BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Herceptin 150 mg Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 hætteglas indeholder 150 mg trastuzumab, et humaniseret IgG1 monoklonalt antistof, fremstillet af en pattedyrcellelinie (ovarie fra kinesisk hamster, CHO) ved kontinuerlig perfusion. Rekonstitueret Herceptin opløsning indeholder trastuzumab 21 mg/ml. En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Herceptin er et hvidt til svagtgult frysetørret pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Metastatisk brystkræft Herceptin er indiceret til behandling af patienter med metastatisk brystkræft hvis tumorer har højt HER2: a) som enkeltstofbehandling til behandling af patienter som har fået mindst to kemoterapiregimer for metastatisk sygdom. Tidligere kemoterapi skal have omfattet mindst et anthracyklin og et taxoid, medmindre patienterne er uegnede til disse behandlinger. Hormonreceptorpositive patienter må heller ikke have responderet på hormonbehandling, medmindre patienterne er uegnede til behandlingen. b) i kombination med paclitaxel til behandling af patienter, som ikke har fået kemoterapi for metastatisk sygdom og som ikke er egnede til behandling med et anthracyklin. c) i kombination med docetaxel til behandling af de patienter, som ikke har fået kemoterapi for deres metastatiske sygdom. Tidlig brystkræft Herceptin er indiceret til behandling af patienter med tidlig HER2-positiv brystkræft efter operation, kemoterapi (neoadjuverende eller adjuverende) og stråleterapi (hvis indiceret) (se 5.1). Herceptin må kun bruges til patienter, som enten har tumorer med overekspression af HER2 eller, hvis tumorer, som bestemt ved et præcist og valideret assay, udviser amplifikation af HER2-genet. (se 4.4 og 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Det er obligatorisk at teste for HER2 før behandling med Herceptin påbegyndes (se 4.4 og 5.1). Behandling med Herceptin må kun påbegyndes af en læge med erfaring i administration af cytotoksisk kemoterapi (se 4.4). 2

3 Ugentlig doseringsplan ved metastatisk brystkræft: Følgende støddosis og efterfølgende doser anbefales ved enkeltstofbehandling og ved kombination med paclitaxel eller docetaxel. Støddosis Den anbefalede initiale støddosis er 4 mg/kg legemsvægt Herceptin. Efterfølgende doser Den anbefalede ugentlige Herceptin-dosis er 2 mg/kg legemsvægt, som påbegyndes en uge efter støddosis. Administrationsmåde Herceptin administreres som en 90 minutters intravenøs infusion. Patienterne skal observeres for feber og kulderystelser eller andre infusionsrelaterede symptomer (se 4.4 og 4.8) i mindst 6 timer efter påbegyndelsen af første infusion og i to timer efter påbegyndelsen af de efterfølgende infusioner. Disse symptomer kan måske kontrolleres ved at afbryde infusionen. Infusionen kan genoptages når symptomerne er forsvundet. Hvis den initiale støddosis var veltolereret, kan efterfølgende doser gives som en 30 minutters infusion. Behandlingsudstyr til nødsituationer skal være til rådighed. Administration i kombination med paclitaxel eller docetaxel I de pivotale undersøgelser blev paclitaxel eller docetaxel administreret dagen efter den første Herceptin dosis (se produktresumeet for paclitaxel eller docetaxel vedrørende dosis) og umiddelbart efter de efterfølgende Herceptin doser, hvis den forudgående Herceptin dosis var veltolereret. Behandlingens varighed Herceptin skal gives indtil sygdommen progredierer. 3-ugers doseringsplan ved tidlig brystkræft I HERA-undersøgelsen blev Herceptin-behandlingen initieret efter afsluttet behandlingen med standard kemoterapi (mest almindelig er anthracyklin-indeholdende behandlinger eller anthracyklin plus et taxan). Initial støddosis på 8 mg/kg legemsvægt efterfulgt af 6 mg/kg legemsvægt 3 uger senere; derefter 6 mg/kg administreret som infusion over ca. 90 minutter, der gentages i intervaller af 3 uger. Patienter med tidlig brystkræft bør behandles i 1 år eller indtil recidiv. Hvis patienten forpasser en dosis Herceptin i en uge eller mindre bør den sædvanlige Herceptin-dosis (6 mg/kg) administreres så snart så muligt (vent ikke indtil den næste planlagte cyklus). Efterfølgende vedligeholdelsesdoser af Herceptin på 6 mg/kg bør derefter administreres hver 3. uge i henhold til den oprindelige doseringsplan. Hvis en Herceptin-dosis udskydes mere end en uge, bør der administreres en ny støddosis Herceptin (8 mg/kg over ca. 90 minutter). Efterfølgende vedligeholdelsesdoser af Herceptin på 6 mg/kg bør herefter administreres hver 3. uge. Ugentlig doseringsplan ved tidlig brystkræft: I den adjuverende behandling er Herceptin også blevet undersøgt som en ugentlig behandling (en initial støddosis på 4 mg/kg efterfulgt af 2 mg/kg hver uge i 1 år) administreret samtidig med paclitaxel (administreret ugentlig (80 mg/m 2 ) eller hver 3. uge (175 mg/ m 2 ) i samlet 12 uger) efterfulgt af 4 serier anthracyklin og cyclophosphamid (doxorubicin 60 mg/ m 2 i.v bolus samtidig med cyclophosphamid 600 mg/ m 2 administreret over minutter). 3

