DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Transkript

1 DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1

2 1. IME ZDRAVILA Pradaxa 75 mg trde kapsule 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena trda kapsula vsebuje 75 mg dabigatran eteksilata (v obliki mesilata). Pomožne snovi: ena trda kapsula vsebuje 2 mikrograma barvila oranžno FCF (E110) Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Trde kapsule Potiskane kapsule s svetlo modrim, neprozornim pokrovčkom in telesom kremne barve, velikosti 2, napolnjene z rumenkastimi peletami. Na pokrovčku kapsule je vtisnjen znak podjetja Boehringer Ingelheim, na njenem telesu pa oznaka»r75«. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Primarno preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov pri odraslih bolnikih po operativni vstavitvi umetnega kolka ali kolena. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Preprečevanje venske trombembolije (VTE) po vstavitvi umetnega kolena: Priporočeni odmerek zdravila Pradaxa je 220 mg 1-krat na dan, kar bolnik vzame v 2 kapsulah po 110 mg. Zdravljenje z zdravilom Pradaxa moramo začeti peroralno, 1 do 4 ure po končani operaciji, z eno kapsulo in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 10 dni. Preprečevanje venske trombembolije (VTE) po vstavitvi umetnega kolka: Priporočeni odmerek zdravila Pradaxa je 220 mg 1-krat na dan, kar bolnik vzame v 2 kapsulah po 110 mg. Zdravljenje z zdravilom Pradaxa moramo začeti peroralno, 1 do 4 ure po končani operaciji, z eno kapsulo in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 28 do 35 dni. Če pri eni ali drugi operaciji ni zagotovljena hemostaza, moramo zdravljenje odložiti. Če zdravljenja ne uvedemo na dan operacije, ga moramo začeti z 2 kapsulama 1-krat na dan. Posebne skupine bolnikov Ledvična okvara: Zdravljenje bolnikov s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek < 30 ml/min) je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Z uporabo pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek ml/min) je malo kliničnih izkušenj. Te bolnike je treba previdno zdraviti. Priporočeno odmerjanje je 150 mg, enkrat na dan v 2 kapsulah po 75 mg (glejte poglavji 4.4 in 5.1). 2

3 Po operativni vstavitvi umetnega kolena je treba zdravljenje začeti peroralno z eno kapsulo 1 do 4 ure po koncu operacije in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 10 dni. Po operativni vstavitvi umetnega kolka je treba zdravljenje začeti peroralno z eno kapsulo 1 do 4 ure po koncu operacije in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 28 do 35 dni. Starejši: Z uporabo pri starejših bolnikih (> 75 let) je malo kliničnih izkušenj. Te bolnike je treba previdno zdraviti. Priporočeno odmerjanje je 150 mg 1-krat na dan v 2 kapsulah po 75 mg (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Po operativni vstavitvi umetnega kolena je treba zdravljenje začeti peroralno z eno kapsulo 1 do 4 ure po koncu operacije in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 10 dni. Po operativni vstavitvi umetnega kolka je treba zravljenje začeti peroralno z eno kapsulo 1 do 4 ure po koncu operacije in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 28 do 35 dni. Jetrna okvara Bolnike s povečanimi jetrnimi encimi na več kot 2-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN) so iz kliničnih preskušanj izključili. Zato uporabe zdravila Pradaxa za to skupino bolnikov ne priporočamo (glejte poglavji 4.4 in 5.2). ALT je treba meriti v sklopu standardne predoperacijske obravnave (glejte poglavje 4.4). Telesna masa S priporočenim odmerjanjem je zelo malo kliničnih izkušenj pri bolnikih s telesno maso nižjo od 50 kg ali višjo od 110 kg. Glede na dosegljive klinične in kinetične podatke odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2), toda priporočamo natančno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.4). Bolniki s povečanim tveganjem krvavitve po operaciji: Bolnike, pri katerih je povečana nevarnost krvavitve ali prevelike izpostavljenosti zdravilu, posebno bolnike z zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min) je treba previdno zdraviti (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Otroci in mladostniki Izkušenj pri otrocih in mladostnikih ni. Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravilapradaxa pri bolnikih pod 18 let ni priporočljiva. Sočasna uporaba zdravila Pradaxa in amiodarona: Bolnikom, ki hkrati prejemajo dabigatran eteksilat in amiodaron, moramo odmerek zdravila Pradaxa zmanjšati na 150 mg na dan (glejte poglavje 4.5). Zamenjava zdravila Pradaxa s parenteralnim antikoagulantom Priporočljivo je počakati 24 ur po zadnjem odmerku, preden boste zamenjali zdravilo Pradaxa s parenteralnim antikoagulantom (glejte poglavje 4.5). Zamenjava parenteralnega antikoagulanta z zdravilom Pradaxa 3

