ofte benævnes fatigue, er et af de hyppigste og mest invaliderende symptomer medførende nedsat arbejdsevne og nedsat livskvalitet. Fatigue defineres som en selvoplevet mangel på fysisk og/eller mental energi, som patienterne må overkomme ved at opdele dagen i aktive perioder og hvileperioder. MS-fatigue forekommer i en akut og kronisk form. Den akutte form ses i relation til et attak, en infektion eller i varmt vejr. MS-fatigue, der har varet mindst 6 uger, kaldes kronisk. En del patienter får medicin med sedative bivirkninger, hvorfor en kritisk medicinsanering kan være berettiget. Narkolepsi- og ADHD-midlerne modafinil eller methylphenidat anvendes undertiden til behandling af fatigue, men et stort, velkontrolleret forsøg viste ingen signifikant effekt af modafinil i forhold til placebo (4). En del patienter er varmefølsomme, og det er måske forklaringen på, at tablet Magnyl â 650 mg morgen og middag i et enkelt studie har vist effekt på fatigue (5). Træningsstudier har vist forskellige resultater, men meget tyder på, at en kombination af styrke- og udholdenhedstræning kan medvirke til at reducere fatique. Søvnforstyrrelser pga. nykturi, muskelspasmer, natlige smerter, restless legs eller depression må afhjælpes afhængigt af årsagen. Egentlige søvnforstyrrelser (søvnapnø og døgnrytmeforstyrrelser) ses hyppigere hos MS-patienter og bør udredes på søvnklinik. Månedsskrift for almen praksis september 2014 Smerter Smerter er almindelige, og over halvdelen af patienterne oplever akutte eller kroniske smerter i sygdomsforløbet. Udfordringen er at skelne mellem neurogene smerter og smerter af anden årsag, oftest fra bevægeapparatet. Neurogene smerter kan vise sig ved paroxysmale smerter, som beskrives som skarpe, stikkende, brændende eller lancinerende, og som optræder i perioder med forskellig intensitet. Bedst kendt er trigeminusneuralgi, men tilsvarende findes glossopharyngeal (tungesvælg) og occipital neuralgi og pseudoradikulære smerter (6). Medicinsk behandling optitreres langsomt, Tabel 3, men smerten kan være ganske voldsom, hvorfor patienten må indlægges. 752
Tabel 3 / Behandling af paroxysmale, neurogene smerter Symptomer Behandling Bivirkninger Trigeminusneuralgi Intraktabel trigeminusneuralgi Carbamazepin 200 mg nocte, stigende til 200-400 mg x 3 dlg. Evt. skift til oxcarbamazepin (gabapentin, pregabalin, lamotrigin, andre epileptika) Neurokirurgisk operation med glycerol blokade af ganglion trigeminale eller med mikrovaskulær dekompression Sedation, svimmelhed, A-Vledningsblok Tab af sensibilitet i samme side af ansigtet Kronisk, central, neurogen smerte er ofte lokaliseret til ben og fødder, men hænderne kan også være afficeret. Behandlingen er tricyklisk antidepressiva og/eller antiepileptika, Tabel 4. Afprøvning af disse forskellige produkter tager tid med optitrering og vurdering af effekt af højest tolerable dosis, før man går videre til næste produkt. Behandling af kroniske smerter med opiater bør overvejes grundigt, vejledt af smertespecialist. Tabel 4 / Behandling af kroniske, neurogene smerter Kategori Medicin Bivirkninger Tricykliske antidepressiva Amitriptylin 20-150 mg daglig (clomipramin, Sedation, anti-kolinerge bivirkninger: A-V ledningsblok, mundtørhed, obstipation nortriptylin) Anti-epileptika Gabapentin 300-900 mg optil 4 x daglig. Pregabilin 50-150 mg 4 x dgl. (Carbamazepin, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin mv.) Sedation, svimmelhed, vægtøgning SNRI: ved smerter og depression Duloxetin 20-60 mg 2 x dagligt Cannabis derivat Marinol