4 Metastatisk brystkræft og tidlig brystkræft: Dosis må ikke administreres som intravenøs bolus. Se 6.6 for anvendelse og håndtering. Reduktion af dosis Herceptin dosis blev ikke reduceret i de kliniske undersøgelser. Patienterne kan fortsætte behandlingen med Herceptin i perioder med reversibel, kemoterapi-induceret suppression af knoglemarven, men de skal monitoreres omhyggeligt for komplikationer relateret til neutropeni i denne periode. Se produktresumeet for paclitaxel eller docetaxel vedrørende reducering af dosis eller udsættelse af behandlingen. Specielle patientpopulationer Kliniske data viser at alder eller serumkreatinin ikke ændrer den systemiske clearance af Herceptin (se 5.2). I de kliniske undersøgelser fik ældre patienter ikke reduceretherceptin-dosis. Egentlige farmakokinetiske undersøgelser hos ældre og hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke udført. I en populationsfarmakokinetisk analyse er det imidlertid ikke vist at alder og nedsat nyrefunktion påvirker den systemiske clearance af trastuzumab. Pædiatrisk brug Herceptin er ikke anbefalet til brug hos børn under 18 år p.g.a utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed og effekt. 4.3 Kontraindikationer Patienter med kendt overfølsomhed overfor trastuzumab, murine proteiner eller overfor et eller flere af hjælpestofferne. Patienter med svær hviledyspnø pga. komplikationer af fremskreden malignitet eller patienter, som kræver supplerende oxygenbehandling. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Testning for HER2 skal udføres på et speciallaboratorium, som kan sikre tilfredstillende validering af testprocedurerne (se 5.1). Anvendelse af Herceptin er forbundet med kardiotoksicitet. Alle kandidater for behandling bør gennemgå omhyggelig kardial monitorering (se kardiotoksicitet i afsnittet nedenunder). Risikoen for kardiotoksicitet er størst, når Herceptin anvendes i kombination med anthracykliner. Derfor bør Herceptin og anthracykliner for tiden ikke bruges i kombination bortset fra i en velkontrolleret undersøgelse med kardial monitorering. Der er også risiko for kardiotoksicitet hos patienter, som tidligere har fået anthracykliner, selvom risikoen er mindre end ved samtidig anvendelse af Herceptin og anthracykliner. Eftersom halveringstiden for Herceptin er ca. 28,5 døgn (95 % konfidensinterval, 25,5-32,8 døgn), kan Herceptin forekomme i kredsløbet i op til 24 uger efter ophør med Herceptin behandling. Patienter, som behandles med anthracykliner efter ophør med Herceptin, kan muligvis have en øget risiko for kardiotoksicitet. Hvis det er muligt, bør læger undgå anthracyklin-baseret behandling i op til 24 uger efter ophør med Herceptin. Såfremt anthracykliner anvendes, bør patientens hjertefunktion monitoreres omhyggeligt (se kardiotoksicitet i afsnittet neden under). Hos patienter, som får behandling med Herceptin, er der set alvorlige bivirkninger inklusive infusionsreaktioner, overfølsomhed, allergilignende reaktioner og pulmonale hændelser. Hos patienter, som får hviledyspnø pga. komplikationer af fremskreden malignitet og co-morbiditet er risikoen for fatale infusionsreaktioner måske forhøjet. Disse svære reaktioner optrådte almindeligvis i forbindelse med den første Herceptin infusion, generelt under eller umiddelbart efter infusionen. Hos nogle patienter forværredes symptomerne progressivt og medførte yderligere pulmonale komplikationer. Der er også rapporteret om initial forbedring efterfulgt af klinisk forværring og om forsinkede reaktioner med 4

5 hurtig klinisk forværring. Der er indtruffet dødsfald indenfor timer og op til en uge efter infusionen. I sjældne tilfælde har patienterne oplevet, at infusionssymptomerne eller de pulmonale symptomer er begyndt mere end 6 timer efter påbegyndelsen af Herceptin-infusionen. Patienterne skal advares om muligheden for, at symptomerne kan indtræffe sent og de skal have besked om at kontakte lægen, hvis de får disse symptomer. Infusionsreaktioner, allergilignende reaktioner og overfølsomhed Alvorlige bivirkninger efter infusion med Herceptin, som er rapporteret mindre hyppigt, omfatter dyspnø, hypotension, hiven efter vejret, hypertension, bronkospasmer, supraventrikulær takyarytmi, nedsat oxygenmætning, anafylaksi, åndedrætsbesvær, urticaria og angioødem (se 4.8). De fleste af disse bivirkninger indtræffer under eller indenfor 2½ time efter påbegyndelsen af første infusion. Hvis der indtræffer en infusionsreaktion, skal infusionen af Herceptin afbrydes, og patienten monitoreres, indtil de observerede symptomer er forsvundet (se 4.2). Hos de fleste patienter forsvandt symptomerne, og de fik senere flere infusioner med Herceptin. Alvorlige reaktioner er blevet behandlet med godt resultat med støttende behandling såsom oxygen, beta-agonister og kortikosteroider. I sjældne tilfælde er disse reaktioner forbundet med et klinisk forløb, der kulminerer med fatal udgang. Patienter, som får hviledyspnø pga. komplikationer fra fremskreden malignitet og co-morbiditet, har måske forhøjet risiko for fatale infusionsreaktioner. Disse patienter skal derfor ikke behandles med Herceptin (se 4.3). Pulmonale hændelser Efter markedsføringen er der rapporteret om svære pulmonale hændelser efter anvendelse af Herceptin (se 4.8). Disse sjældne hændelser har af og til haft fatal udgang. Desuden er der rapporteret om sjældne tilfælde af lungeinfiltrater, akut respiratorisk distress syndrom, pneumoni, pneumonitis, pleural effusion, åndedrætsbesvær, akut lungeødem og respirationsinsufficiens. Disse hændelser kan optræde som en del af en infusionsrelateret reaktion eller med en forsinket start. Patienter, som får hviledyspnø pga. komplikationer fra fremskreden malignitet og co-morbiditet, har måske forhøjet risiko for pulmonale hændelser. Disse patienter skal derfor ikke behandles med Herceptin (se 4.3). Der skal udvises forsigtighed ved pneumoni specielt hos patienter, der samtidig bliver behandlet med taxaner. Kardiotoksicitet Der er set hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) hos patienter som behandles med Herceptin alene eller i kombination med paclitaxel eller docetaxel specielt efter en anthracyklin (doxorubicin eller epirubicin)-indeholdende kemoterapi. Den kan være moderat til svær og har været ledsaget af død (se 4.8). Alle kandidater til behandling med Herceptin, men specielt patienter som tidligere har fået anthracykliner og cyclophosphamid (AC), skal have foretaget en kardial vurdering ved baseline, inklusive anamnese og objektiv undersøgelse, EKG, ekkokardigrafi, eller MUGA scanning eller magnetisk resonans scanning. Der skal foretages en risk-benefit vurdering før det besluttes, om der skal behandles med Herceptin. Ved tidlig brystkræft blev følgende patienter ekskluderet fra HERA-undersøgelsen, der er ingen data for benefit/risk-balancen, og derfor kan behandling ikke anbefales hos disse patienter: Anamnese for dokumenteret CHF Høj-risiko ukontrolleret arytmi Behandlingskrævende angina pectoris krævende medicin Klinisk signifikant hjertefejl Tegn på transmural infarkt vist ved EKG Dårligt kontrolleret hypertension Formel kardiologisk vurdering bør overvejes hos patienter, hos hvem der er mistanke om kardiovaskulære sygdom efter baseline screening. Hjertefunktionen skal endvidere monitoreres under behandlingen (f.eks. hver 3. måned). Monitorering kan måske hjælpe med til at identificere de patienter, som vil udvikle kardial dysfunktion. 5