4 O taki zamenjavi ni podatkov, zato ne priporočamo začetka dajanja zdravila Pradaxa pred naslednjim običajnim odmerkom parenteralnega antikoagulanta (glejte poglavje 4.5). Zdravilo Pradaxa je treba pogoltniti celo, z vodo, s hrano ali brez hrane. 4.3 Kontraindikacije preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, bolniki s hudo ledvično okvaro (CrCl < 30 ml/min), aktivna, klinično pomembna krvavitev organska poškodba, povezana s tveganjem krvavitve, spontana ali z jemanjem zdravil povezana motnja hemostaze, jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi predvidoma lahko vplivala na preživetje sočasno zdravljenje s kinidinom (glejte poglavje 4.5). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Jetrna okvara Bolnike s povečanimi jetrnimi encimi na > 2 ULN so izključili iz nadzorovanih kliničnih preskušanj. Zato uporabe zdravila Pradaxa za to skupino bolnikov ne priporočamo. ALT je treba meriti v sklopu standardne predoperacijske obravnave. Tveganje za krvavitve Natančen klinični nadzor (da bi odkrili znake krvavitve ali anemije) priporočamo ves čas zdravljenja, zlasti pa v naslednjih okoliščinah, ki lahko povečajo tveganje za krvavitve: pri boleznih, ki so povezane s povečanim tveganjem za krvavitve, na primer prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi, trombocitopenija ali okvara delovanja trombocitov, aktivna razjeda v prebavilih, nedavna biopsija ali večja poškodba, nedavna krvavitev v možganih ali operacija na možganih, hrbtenici ali na očeh ter bakterijski endokarditis. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro prihaja do povečane izpostavljenosti dabigatranu. O bolnikih z manjšo telesno maso od 50 kg in starejših (glejte poglavji 4.2 in 5.2) je malo podatkov. V takih primerih moramo zdravilo Pradaxa dajati previdno in bolnike skrbno klinično nadzorovati (pozorni motamo biti na klinične znake krvavitve ali anemije) skozi vse obdobje zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Če se pojavi huda krvavitev, moramo zdravljenje ukiniti in preiskati njen izvor (glejte poglavje 4.9). Zdravil, ki lahko povečajo tveganje za krvavitve, ne smemo dajati hkrati z zdravilom Pradaxa ali jih moramo dajati previdno (glejte poglavje 4.5). Bolniki z velikim tveganjem umrljivosti med operacijo in intrinzičnimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke: O učinkovitosti in varnosti dabigatrana pri teh bolnikih je malo podatkov, zato jih je treba zdraviti previdno. Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija Pri bolnikih, ki so prestali večjo ortopedsko operacijo ob sočasni uporabi dabigatrana in spinalne ali epiduralne anestezije ali spinalne punkcije ne moremo izključiti epiduralnih ali spinalnih hematomov, ki lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje teh dogodkov, ki so redki, je lahko večje, če po operaciji uporabljamo stalne epiduralne katetre ali sočasno uporabljamo druga zdravila, ki vplivajo na hemostazo. 4