â 2,5 5 mg 2-3 x dagligt (neurologisk specialist) Opioider Depot-morfin tramadol 50-100 mg 3-4 x dagligt. Lokal behandling Transdermal lidokainplaster (5 %) Svag antikolinerge og kardiovaskulære bivirkninger. Konfusion, svimmelhed Sedation, konfusion, tolerans, addiktion Hudirritation Flere lægemidler kan nedsætte opmærksomhed, reaktionsevne eller kritisk sans, specielt ved kombination af flere lægemidler. Lægemidler, der kan medføre en risiko for trafiksikkerheden, er sædvanligvis markeret med en rød advarselstrekant. Lægen skal anbefale kørselspause, hvis patienten sættes i behandling med større doser fra starten. Kørselspause kan undlades, hvis behandlingen indledes med lav dosis og der derefter optrappes langsomt. Det vil ofte være relevant med en 753
kørselspause på et par uger, men det må bero på en konkret vurdering (Sundhedsstyrelsens vejledning om vurdering af helbredskrav til førere af motorkøretøjer). Behandling af kronisk hovedpine hos MS-patienter adskiller sig ikke væsentligt fra idiopatisk hovedpine hos raske. Osteoporose er hyppigere hos MS-patienter og skyldes formentlig immobilitet og evt. glukokortikoid ved hyppig attakbehandling. Endvidere er lavt D-vitamin associeret med øget attakhyppighed og progression, hvorfor det anbefales at korrigere et lavt D-vitaminniveau, gerne noget over grænsen på 50 nanogram pr. ml. Dexaskanning bør udføres allerede efter første steroidbehandling, og der gives tilskud med kalk og D-vitamin og i øvrigt behandling som rekommanderet for osteoporose. Der er stigende evidens for, at tobaksrygning er en af flere risikofaktorer til udvikling af MS, og at rygning medfører forværring af sygdommen ved øget attakhyppighed og øget risiko for overgang til den sekundære, progressive fase i sygdommen. Patienterne må derfor motiveres til rygestop og tilbydes rygestopkurser, evt. nikotinholdige midler og afvænningskure (Bupropion). Konklusion Multipel sklerose er en kronisk, degenerativ nervesygdom, som kan medføre betydeligt fysisk og psykosocialt handikap hos unge mennesker. Der er mangeartede udfald og symptomer, som kan lindres, men behandlingerne skal individualiseres og kontrolleres, hvorfor der er behov for et tæt samarbejde mellem skleroseklinikkerne og almen praksis. Økonomiske interessekonflikter: Begge forfattere er tilknyttet en række medicinalvirksomheder som bl.a. Advisory Board-medlemmer og undervisere. For detaljer se Sundhedsstyrelsens Liste over tilladelse for læger. Månedsskrift for almen praksis september 2014 754 Litteratur 1. Paisley S, Beard S, Hunn A, Wight J. Clinical effectiveness of oral treatments for spasticity in multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler 2002 Aug;8(4):319-29. 2. Beckman TJ, Abu-Lebdeh HS, Mynderse LA. Evaluation and medical management of erectile dysfunction. Mayo Clin Proc 2006 Mar;81(3):385-90. 3. He D, Zhang Y, Dong S, Wang D, Gao X, Zhou H. Pharmacological treatment for memory disorder in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2013;12:CD008876. 4. Stankoff B, Waubant E, Confavreux C, Edan G, Debouverie M, Rumbach L, et al. Modafinil for fatigue in MS: a randomized placebo-controlled double-blind study. Neurology 2005 Apr 12;64(7):1139-43. 5. Wingerchuk DM, Benarroch EE, O Brien PC, Keegan BM, Lucchinetti CF, Noseworthy JH, et al. A randomized controlled crossover trial of aspirin for fatigue in multiple sclerosis. Neurology 2005 Apr 12;64(7):1267-9. 6. Pollmann W, Feneberg W. Current management of pain associated with multiple sclerosis. CNS Drugs 2008;22(4):291-324.