6 Hos patienter med tidlig brystkræft skal vurdering af hjertefunktionen, der udføres ved baseline, gentages hver 3. måned under behandlingen, samt 6, 12 og 24 måneder efter behandlingen er ophørt. Patienter, som udvikler asymptomatisk kardial dysfunktion kan profitere af hyppigere monitorering (f.eks. hver uge). Hvis en patient har kontinuerlig nedsættelse af venstre ventrikelfunktion, men forbliver asymptomatisk, skal lægen overveje at afbryde behandlingen med Herceptin, hvis der ikke er set nogen klinisk virkning. Der skal iagttages forsigtighed med at behandle patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens, patienter med hypertension i anamnesen, patienter med dokumenteret koronararteriesygdom og hos patienter med tidlig brystkræft, hvis LVEF er 55 % eller mindre. Ved et fald i LVEF på 10 fra baseline OG til under 50 % så bør Herceptin administrationen indstilles, og en gentagen LVEF måling udføres indenfor ca. 3 uger. Hvis LVEF ikke er forbedret eller falder yderligere, bør det kraftigt overvejes at afbryde behandlingen med mindre, at fordelene for den enkelte patient opvejer ulemperne. Disse patienter skal henvises til en kardiolog til kontrol og opfølgning. Hvis der opstår symptomatisk hjerteinsufficiens under behandling med Herceptin, skal det behandles med standard medikation. Det skal alvorligt overvejes at afbryde behandlingen med Herceptin hos patienter, som får klinisk signifikant hjerteinsufficiens, medmindre fordelen for den enkelte patient synes at opveje risikoen. Sikkerheden ved fortsat behandling med Herceptin eller ved genoptagelse af behandlingen hos patienter, som udvikler kardiotoksicitet er ikke undersøgt prospektivt. De fleste patienter, som udviklede hjerteinsufficiens i de pivotale undersøgelser, fik det bedre efter medicinsk standardbehandling. Behandlingen omfattede diuretika, hjerteglykosider, betablokkere og/eller angiotensin-konverteringshæmmere. De fleste patienter med kardiale symptomer og tegn på klinisk virkning af behandlingen med Herceptin fortsatte med ugentlig behandling med Herceptin uden yderligere kliniske kardiale symptomer. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke udført interaktionsundersøgelser. Risiko for interaktion med anden samtidig indgiven medicin kan ikke udelukkes. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Reproduktionsundersøgelser på cynomolgusaber med doser, der er op til 25 gange højere end den humane ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg/kg Herceptin, har ikke vist tegn på nedsat fertilitet eller skader på fostret. Det observeredes, at trastuzumab trængte igennem placentabarrieren i den tidlige (20-50 dage efter gestationen) og sene ( dage efter gestationen) føtale udviklingsperiode. Det vides ikke, om Herceptin kan forårsage fosterskader, når det administreres til gravide kvinder eller om det kan påvirke reproduktionskapaciteten. Da reproduktionsundersøgelser på dyr ikke altid er prædiktive for mennesker, bør Herceptin undgås under graviditet med mindre den potentielle fordel for moderen opvejer den potentielle risiko for fostret. Efter markedsføringen er der blevet rapporteret tilfælde af oligohydramnion hos gravide kvinder, der får Herceptin. Amning En undersøgelse hos diegivende cynomolgusaber med doser, der er op til 25 gange højere end den humane ugentlige vedligeholdelsesdosis på 2 mg/kg Herceptin har vist, at trastuzumab udskilles i mælken. Tilstedeværelsen af trastuzumab i serum hos spæde aber var ikke ledsaget af uønskede virkninger på vækst eller udvikling fra fødslen til 1-månedsalderen. Det vides ikke om trastuzumab udskilles i human modermælk. Da humant IgG udskilles i human modermælk, og da den potentielle skade på spædbørn er ukendt, må kvinder ikke amme under behandling med Herceptin og i de første 6 måneder efter sidste Herceptin-dosis. 6

7 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Patienter, som får infusionsrelaterede symptomer, skal rådes til ikke at føre bil og betjene maskiner, før symptomerne er forsvundet. 4.8 Bivirkninger Metastatisk brystkræft Data om uønskede hændelser er baseret på erfaringerne med Herceptin, fra kliniske undersøgelser og efter markedsføringen, i de anbefalede doser, enten som enkeltstofbehandling eller i kombination med paclitaxel. I de to pivotale kliniske undersøgelser fik patienterne Herceptin som enkeltstofbehandling eller i kombination med paclitaxel. De mest almindelige bivirkninger er infusionsrelaterede symptomer som feber og kulderystelser, sædvanligvis efter den første infusion med Herceptin. Bivirkninger relateret til Herceptin, som optrådte hos 10 % af patienterne i de to pivotale kliniske undersøgelser var følgende: Hele kroppen: Gastrointestinale: Muskuloskeletale: Hud: mavesmerter, asteni, brystsmerter, kulderystelser, feber, hovedpine, smerter diarré, kvalme, opkastning artralgi, myalgi udslæt Bivirkninger relateret til Herceptin som optrådte hos > 1 % og < 10 % af patienterne i de to pivotale kliniske undersøgelser var følgende: Hele kroppen: Kardiovaskulære: Gastro-intestinale: Blod og lymfe: Metaboliske: Muskulo-skeletale: Nervesystemet: Psykiske lidelser Respiratoriske: Urogenitale: Hud: influenza-lignende sygdom, rygsmerter, infektioner, nakkesmerter, utilpashed, hypersensitiv reaktion, mastitis, vægttab vasodilatation, supraventrikulær takyarytmi, hypotension, hjerteinsufficiens, cardiomyopati, palpitationer anoreksi, obstipation, dyspepsi, ømhed i leveren, mundtørhed, rektal lidelse (hæmorroider) leukopeni, ekkymose perifere ødemer, ødemer knoglesmerter, kramper i benene, artritis svimmelhed, paræstesier, søvnighed, hypertoni, perifer neuropati, tremor angst, depression, søvnløshed astma, forøget hoste, dyspnø, epistaxis, lungesygdomme, pharyngitis, rhinitis, sinuitis urinvejsinfektioner kløe, sveden, sygdomme i neglene, tørhed af huden, alopeci, acne, makulopapulært udslæt 7

8 Sanser: smagsændringer I yderligere en randomiseret klinisk undersøgelse (M77001) fik patienter med metastatisk brystkræft docetaxel med eller uden Herceptin. Den nedenstående tabel viser bivirkninger, som blev rapporteret hos 10 % af patienterne i undersøgelsen: Tabel 1 Almindelige ikke-hæmatologiske bivirkninger rapporteret hos 10 % af patienterne i undersøgelsen. Organklasse Bivirkninger Herceptin plus docetaxel N=92 (%) Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Sygdomme i hud og subkutane væv Gastrointestinale sygdomme Sygdomme i nervesystemet Sygdomme i blod- og lymfesystemet Sygdomme i bevægeapparat, bindevæv og knogler Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum asteni perifere ødemer træthed slimhinde inflammation pyrexi smerter apati brystsmerter influenza-lignende symptomer kulderystelser alopeci sygdomme i neglene udslæt erythem kvalme diarré opkast obstipation stomatitis mavesmerter fordøjelsesbesvær paræstesier hovedpine smagsforstyrrelser hypæsthesi febril neutropeni 1 /neutropenisk sepsis myalgi artralgi smerter i ekstremiteter rygsmerter knoglesmerter hoste dyspnø smerter i svælg og strube næseblod næseflåd Docetaxel N=94 (%) Infektiøse og nasopharynitis 15 6 parasitære sygdomme Øjensygdomme øget tåreflåd