5 Uporabe zdravila Pradaxa zato ne priporočamo pri bolnikih, ki prejmejo anestezijo s pooperativnimi stalnimi epiduralnimi katetri. Prvi odmerek zdravila Pradaxa je treba dati najmanj dve uri po odstranitvi katetra. Bolnike moramo pogosto opazovati, da bi odkrili morebitne nevrološke znake in simptome. Operacija kolčnega zloma: O uporabi zdravila Pradaxa pri bolnikih z operacijo kolčnega zloma ni podatkov, zato zdravljenja ne priporočamo. Barvila: Zdravilo Pradaxa trde kapsule vsebuje barvilo oranžno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Študije interakcij so izvajali samo pri odraslih. Antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov: Sočasno z zdravilom Pradaxa ne priporočamo dajanja naslednjih zdravil: nefrakcioniranih heparinov in derivatov heparina, nizkomolekularnih heparinov, fondaparinuksa, desirudina, trombolitikov, antagonistov receptorjev GPIIb/IIIa, klopidogrela, tiklopidina, dekstrana ter sulfinpirazona in angatonistov vitamina K. Nefrakcionirani heparin smemo dajati v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glej poglavji 4.2 in 4.4). Interakcije, povezane z dabigatran eteksilatom in presnovnimi lastnostmi dabigatrana: Dabigatran eteksilat in dabigatran se ne presnavljata prek sistema citokroma P450 ter in vitro ne vplivata na encime človeškega citokroma P450. Zato tovrstnih interakcij z drugimi zdravili pri dabigatranu ne pričakujemo. Nesteroidna protivnetna zdravila: Pri sočasnem dajanju zdravila Pradaxa in diklofenaka, se količina obeh zdravil v plazmi ni spremenila, kar kaže, da med dabigatran eteksilatom in diklofenakom ni farmakokinetične interakcije. Toda zaradi tveganja krvitev priporočamo zlasti pri hkratnem dajanju z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, katerih razpolovna doba izločanja je daljša od 12 ur, natančen nadzor bolnika zaradi znakov krvavitve (glejte poglavje 4.4). S prenosom povezane interakcije Amiodaron: je zaviralec efluksnega transportnega P-glikoproteina, dabigatran eteksilat pa njegov substrat. Pri sočasni uporabi zdravila Pradaxa in amiodarona se obseg in hitrost absorpcije amiodarona in njegovega aktivnega presnovka DEA nista bistveno spremenila. AUC dabigatrana se je povečala za približno 60 % Cmax pa za približno 50 %. Mehanizem interakcije ni povsem pojasnjen. Zaradi amiodaronove dolge razpolovne dobe je interakcija možna še tedne po ukinitvi amiodarona. Bolnikom, ki so hkrati prejemali dabigatran eteksilat in amiodaron, je treba odmerek zdravila Pradaxa zmanjšati na 150 mg na dan (glejte poglavje 4.2). Zaviralci P-glikoproteina: Previdnost je potrebna pri močnih zaviralcih P-glikoproteina, kot so verapamil, klaritromicin in ostali. Zaviralec P-glikoproteina kinidin je kontraindiciran (glejte poglevje 4.3). 5

6 Induktorji P-glikoproteina: Močni induktorji P-glikoproteina, kot sta rifampicin ali šentjanževka (Hypericum perforatum), lahko zmanjšajo sistemsko izpostavljenost dabigatranu. Pri sočasni uporabi teh zdravil moramo biti previdni. Digoksin: V študiji pri 24 zdravih osebah, v kateri so zdravilo Pradaxa dajali sočasno z digoksinom, niso zasledili spremenjene izpostavljenosti digoksinu ali klinično pomembno spremenjene izpostavljenosti dabigatranu. Želodčni ph Pantoprazol: Pri sočasnem dajanju zdravila Pradaxa in pantoprazola se je za približno 30 % zmanjšalo območje pod krivuljo plazemske koncentracije dabigatrana v odvisnosti od časa. Ko so pantoprazol in druge zaviralce protonske črpalke v kliničnih preskušanjih dajali sočasno z zdravilom Pradaxa, niso zasledili vplivov na krvavitve ali učinkovitost zdravljenja. Ranitidin: Sočasno dajanje ranitidina in zdravila Pradaxa ni klinično pomembno vplivalo na obseg absorpcije dabigatrana. 4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost: Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila Pradaxa pri nosečnicah. Raziskave pri živalih so pokazale toksične učinke na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Ženske v rodni dobi se morajo med zdravljenjem z dabigatran eteksilatom izogibati nosečnosti. Zdravila Pradaxa ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje: Ni kliničnih podatkov o vplivu dabigatrana na dojenčke med dojenjem. Med zdravljenjem z zdravilom Pradaxa mora ženska prenehati dojiti. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. 4.8 Neželeni učinki V štirih aktivno nadzorovanih preskušanjih zdravila pri preprečevanju VTE je sodelovalo bolnikov, ki so prejeli najmanj en odmerek zdravila. Od teh so jih 5419 zdravili s 150 ali 220 mg zdravila Pradaxa na dan, 389 jih je jemalo manjše odmerke od 150 mg na dan, 1168 pa večje odmerke od 220 mg na dan. Neželeni učinki, o katerih najpogosteje poročajo, so krvavitve, ki so se skupno pojavile pri približno 14 % bolnikov. Pogostnost večjih krvavitev (tudi krvavitev iz rane) je manjša od 2 %. V preglednici 1 je navedeno število (%) bolnikov, ki so imeli v dveh ključnih kliničnih raziskavah preprečevanja VTE med zdravljenjem dogodke s krvavitvijo. Preglednica 1: Odstotek večjih dogodkov s krvavitvijo in skupen odstotek dogodkov s krvavitvijo v ključni raziskavi kolena in kolka Dabigatran eteksilat 150 mg N (%) Dabigatran eteksilat 220 mg N (%) Enoksaparin N (%) Zdravljeni 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) 6