9 Organklasse Bivirkninger Herceptin plus docetaxel N=92 (%) Docetaxel N=94 (%) conjunctivitis 12 7 Karsygdomme lymfeødem 11 6 Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme anoreksi Undersøgelser vægtforøgelse 15 6 Psykiske lidelser søvnmangel 11 4 Skader og forgiftninger samt proceduremæssige komplikationer negletoksisitet Antallet inkluderer patienter med foretrukne termer for febril neutropeni, neutropenisk sepsis eller neutropeni, der var forbundet med feber (og brug af antibiotika). Se også pkt. 4.8 Der var en øget forekomst af alvorlige bivirkninger (40 % versus 31 %) og grad 4 bivirkninger (34 % versus 23 %) i kombinationsarmen sammenlignet med docetaxel monoterapi. Tidlig brystkræft HERA-undersøgelsen er en randomiseret, åben undersøgelse hos patienter med tidlig HER2-positiv brystkræft (se pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber). Tabel 2 viser bivirkninger, som blev rapporteret efter 1 år hos 1 % af patienterne i undersøgelsen. Tabel 2 Bivirkninger rapporteret efter 1 år hos 1 % af patienterne i undersøgelsen. Organklasse Bivirkninger Kun observation N=1708 Antal (%) Herceptin efter 1 år N=1678 Antal (%) Sygdomme i bevægeapparat, bindevæv og knogler Infektiøse og parasitære sygdomme Samlede antal patienter med mindst én bivirkning Samlede antal bivirkninger artralgi* rygsmerter* smerter i ekstremiteter myalgi* knoglesmerter skuldersmerter smerter i thoraxvæg muskelspasmer* smerter i bevægeapparatet nasopharynitis* influenza* infektion i de øvre luftveje* urinvejsinfektion rhinitis sinuitis cystitis pharyngitis 792 (46) (6) 59 (3) 45 (3) 17 (<1) 26 (2) 29 (2) 24 (1) 3 (<1) 11 (<1) 43 (3) 9 (<1) 20 (1) 13 (<1) 6 (<2) 5 (<1) 11 (<1) 9 (<1) 1179 (70) (8) 91 (5) 60 (4) 63 (4) 49 (3) 30 (2) 26 (2) 45 (3) 17 (1) 135 (8) 69 (4) 46 (3) 39 (2) 36 (2) 26 (2) 19 (1) 20 (1) 9

10 Organklasse Bivirkninger Kun observation N=1708 Antal (%) Herceptin efter 1 år N=1678 Antal (%) Samlede antal patienter med mindst én bivirkning Samlede antal bivirkninger bronkitis herpes zoster 792 (46) (<1) 9 (<1) 1179 (70) (1) 17 (1) Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet træthed* perifer ødem pyrexi* asteni* kulderystelser* brystsmerter* influenzasygdom ødem ubehag i brystet 44 (3) 38 (2) 6 (<1) 30 (2) - 22 (1) 3 (<1) 7 (<1) 2 (<1) 128 (8) 79 (5) 100 (6) 75 (4) 85 (5) 45 (3) 40 (2) 18 (1) 20 (1) Gastrointestinale sygdomme diarre* kvalme* opkastning* abdominalsmerter obstipation øvre abdominalsmerter dyspepsi gastritis stomatitis 16 (<1) 19 (1) 10 (<1) 16 (<1) 17 (<1) 15 (<1) 9 (<1) 11 (<1) 1 (<1) 123 (7) 108 (6) 58 (3) 40 (2) 33 (2) 29 (2) 30 (2) 20 (1) 26 (2) Sygdomme i nervesystemet hovedpine* svimmelhed* paraestesi vertigo 49 (3) 29 (2) 11 (<1) 7 (<1) 161 (10) 60 (4) 29 (2) 25 (1) Karsygdomme opblussen hypertension* lymfeødem 84 (5) 35 (2) 40 (2) 98 (6) 64 (4) 42 (3) Sygdomme i hud og subkutane væv udslæt* kløe negleproblemer* onychorrhexi erytem 10 (<1) 10 (<1) - 1 (<1) 7 (<1) 70 (4) 40 (2) 43 (3) 36 (2) 24 (1) Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum hoste* dyspnø smerte i svælg og strube dyspnø ved aktivitet næseflåd epistaxis 34 (2) 26 (2) 8 (<1) 15 (<1) 5 (<1) 1 (<1) 81 (5) 56 (3) 32 (2) 21 (1) 24 (1) 24 (1) 10

11 Organklasse Bivirkninger Kun observation N=1708 Antal (%) Herceptin efter 1 år N=1678 Antal (%) Samlede antal patienter med mindst én bivirkning Samlede antal bivirkninger 792 (46) (70) 5248 Lidelser i det reproduktive system og brystsygdomme Psykiske lidelser brystsmerter 19 (1) 24 (1) søvnmangel depression angst 31 (2) 34 (2) 19 (1) 58 (3) 51 (3) 39 (2) Hjertesygdomme palpitationer* kongestiv hjerteinsufficiens takycardi 12 (<1) 5 (<1) 5 (<1) 48 (3) 30 (2) 20 (1) Undersøgelser nedsat ejektionsfraktion* 11 (<1) 58 (3) vægtforøgelse 17 (<1) 29 (2) Sygdomme i nyre og urinveje dysuri 2 (<1) 17 (1) *Bivirkninger som blev rapporteret med en højere incidens (> 2 % forskel) i Herceptin-gruppen sammenlignet med observationsgruppen og kan derfor være tilskrevet Herceptin. Følgende information er relevant for alle indikationer: Alvorlige bivirkninger I de kliniske undersøgelser eller efter markedsføring er der indtruffet mindst en af nedenstående alvorlige bivirkninger hos mindst en patient, som er behandlet med Herceptin alene eller i kombination med kemoterapi: Organklasse Hele kroppen Kardiovaskulære Gastro-intestinale Blod og lymfe Infektioner Metaboliske Muskulo-skeletale Nervesystemet Bivirkninger hypersensitiv reaktion, anafylaksi og anafylaktisk shock, angioødem, ataksi, sepsis, kulderystelser og feber, asteni, feber, rigor, hovedpine, pareser, brystsmerter, træthed, infusionsrelaterede symptomer, perifere ødemer, knoglesmerter, coma, meningitis, hjerneødem, abnorme tanker, progression af neoplasi cardiomyopati, kongestiv hjerteinsufficiens, forværring af kongestiv hjerteinsufficiens, nedsat ejektionsfraktion, hypotension, perikardial effusion, bradykardi, cerebrovaskulær sygdom, hjerteinsufficiens, kardiogent shock, pericarditis beskadigelse af leverceller, ømhed i leveren, diarré, kvalme og opkastning, pancreatitis, leverinsufficiens, ikterus leukæmi, febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni, anæmi, hypoprotrombinæmi cellulitis, erysipelas hyperkaliæmi myalgi paraneoplastisk cerebellær degeneration 11

12 Renale Respiratoriske Hud Sanser membranøs glomerulonephritis, glomerulonephropati, nyreinsufficiens bronkospasmer, åndedrætsbesvær, akut lungeødem, respirationsinsufficiens, dyspnø, hypoksi, laryngeal ødem, akut respiratorisk distress, akut respiratorisk distress syndrom, Cheyne-Stokes respiration, lungeinfiltrater, pneumoni, pneumonitis, pulmonal fibrose udslæt, dermatitis, urticaria, Stevens-Johnsons syndrom papilødem, abnorm tåreflod, retinal blødning, døvhed Infusionsrelaterede symptomer Under den første infusion med Herceptin optræder der almindeligvis kulderystelser og/eller feber. Andre tegn og/eller symptomer kan omfatte kvalme, hypertension, opkastning, smerter, rigor, hovedpine, hoste, svimmelhed, udslæt og asteni. Symptomerne er normalt lette til moderate og kommer kun sjældent under de efterfølgende infusioner med Herceptin. Symptomerne kan behandles med et analgetikum/antipyretikum såsom meperidin eller paracetamol eller et antihistaminikum såsom diphenhydramin (se 4.2). Nogle bivirkninger ved Herceptin-infusionen, herunder dyspnø, hypotension, hiven efter vejret, bronkospasmer, supraventrikulær takyarytmi og nedsat oxygenmætning og åndedrætsbesvær, kan være alvorlige og potentielt fatale (se 4.4). Allergilignende reaktioner og overfølsomhedsreaktioner Allergiske reaktioner, anafylaksi og anafylaktisk chok, urtikaria og angioødem, som indtræffer under den første infusion med Herceptin, er sjældent rapporteret. Mere end en tredjedel af disse patienter reagerede negativt ved genprovokation og fortsatte med Herceptin. Nogle af disse reaktioner kan være alvorlige og potentielt fatale (se 4.4). Alvorlige pulmonale hændelser I sjældne tilfælde er der rapporteret om enkelttilfælde af lungeinfiltrater, pneumoni, pulmonal fibrose, pleural effusion, åndedrætsbesvær, akut lungeødem, akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) og respirationsinsufficiens. Disse bivirkninger er sjældent rapporteret med fatal udgang (se 4.4). Kardial toksicitet Der er observeret nedsat ejektionsfraktion og tegn og symptomer på hjerteinsufficiens såsom dyspnø, orthopnø, øget hoste, lungeødem og S 3 -gallop hos patienter, som har fået Herceptin (se 4.4 ). Incidensen af kardiale bivirkninger i en retrospektiv analyse af data fra undersøgelsen om kombinationsbehandling (Herceptin plus paclitaxel versus paclitaxel alene og fra undersøgelsen om Herceptin monoterapi fremgår af nedenstående tabel: Symptomatisk hjerteinsufficiens Anden kardial diagnose end hjerteinsufficiens Hyppighed af kardiale bivirkninger; n, % [95 % konfidensinterval] Herceptin plus paclitaxel paclitaxel N=95 N=91 8; 8,8 % [3,9-16,6] 4; 4,4 % [1,2-10,9] 4; 4,2 % [1.2-10,4] 7; 7,4 % [3,0-14,6] Herceptin N=213 18; 8,5 % [5,1-13,0] 7; 3,3 % [1,3-6,7] Incidensen af symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens i undersøgelsen med Herceptin plus docetaxel versus docetaxel alene (M77001) er vist i nedenstående tabel: Herceptin plus docetaxel docetaxel N=92 N=94 Symptomatisk hjerteinsufficiens 2 (2,2 %) 0 % 12

13 I denne undersøgelse havde alle patienter en kardiel ejektionsfraktion ved baseline på større end 50 %. I Herceptin plus docetaxel armen havde 64 % tidligere fået anthracyklin sammenlignet med 55 % i armen med docetaxel alene. I HERA-undersøgelsen blev der hos 0,6 % af patienterne i 1-års-armen observeret NYHA klasse III- IV hjerteinsufficiens. Symptomfri eller mild symptomatisk NYHA klasse I-II objektive fund blev observeret hos 3,0 % af patienterne i Herceptin-armen, sammenlignet med 0,5 % af patienterne i kontrolarmen. Andelen af patienter med mindst et signifikant fald i LVEF (reduktion på 10 EF point til < 50 %) var under behandlingen 7,4 % i 1-års Herceptin-armen versus 2,3 % i kontrolarmen. Hæmatologisk toksicitet Hæmatologisk toksicitet var sjælden efter administration af Herceptin som enkeltstofbehandling i den metastatiske behandling, WHO grad 3 leukopeni, trombycytopeni og anæmi forekom hos < 1 % af patienterne. Der blev ikke set nogen WHO grad 4 toksicitet. Hos patienter der fik en kombination af Herceptin og paclitaxel var der en stigning i den hæmatologiske toksicitet WHO grad 3 eller 4 sammenlignet med patienter som fik paclitaxel alene (34 % versus 21 %). Der var ligeledes en stigning i hæmatologisk toksicitet hos patienter, som fik Herceptin og docetaxel sammenlignet med docetaxel alene (32 % grad 3 4 neutropeni versus 22 %, under anvendelse af NCI-CTC kriterier). Bemærk at dette sandsynligvis er underestimeret, idet docetaxel alene i en dosis på 100 mg/m 2 er kendt for at forårsage neutropeni hos 97 % af patienterne, 76 % grad 4, baseret på nadir blodtælling. Incidensen af febril neutropeni/neutropenisk sepsis var også øget hos patienter behandlet med Herceptin plus docetaxel (23 % versus 17 % for patienter behandlet med docetaxel alene). I HERA-undersøgelsen oplevede 0,4 % af de Herceptin-behandlede patienter et skift på 3 eller 4 grader fra baseline sammenlignet med 0,6 % i kontrolarmen under anvendelse af NCI-CTC kriterier. Hepatisk og renal toksicitet Hepatisk toksicitet WHO grad 3 eller 4 blev set hos 12 % af patienterne efter administration af Herceptin som enkeltstof i den metastatiske behandling. Toksiciteten var ledsaget af sygdomsprogression i leveren hos 60 % af disse patienter. Hepatisk toksicitet WHO grad 3 eller 4 var ikke så hyppig hos patienter, der fik Herceptin og paclitaxel som hos patienter, der fik paclitaxel (7 % vs. 15 %). Der blev ikke observeret renal WHO grad 3 eller 4 toksicitet hos patienter behandlet med Herceptin. Diarré 27 % af de patienter, som fik Herceptin som enkeltstofbehandling i den metastatiske behandling, fik diarré. Der er også set en stigning i incidensen af diarré, primær let til moderat, hos patienter som fik Herceptin i kombination med paclitaxel eller docetaxel sammenlignet med patienter, der fik paclitaxel eller docetaxel alene. I HERA-undersøgelsen oplevede 7 % af de Herceptin-behandlede patienter diarré. Infektioner Der er observeret en stigning i incidensen af infektioner, primært af øvre luftvejsinfektioner af mindre klinisk betydning eller af kateterinfektioner, først og fremmest hos patienter som blev behandlet med Herceptin plus paclitaxel eller docetaxel sammenlignet med patienter, som fik paclitaxel eller docetaxel alene. 4.9 Overdosering Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering i humane kliniske undersøgelser. I de kliniske undersøgelser er der ikke givet enkeltdoser over 10 mg/kg Herceptin. Doser op til dette niveau var veltolereret. 13