7 Večja krvavitev 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Vse krvavitve 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) V preglednici 2 so navedeni neželeni učinki po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100, <1/10), občasni ( 1/1.000, <1/100), redki ( 1/10.000, <1/1.000), zelo redki (<1/10.000). Organski sistem / prednostno poimenovanje Število bolnikov zdravljenih Bolezni krvi in limfatičnega sistema Dabigatran eteksilat 150 mg N (%) 2737 (100) Dabigatran eteksilat 220 mg N (%) Enoksaparin N (%) 2682 (100) 3108 (100) pogosto anemija 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) občasno trombocitopenija 5 (0.2) 2 (0.1) 5 (0.2) Žilne bolezni pogosto hematom 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) travmatski hematom 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) krvavitev rane 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) občasno krvavitev 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora občasno epistaksa 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Bolezni prebavil pogosto krvavitev iz prebavil 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) občasno krvavitev in zadnjika 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) krvavitev iz hemoroidov 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov občasno povečana alanin- 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) aminotransferaza povečana aspartataminotransferaza 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) nenormalno jetrno 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) delovanje / nenormalen izvid preiskave jetrnega delovanja povečani jetrni encimi 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) Hiperbilirubinemija 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) povečane transaminaze 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Bolezni kože in podkožja pogosto krvavitev v koži 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva občasno Hemartroza 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) 7

8 Bolezni sečil pogosto Hematurija 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije občasno krvavitev iz mesta vboda 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) krvav izcedek 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) krvavitev iz mesta 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) vstavitve katetra Preiskave pogosto zmanjšanje hemoglobina 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) občasno zmanjšanje hematokrita 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih pogosto izcedek iz rane 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) anemija po operaciji 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) hematom po postopku 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) krvavitev po postopku 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) izcedek po postopku 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Kirurški in drugi medicinski posegi občasno drenaža po postopku 11 (0.4) 13 (0.5) 16 (0.5) drenaža rane 1 (0.0) 4 (0.2) 2 (0.1) Poleg navedenih izvidov za ALT so v študijah 3. faze izmerili še laboratorijske kemične vrednosti, ki jih prikazuje preglednica 3. Preglednica 3. Izvidi za ALT povečanje alaninaminotransferaze na 3-krat ULN (zgornjo normalno mejo) Dabigatran eteksilat 150 mg N (%) 68 (2,5) Dabigatran eteksilat 220 mg N (%) 58 (2,2) enoksaparin N (%) 95 (3,5) 4.9 Preveliko odmerjanje Za dabigatran ni antidota. Odmerki dabigatran eteksilata, ki so večji od priporočenega odmerka, povečajo nevarnost krvavitve. Pri zapletih zaradi krvavitve moramo zdravljenje prekiniti in ugotoviti njen izvor. Ker se dabigatran pretežno izloča preko ledvic, moramo vzdrževati ustrezno diurezo. Presoditi je treba o uvedbi ustreznega zdravljenja, na primer kirurški hemostazi ali transfuziji sveže zamrznjene plazme. Dabigatran je mogoče dializirati, o čemer pa ni kliničnih izkušenj, ki bi kazale na tovrstno uporabnost v kliničnih študijah. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti 8