14 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, ATC-kode: L01XC03 Trastuzumab er et rekombinant humant IgG1 monoklonalt antistof mod den humane epidermale vækstfaktor receptor 2 (HER2). Der er observeret overekspression af HER2 hos % af primær brystkræft. Undersøgelsen tyder på, at patienter med overekspression af HER2 har en kortere sygdomsfri overlevelse end patienter, hvis tumorer ikke har overekspression af HER2. Det ekstracellulære domæne af receptor (ECD, p105) kan spredes med blodet og måles i serumprøver. Det er vist at trastuzumab, både in vitro og på dyr, hæmmer proliferationen af humane tumorceller med høj HER2. Trastuzumab er desuden en potent mediator af antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC). Det er vist in vitro, at trastuzumab-medieret ADCC fortrinsvis virker på cancerceller med høj HER2 sammenlignet med celler, som ikke har overekspression af HER2. Detektion af HER2 overekspression eller amplifikation af HER2 genet Herceptin bør kun anvendes til patienter med tumorer, som har overekspression af HER2 eller amplifikation af HER2 genet, som er bestemt ved et præcist og valideret assay. HER2 overekspression bør detekteres ved brug af en immunhistokemisk (IHC)-baseret vurdering af fikserede tumorblokke (se 4.4). Amplifikation af HER2 genet bør detekteres ved brug af flourescence in situ hybridisation (FISH) eller chromatogenic in situ hybridisation (CISH) på fikserede tumorblokke. Patienterne er valgbare for behandling med Herceptin, hvis de viser stærk overekspression af HER2, som beskrevet med en 3+ score ved IHC eller et positivt FISH eller CISH resultat. For at sikre nøjagtige og reproducerbare resultater skal testningen udføres af et speciallaboratorium, som kan sikre validering af testprocedurerne. Det anbefalede scoringssystem til evaluering af de ICH farvede mønstre er som følger: Farvning Farvningsmønstre Intensitet Score 0 Der ses ingen farvning eller membranfarvning ses i < 10 % af tumorcellerne. 1+ Svag/lige akkurat synlig membranfarvning detekteres i > 10 % af tumorcellerne. Cellerne farves kun i dele af membranen. 2+ En svag til moderat fuldstændig membranfarvning detekteres i > 10 % af tumorcellerne. 3+ En moderat til stærk fuldstændig membranfarvning detekteres i > 10 % af tumorcellerne. Vurdering af HER2 Overekspression Negativ Negativ Svag til moderat overekspression Moderat til stærk overekspression Generelt anses FISH testen for at være positiv, hvis forholdet mellem antallet af kopier af HER2 genet pr. tumorcelle relativt til antallet af kopier af kromosom 17 er større end eller lig med 2, eller hvis der er flere end 4 kopier af HER2 genet pr. tumorcelle, såfremt der ikke anvendes kromosom 17 kontrol. Generelt anses CISH testen for at være positiv, hvis der er mere end 5 kopier af HER2 genet pr cellekerne i mere end 50 % af tumorcellerne. Fuld instruktion om hvordan testene udføres og aflæses ses i den vedlagte indlægsseddel i validerede FISH og CISH kits. Officielle anbefalinger for HER2-testning kan også anvendes. For enhver anden metode, der anvendes til bestemmelse af HER2 protein- eller genekspression, skal analyserne kun foretages af laboratorier, der tilbyder tilstrækkelig state-of-the-art udførelse af validerede metoder. Sådanne metoder skal være præcise og nøjagtige nok til at vise overekspression af 14

15 HER2 og skal være i stand til at skelne mellem moderat (kongruent med 2+) og stærk (kongruent med 3+) overekspression af HER2. Kliniske data Herceptin er anvendt i kliniske undersøgelser som monoterapi til patienter med metastatisk brystkræft, som har tumorer som viser overekspression af HER2, og hvis metastatiske sygdom ikke har responderet på et eller flere kemoterapiregimer (Herceptin alene). Herceptin er også anvendt i kombination med paclitaxel eller docetaxel til behandling af patienter, som ikke har fået kemoterapi for deres metastatiske sygdom. Patienter, som tidligere har fået anthracyklinbaseret adjuverende kemoterapi, blev behandlet med paclitaxel (175 mg/m 2 infunderet over 3 timer) med eller uden Herceptin. I pivotal undersøgelsen med docetaxel (100 mg/m 2 infunderet over 1 time) med eller uden Herceptin, havde 60 % af patienterne tidligere fået adjuverende anthracyklin behandling. Patienterne blev behandlet med Herceptin indtil progression af sygdommen. Effekten af Herceptin i kombination med paclitaxel hos patienter, som ikke tidligere havde fået adjuverende anthracyklin er ikke blevet undersøgt. Herceptin plus docetaxel var dog virkningsfuld hos patienterne, hvad enten de tidligere havde fået adjuverende anthracyklin behandling eller ej. Den testmetode for HER2 overekspression, som blev brugt i den pivotale Herceptin monoterapi undersøgelse og i de kliniske undersøgelser med Herceptin plus paclitaxel for at bestemme patienternes HER2 status, anvendte immunhistokemisk farvning for HER2 af fikseret materiale fra brysttumorer ved hjælp af de murine monoklonale antistoffer CB11 og 4D5. Disse væv blev fikseret i formalin eller Bouin s fiksativ. Assayet, som blev udført af et centralt laboratorium, benyttede en skala fra 0 til 3+. Patienter, som klassificeredes som farvning 2+ eller 3+, blev inkluderet, mens patienter, som scorede 0 eller 1+, blev ekskluderede. Mere end 70 % af de inkluderede patienter havde 3+ overekspression. Data tyder på, at der var bedre effekt hos patienter med højere HER2 overekspression (3+). Den testmetode, der hovedsageligt blev anvendt til bestemmelse af HER2 positivitet i den pivotale undersøgelse med docetaxel med eller uden Herceptin, var immunhistokemi. Et fåtal af patienterne blev testet under anvendelse af fluorescens in-situ hybridisering (FISH). I dette forsøg havde 87 % af patienterne sygdom, som var IHC3+ og 95 % af patienterne havde sygdom, der var IHC3+ og/eller FISH-positiv. Effekt Metastatisk brystkræft Resultaterne vedrørende effekten fra undersøgelserne om monoterapi og kombinationsterapi er sammenfattet i nedenstående tabel: 15

16 Parameter Mono- Kombinationsterapi terapi Herceptin 1 N=172 Herceptin plus paclitaxel 2 N=68 Paclitaxel 2 N=77 Herceptin plus docetaxel 3 N=92 Docetaxel 3 N=94 Responsrate 18 % 49 % 17 % 61 % 34 % (95 % konfidensinterval) (13-25) (36-61) (9-27) (50-71) (25-45) Median respons varighed (måneder) (95 % konfidensinterval) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3 15,0) 5,7 (4,6 7,6) Median TTP (måneder) 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (95 % konfidensinterval) (2,6-3,5) (6,2-12,0) (2,0-4,4) (9,2-13,5) (5,4-7,2) Median overlevelse (måneder) (95 % konfidensinterval) 16,4 (12,3-ne) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8) TTP= tid indtil progression; ne betyder, at grænsen ikke kunne estimeres, eller at den endnu ikke var nået. 1 Undersøgelse H0649g: IHC3+ patient undergruppe 2 Undersøgelse H0648g: IHC3+ patient undergruppe 3 Undersøgelse 77001: Fuld analyse gruppe (intent-to-treat) Tidlig brystkræft Tidlig brystkræft er defineret som et ikke-metastatisk primær invasiv karcinom i brystet. Tidlig brystkræft i HERA-undersøgelsen var begrænset til operabel, primær, invasiv adenokarcinom i brystet med aksil positive lymfeknuder eller aksil negative lymfeknuder, hvis tumorer var mindst 1 cm i diameter. Herceptin blev undersøgt som adjuverende behandling i en multicenter, randomiseret undersøgelse (HERA), der sammenlignede 1-års Herceptin-behandling hver 3. uge versus observation hos patienter med tidlig HER2-positiv brystkræft efter operation, standard kemoterapi og strålebehandling (hvis indiceret). Patienterne, der blev tildelt Herceptin, fik en initial støddosis på 8 mg/kg efterfulgt af 6 mg/kg hver 3. uge i et år. 16

17 Resultaterne af effektivitetsdata fra HERA-undersøgelsen er sammenfattet i følgende tabel: Parameter Disease-free survival - Antal patienter med en hændelse - Antal patienter uden en hændelse Recurrence-free survival - Antal patienter med en hændelse - Antal patienter uden en hændelse Distant disease-free survival - Antal patienter med en hændelse - Antal patienter uden en hændelse Observation N=1693 Herceptin 1 år N=1693 P-værdi versus obervation 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) < 0,0001 0, (87,1 %) 1566 (92,5 %) 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) < 0,0001 0, (87,7 %) 1580 (93,3 %) 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) < 0,0001 0, (89,1 %) 1594 (94,6 %) Hazard ratio versus observation For det primære endpoint, DFS, overføres hazard ratio til en absolut gavnlig effekt udtrykt i en 2-års disease-free survival rate på 7,6 procentpoint (85,8 % versus 78,2 %) til fordel for Herceptin-armen. Immunogenicitet 903 patienter behandlet med Herceptin alene eller i kombination med kemoterapi er blevet evalueret for antistofproduktion. Der blev opdaget humane anti-trastuzumab antistoffer hos en patient, som ikke havde allergiske manifestationer. Progressionssteder Efter behandlingen med Herceptin og paclitaxel blev der i den pivotale undersøgelse fundet følgende progressionssteder hos patienterne med metastatisk brystkræft: Sted* Herceptin plus paclitaxel (N=87) % paclitaxel (N=92) % p-værdi Alle steder 70,1 95,7 Abdomen Knogler 17,2 16,3 0,986 Bryst 5,7 13,0 0,250 Lever 21,8 45,7 0,004 Lunger 16,1 18,5 0,915 Fjernmetastase 3,4 6,5 0,643 Mediastinum 4,6 2,2 0,667 CNS 12,6 6,5 0,377 Andre 4,6 9,8 0,410 *Patienterne kan have haft multiple steder for sygdomsprogressionen. Hyppigheden af progression i leveren var signifikant nedsat hos patienter, som behandledes med kombinationen af Herceptin og paclitaxel. Sammenlignet med patienter, som behandledes med paclitaxel alene, var der flere patienter, der fik Herceptin plus paclitaxel, som progredierede i centralnervesystemet. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Trastuzumabs farmakokinetik er undersøgt hos patienter med metastatisk brystkræft og tidlig brystkræft. Kortvarige infusioner af 10, 50, 100, 250 og 500 mg trastuzumab en gang ugentlig påviste 17

18 dosisafhængig farmakokinetik. Der er ikke udført lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Herceptin. Halveringstid Halveringstiden er ca. 28,5 døgn (95 % konfidens interval, 25,5-32,8 døgn). Udvaskningstiden er op til 24 uger (95 % konfidensinterval uger). Steady state koncentrationer Steady-state farmakokinetik bør nås i løbet af ca. 20 uger (95 % konfidens interval, uger). I en farmakokinetisk vurdering af den population, der indgik i fase I, II og III kliniske undersøgelser med metastatisk brystkræft, var det estimerede middel AUC 578 mg døgn/l og de estimerede middel maksimum- og trough-koncentrationer var henholdsvis 110 mg/l og 66 mg/l. Hos de patienter med tidlig brystkræft, der fik Herceptin i en støddosis på 8 mg/kg efterfulgt af 6 mg/kg hver 3. uge, blev steady state trough koncentrationer på 63 ng/ml opnået ved cyklus 13 (uge 37). Koncentrationerne var sammenlignelige med dem, der tidligere er rapporteret hos patienter med metastatisk brystkræft. Clearance Clearance aftog med stigende dosis. I de kliniske undersøgelser hvor der blev givet en støddosis på 4 mg/kg trastuzumab efterfulgt af en ugentlig dosis på 2 mg/kg var den gennemsnitlige clearance 0,225 l /dag. Effekten af patientkarakteristika (såsom alder eller serumcreatinin) på den systemiske clearance af trastuzumab er blevet undersøgt. Data tyder på, at den systemiske clearance af trastuzumab ikke ændres hos disse patientgrupper (se 4.2), men undersøgelserne var ikke specifikt tilrettelagt til at undersøge betydningen af nyreinsufficiens for farmakokinetikken. Distributionsvolumen I alle kliniske undersøgelser var distributionsvolumen omtrent lig med serumvolumenet, 2,95 l. Cirkulerende Shed Antigen Detekterbare koncentrationer af det cirkulerende ekstracellulære domæne af HER2 receptoren (shed antigen) findes i serum hos nogle patienter med brystkræft som udtrykker overekspression af HER2. Bestemmelse af shed antigen i serumprøver ved baseline viste, at 64 % (286/447) af patienterne havde detekterbar shed antigen helt op til 1880 ng/ml (median = 11 ng/ml). Patienter med højere værdier ved baseline havde gennemgående lavere troughkoncentrationer i serum. Efter de ugentlige doser opnåede de fleste patienter med forhøjet shed antigen niveau målkoncentrationen for trastuzumab i serum efter 6 uger, og der blev ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem shed antigen koncentrationen ved baseline og den kliniske virkning. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der var ikke tegn på akut eller multipel dosis-relateret toksicitet i undersøgelser på op til 6 måneder og heller ikke tegn på reproduktionstoksicitet i undersøgelser vedrørende teratologi, fertilitet hos hunner eller sen gestationstoksicitet hhv. placentaoverførsel. Herceptin er ikke genotoksisk. En undersøgelse om trehalose, et hovedhjælpestof for formulering, afslørede ingen toksicitet. Der er ikke foretaget langtidsforsøg på dyr for at fastsætte Herceptins carcinogene potentiale eller bestemme dets virkning på fertilitet hos hanner. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer L-histidin hydrochlorid, L-histidin α,α-trehalose dihydrat 18