9 Farmakoterapevtska skupina: direktni zaviralci trombina, oznaka ATC: B01AE07 Dabigatran eteksilat je predzdravilo v obliki majhne molekule, ki je brez farmakološkega učinka. Po peroralnem jemanju se hitro absorbira in pretvori v dabigatran s hidrolizo v plazmi in jetrih, ki jo katalizira esteraza. Dabigatran je močen, kompetitiven, reverzibilen direktni zaviralec trombina in glavna učinkovina v plazmi. Ker omogoča trombin (serinska proteaza) med koagulacijsko kaskado pretvorbo fibrinogena v fibrin, njegovo zaviranje prepreči razvoj tromba. Dabigatran poleg tega zavira tudi prosti trombin, na fibrin vezani trombin in agregacijo trombocitov, ki jo povzroča trombin. Raziskave na živalih in vivo ter ex vivo so na različnih živalskih modelih tromboze pokazale, da delujeta dabigatran po intravenskem in dabigatran eteksilat po peroralnem vnosu antitrombotično in antikoagulacijsko. Raziskave faze II so pokazale, da je med plazemsko koncentracijo dabigatrana in stopnjo antikoagulacijskega učinka jasna korelacija. Pričakovana največje koncentracije dabigatrana v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (po 3. dnevu), izmerjene 2 do 4 ure po dajanju 220 mg dabigatran eteksilata, so približno 270 ng/ml, predvidoma v razponu od 80 do 460 ng/ml. Pričakovana najmanjša dabigatranova koncentracija, izmerjena ob koncu odmernega intervala (24 ur po dajanju zadnjega 220 mg odmerka dabigatrana), je približno 40 ng/ml, predvidoma v razponu 10 do 90 ng/ml. Etnična pripadnost: Več kot 99% podatkov o učinkovitosti in varnosti je pridobljenih pri belcih. Klinična preskušanja pri profilaksi venske trombembolije (VTE) po operativni vstavitvi večjega umetnega sklepa V dveh velikih, randomiziranih, dvojno slepih preskušanjih za potrditev odmerka z vzporednima skupinama so bolniki po večji ortopedski operaciji (v prvem preskušanju po vstavitvi umetnega kolena in v drugem umetnega kolka) prejeli zdravilo Pradaxa po 75 mg ali 110 mg 1 do 4 ure po posegu in nato 150 mg ali 220 mg na dan ob zagotovljeni hemostazi, ali enoksaparin po 40 mg dan pred operacijo in nato vsak dan po njej. V preskušanju RE-MODEL (vstavitev umetnega kolena) je zdravljenje trajalo 6 do 10 dni, v preskušanju RE-NOVATE (vstavitev umetnega kolka) pa 28 do 35 dni. Skupno število zdravljenih bolnikov je bilo 2076 (koleno) oziroma 3494 (kolk). V obeh raziskavah je bil primarni opazovani dogodek sestavljeni opazovani dogodek, in sicer venski trombembolični dogodek (tudi pljučna embolija, proksimalna in distalna globoka venska tromboza, simptomatska ali nesimptomatska, odkrita med rutinsko venografijo) in umrljivost iz vseh vzrokov. Sekundarni opazovani dogodek, ki velja za klinično pomembnejšega, je bil sestavljeni opazovani dogodek, in sicer venski trombembolični dogodek (tudi pljučna embolija in proksimalna globoka venska tromboza, simptomatska ali nesimptomatska, odkrita med rutinsko venografijo) in umrljivost povezana z venskim trombemboličnim dogodkom. Izsledki obeh raziskav so pokazali, da antitrombotični učinek zdraviala Pradaxa v odmerku 220 mg in 150 mg ni statistično manjši od učinka enoksaparina, če upoštevamo skupno pojavnost trombemboličnih dogodkov in umrljivost iz vseh vzrokov. Točkovna ocena pogostnosti večjih trombemboličnih dogodkov in umrljivosti v povezavi s trombemboličnim dogodkom je bila za odmerek 150 mg nekoliko slabša kot pri enoksaparinu (preglednica 4). Pri odmerku 220 mg so bili izidi boljši, saj je bila točkovna ocena za večje trombembolične dogodke nekoliko boljša kot pri enoksaparinu (preglednica 4). Srednja starost populacije bolnikov v raziskavah je bila > 65 let. 9