19 polysorbat Uforligeligheder Må ikke fortyndes med glukoseopløsninger da disse kan forårsage aggregation af proteinet. Herceptin må ikke blandes eller fortyndes med andre lægemidler bortset fra dem, der er anført i pkt Opbevaringstid 4 år Efter rekonstituering med sterilt vand til injektion er den rekonstituerede opløsning fysisk og kemisk stabil i 48 timer ved 2 C - 8 C. Overskydende rekonstitueret opløsning skal smides væk. I polyvinylklorid- eller polyethylenposer, som indeholder 0,9 % natriumchlorid er Herceptinopløsninger til infusion fysisk og kemisk stabile i 24 timer ved temperaturer, som ikke overstiger 30 C. Set fra et mikrobiologisk synspunkt skal den rekonstituerede opløsning og infusionsopløsningen med Herceptin anvendes med det samme. Produktet er ikke beregnet til at opbevares efter rekonstituering og fortynding, medmindre dette har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser. Hvis produktet ikke anvendes med det samme, er opbevaringstiderne og opbevaringsbetingelserne inden ibrugtagen brugerens ansvar. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab ( 2 C - 8 C). Nedfrys ikke den rekonstituerede opløsning. 6.5 Emballage (art og indhold) Herceptin hætteglas Et 15 ml klart type I hætteglas med butylgummiprop lamineret med en fluor-resin film. Hvert karton indeholder ét hætteglas. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Forberedelse til administration Der skal anvendes passende aseptisk teknik. Indholdet af hvert Herceptin hætteglas rekonstitueres med 7,2 ml sterilt vand til injektionsvæsker (det følger ikke med). Brug af andre rekonstitueringsopløsninger bør undgås. Det giver en 7,4 ml opløsning til engangs brug som indeholder ca. 21 mg/ml trastuzumab med en ph på ca. 6,0. Et volumenoverskud på 4 % sikrer, at den angivne dosis på 150 mg kan trækkes op af hvert hætteglas. Herceptin skal behandles forsigtigt under rekonstitueringen. Stærk skumning under rekonstitueringen eller omrysten af den rekonstituerede Herceptin kan medføre problemer mht. den mængde Herceptin, der kan trækkes ud af hætteglasset. Instrukser for rekonstituering: 1) Anvend en steril sprøjte og injicer langsomt 7,2 ml sterilt vand til injektionsvæsker i hætteglasset, som indeholder frysetørret Herceptin, idet strålen rettes mod det frysetørrede kompakte pulver. 2) Sving hætteglasset forsigtigt for at understøtte rekonstitueringen. HÆTTEGLASSET MÅ IKKE OMRYSTES! 19

20 Let skumdannelse ved rekonstitueringen er ikke ualmindelig. Lad hætteglasset stå i ro i ca. 5 minutter. Det rekonstituerede Herceptin resulterer i en farveløs til svagt gul, klar opløsning, som skal være fri for synlige partikler. Beregn det nødvendige volumen af opløsningen: baseret på en støddosis på 4 mg trastuzumab pr. kg legemsvægt eller en efterfølgende ugentlig dosis på 2 mg trastuzumab pr. kg legemsvægt: Volumen (ml) = Legemsvægt (kg) x dosis (4 mg/kg som støddosis eller 2 mg/kg til vedligeholdelse) 21 (mg/ml, koncentration af rekonstitueret opløsning) baseret på en støddosis på 8 mg/kg trastuzumab/kg legemsvægt eller en efterfølgende 3- ugers dosis på 6 mg trastuzumab/kg legemsvægt: Volumen (ml) = Legemsvægt (kg) x dosis (8 mg/kg som støddosis eller 6 mg/kg til vedligeholdelse) 21 (mg/ml, koncentration af rekonstitueret opløsning) Tag den beregnede volumenmængde ud af opløsningen i hætteglasset og sæt den til en infusionspose indeholdende 250 ml 0,9 % natriumchloridopløsning. Der må ikke bruges glukoseopløsninger (se 6.2). Vend forsigtigt posen op og ned for at blande opløsningen og for at undgå skumdannelse. Parenterale opløsninger bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administrationen. Når infusionsvæsken først er fremstillet skal den gives med det samme. Hvis den er fortyndet aseptisk kan den opbevares i 24 timer (Må ikke opbevares over 30 O C). Der er ikke set uforligelighed mellem Herceptin og polyvinylklorid- og polyetylenposer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/00/145/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 28. august 200/ 28. august DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 20

21 BILAG II A. FREMSTILLER(E) AF DET (DE) BIOLOGISK AKTIVE STOF(FER) OG INDEHAVER(E) AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE(R) ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 21

22 A. FREMSTILLERE AF DET (DE) BIOLOGISK AKTIVE STOF(FER) OG INDEHAVER(E) AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE(R) ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstillerrn (fremstillerne) af det (de) biologisk aktive stof(fer) Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald Penzberg Tyskland Genentech Inc New Horizons Way Vacaville, CA USA Navn og adresse på fremstilleren (fremstillerne) ansvarlig for batchfrigivelse Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D Grenzach-Wyhlen Tyskland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKERHED OG VIRKNINGSFULD ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Ikke relevant. ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen vil fortsat indsende periodiske sikkerhedsopdateringer (PSURs) hver 6. måned. 22