10 V kliničnih raziskavah 3. faze se podatki o učinkovitosti in varnosti pri moških in ženskah niso razlikovali. V populaciji bolnikov v raziskavah RE-MODEL in RE-NOVATE (5539 zdravljenih bolnikov) je 51 % bolnikov imelo sočasno hipertenzijo, 9 % sladkorno bolezen, 9 % koronarno arterijsko bolezen in 20 % vensko insufucienco v anamnezi. Nobena od naštetih bolezni ni vplivala na učinkovitost dabigatrana pri preprečevanju venskih trombemboličnih dogodkov ali stopnjo krvavitve. Podatki o venskih trombemboličnih dogodkih in z njimi povezani umrljivosti so bili homogeni glede na primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti. Navedeni so v preglednici 4. Podatki o opazovanem dogodku skupna pogostnost venskih trombemboličnih dogodkov in umrljivost iz vseh vzrokov so navedeni v preglednici 5. Podatki o opazovanem dogodku večje krvavitve so v preglednici 6. Preglednica 4. Analiza hujše VTE in z VTE povezane umrljivosti med zdravljenjem v študijah na področju ortopedske kirurgije RE-NOVATE in RE-MODEL Raziskava Dabigatran eteksilat 220 mg 10 Dabigatran eteksilat 150 mg Enoksaparin 40 mg RE-NOVATE (kolk) N Pojavnost (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Razmerje tveganja glede na enoksaparin 0,78 1,09 95 % CI 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (koleno) N Pojavnost (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Razmerje tveganja 0,73 1,08 glede na enoksaparin 95 % CI 0,36, 1,47 0,58, 2,01 Preglednica 5. Analiza skupne pogostnosti venskih trombemboličnih dogodkov in umrljivosti iz vseh vzrokov med zdravljenjem v študijah na področju ortopedske kirurgije RE-NOVATE in RE-MODEL Raziskava Dabigatran eteksilat 220 mg Dabigatran eteksilat 150 mg Enoksaparin 40 mg RE_NOVATE (kolk) N Pojavnost (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Razlike v tveganju glede ne enoksaparin (%) -0,7 1,9 95 % Cl (-2,9, 1,6) (-0,6, 4,4) Razmerje tveganja 0,9 1,28 glede ne enoksaparin 95% Cl (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (koleno) N Pojavnost (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Razlike v tveganju glede ne enoksaparin -1,3 2,8

11 (%) 95% Cl (-7,3, 4,6) (-3,1, 8,7) Razmerje tveganja 0,97 1,07 glede ne enoksaparin 95% Cl (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) Preglednica 6. Večji dogodki s krvavitvijo pri zdravljenju v študijah RE-MODEL in RE-NOVATE Raziskava Dabigatran eteksilat 220 mg Dabigatran eteksilat 150 mg Enoksaparin 40 mg RE-NOVATE (kolk) zdravljeni bolniki N število večjih dogodkov 23 (2,0) s krvavitvijo N (%) 15 (1,3) 18 (1,8) RE-MODEL (koleno) zdravljeni bolniki N število večjih dogodkov 10 (1,5) s krvavitvijo N (%) 9 (1,3) 9 (1,3) 5.2 Farmakokinetične lastnosti Po peroralni aplikaciji se dabigatran eteksilat hitro in povsem pretvori v dabigatran, ki je aktivna oblika zdravila v plazmi. Cepitev predzdravila dabigatran eteksilata s hidrolizo, ki jo katalizira esteraza, v aktivno učinkovino dabigatran, je prevladujoča presnovna reakcija. Absolutna biološka uporabnost dabigatrana je bila po peroralni aplikaciji zdravila Pradaxa približno 6,5 %. Po peroralni aplikaciji zdravila Pradaxa pri zdravih prostovoljcih je za farmakokinetiko dabigatrana v plazmi značilno hitro povečanje njegove koncentracije v plazmi Cmax doseže v 0,5 in 2,0 ure po aplikaciji. Absorpcija: Študija, v kateri so ocenjevali pooperativno absorpcijo dabigatran eteksilata, je 1 do 3 ure po operaciji pokazalo razmeroma počasno absorpcijo v primerjavi s podatki za zdrave prostovoljce; profil koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa pa je bil enakomeren in brez vrhov koncentracij v plazmi. Koncentracije v plazmi so največje 6 ur po aplikaciji v pooperativnem obdobju, kar je posledica pridruženih dejavnikov, kot so anestezija, pareza prebavil in kirurški učinki in ni povezano s peroralno obliko zdravila. Naslednja študija pa je pokazala, da je absorpcija običajno upočasnjena in zakasnjena le na dan operacije. Naslednje dni se dabigatran hitro absorbira in doseže največje koncentracije v plazmi 2 uri po aplikaciji zdravila. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost dabigatran eteksilata, toda za 2 uri podaljša čas do največje koncentracije v plazmi. Porazdelitev: Opazili so, da je pri človeku vezava dabigatrana na beljakovine v plazmi majhna (34 do 35 %) in neodvisna od koncentracije. Volumen porazdelitve dabigatrana, ki je 60 do 70 l, je bil večji od volumna skupne vode v telesu, kar kaže na zmerno porazdelitev dabigatrana v tkivih. Cmax in območje pod krivuljo koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa sta sorazmerna z velikostjo odmerka. Plazemska koncentracija dabigatrana se manjša dvoeksponentno s srednjo končno razpolovno dobo 12 do 14 ur pri zdravih prostovoljcih in 14 do 17 ur pri bolnikih po večji ortopedski operaciji. Razpolovna doba ni odvisna od velikosti odmerka. Presnova in izločanje: Presnavljanje in izločanje dabigatrana so raziskovali po enkratnem intravenskem odmerku 11

12 radioaktivno označenega dabigatrana pri zdravih moških. Po intravenskem odmerku se je radioaktivno označen dabigatran pretežno izločal s sečem (85 %). Z blatom se je izločilo 6 % odmerka. Skupno se je 88 do 94 % radioaktivnega odmerka izločilo v 168 urah po odmerku. Dabigatran se konjugira, pri čemer nastanejo farmakološko aktivni acilglukuronidi. Poznamo štiri pozicijske izomere: 1-O-, 2-O-, 3-O- in 4-O-acilglukuronid, od katerih je delež vsakega manjši od 10 % skupnega dabigatrana v plazmi. Sledi drugih presnovkov so odkrili le z visoko občutljivimi analitičnimi metodami. Dabigatran se pretežno izloča v nespremenjeni obliki s sečem, in sicer s hitrostjo približno 100 ml/min, kar ustreza hitrosti glomerulne filtracije. Posebne skupine Ledvična insuficienca Izpostavljenost (AUC) dabigatranu je po peroralni aplikaciji zdravila Pradaxa pri prostovoljcih z zmerno ledvično insuficienco (CrCl 30 do 50 ml/min) približno 2 krat večja kot pri osebah brez ledvične insuficience. Pri majhnem številu prostovoljcev s hudo ledvično insuficienco (CrCl 10 do 30 ml/min) je bila izpostavljenost (AUC) dabigatranu približno 6-krat večja in njegova razpolovna doba približno 2-krat daljša kot v populaciji brez ledvične insuficience (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4). Starejši bolniki Specifične farmakokinetične študije pri starejših osebah so pokazale 40- do 60-odstotno povečanje AUC in več kot 25-odstotno povečanje Cmax v primerjavi z mladimi osebami. V populacijskih farmakokinetičnih študijah so ocenjevali farmakokinetiko dabigatrana po ponovljenih odmerkih pri bolnikih (do 88 let). Povečanje izpostavljenosti dabigatranu je bilo sorazmerno s starostno zmanjšanim kreatininskim očistkom (glejte poglavje 4.2 in 4.4). Jetrna insuficienca Pri 12 osebah z zmerno jetrno insuficienco (Child-Pugh B) niso zasledili spremembe pri izpostavljenosti dabigatranu v primerjavi z 12 kontrolnimi osebami (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Telesna masa V populacijskih farmakokinetičnih študijah so farmakokinetiko dabigatrana ocenjevali pri bolnikih s telesno maso 48 do 120 kg. Telesna masa je nekoliko vplivala na plazemski očistek dabigatrana, zaradi česar je bila izpostavljenost večja pri bolnikih z manjšo telesno maso (glejte poglavje 4.2 in 4.4). Spol Izpostavljenost zdravilni učinkovini je pri bolnicah približno 40 do 50 % večja kot pri bolnikih, prilagajanja odmerka pa ne priporočajo. Etnični izvor Farmakokinetika dabigatrana so raziskovali pri prostovoljcih belcih in Japoncih, in sicer po enkratnem odmerku in po večkratnih odmerkih. Etnična pripadnost ne vpliva klinično pomembno na farmakokinetiko dabigatrana. Farmakokinetični podatki za temnopolte bolnike niso na voljo. Farmakokinetične interakcije Raziskave interakcij in vitro niso pokazale zaviranja ali indukcije glavnih izoencimov citokroma P450. To so potrdile študije in vivo pri zdravih prostovoljcih, pri katerih ni bilo nikakršnih interakcij zdravila z naslednjimi zdravilnimi učinkovinami: atorvastatinom (CYP3A4), digoksinom (interakcija s prenosnim P-glikoprotein) in diklofenakom (CYP2C9). Izpostavljenost dabigatranu se je pri zdravih prostovoljcih v prisotnosti amiodarona povečala za 60 %. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakologije varnosti, toksičnosti ponavljajočih 12

13 odmerkov in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Učinki, ki so jih zasledili v študijah toksičnosti ponavljajočih odmerkov, so bili posledica prekomernega farmakodinamičnega učinka dabigatrana. Učinek na žensko plodnost se je pokazal v obliki manjšega števila implantacij in večje predimplantacijske izgube po odmerku 70 mg/kg (5-krat več, kot je pri bolnikih izpostavljenost zdravilu v plazmi). Pri odmerkih, ki so bili toksični za samice (5- do 10-krat več, kot je pri bolnikih izpostavljenost zdravilu v plazmi), so pri podganah in kuncih zasledili manjšo telesno maso zarodkov in manjšo viabilnost ter pogostejše spremembe plodov. Raziskava o obdobju pred porodom in po njem je odkrila povečano umrljivost plodov po odmerkih, ki so bili toksični za samice (odmerkih, pri katerih je izpostavljenost zdravilu v plazmi 4-krat večja kot pri bolnikih). Raziskave o kancerogenosti dabigatrana še niso zaključene. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Vsebina kapsule vinska kislina akacija hipromeloza dimetikon 350 smukec hidroksipropilceluloza Kapsula karagen kalijev klorid titanov dioksid indigotin (E132) oranžno FCF (E172) hipromeloza prečiščena voda Črno tiskarsko črnilo šelak N-butil alkohol izopropil alkohol industrijski metilalkohol črni železov oksid (E172) prečiščena voda propilenglikol 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti Pretisni omot in plastenka: 2 leti Po odprtju plastenke morate zdravilo porabiti v 30 dneh. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje 13

14 Pretisni omot Shranjujte v originalni ovojnini zaradi zaščite pred vlago. Plastenka Shranjujte v originalni ovojnini zaradi zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Škatle po 1, 3 ali 6 pretisnih trakov (10 x 1, 30 x 1, ali 60 x 1 trda kapsula) v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek iz obloženega aluminija. Pretisni omot za enkratni odmerek iz aluminija je obložen s polivinilkloridvinilacetat kopolimer akrilatom (PVACAC) in polivinilkloridom (PVC)). Plastenka iz propilena z navojno zaporko s 60 trdimi kapsulami Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom Ko boste kapsule zdravila Pradaxa jemali iz pretisnega omota, upoštevajte naslednja navodila: Trde kapsule vzemite iz pretisnega omota tako, da odlepite spodnjo folijo. Trdih kapsul ne smete potiskati skozi folijo na pretisnem omotu. Folijo na pretisniem omotu odlepite šele, ko boste potrebovali trdo kapsulo. Ko boste jemali trde kapsule iz stekleničke, upoštevajte naslednja navodila: Zaporko odprete tako, da jo potisnete navzdol in zavrtite. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Boehringer Ingelheim International GmbH D Ingelheim am Rhein Nemčija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET {DD mesec LLLL} 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA {MM/LLLL} Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) 14

15 1. IME ZDRAVILA Pradaxa 110 mg trde kapsule 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena trda kapsula vsebuje 110 mg dabigatran eteksilata (v obliki mesilata). Pomožne snovi: ena trda kapsula vsebuje 3 mikrograma barvila oranžno FCF (E110) Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Trde kapsule Potiskane kapsule s svetlo modrim, neprozornim pokrovčkom in telesom kremne barve, velikosti 1, napolnjene z rumenkastimi peletami. Na pokrovčku kapsule je vtisnjen znak podjetja Boehringer Ingelheim, na njenem telesu pa oznaka»r110«. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Primarno preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov pri odraslih bolnikih po operativni vstavitvi umetnega kolka ali kolena. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Preprečevanje venske trombembolije (VTE) po vstavitvi umetnega kolena: Priporočeni odmerek zdravila Pradaxa je 220 mg 1-krat na dan, kar bolnik vzame v 2 kapsulah po 110 mg. Zdravljenje z zdravilom Pradaxa moramo začeti peroralno, 1 do 4 ure po končani operaciji, z eno kapsulo in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 10 dni. Preprečevanje venske trombembolije (VTE) po vstavitvi umetnega kolka: Priporočeni odmerek zdravila Pradaxa je 220 mg 1-krat na dan, kar bolnik vzame v 2 kapsulah po 110 mg. Zdravljenje z zdravilom Pradaxa moramo začeti peroralno, 1 do 4 ure po končani operaciji, z eno kapsulo in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 28 do 35 dni. Če pri eni ali drugi operaciji ni zagotovljena hemostaza, moramo zdravljenje odložiti. Če zdravljenja ne uvedemo na dan operacije, ga moramo začeti z 2 kapsulama 1-krat na dan. Posebne skupine bolnikov Ledvična okvara: Zdravljenje bolnikov s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek < 30 ml/min) je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Z uporabo pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek ml/min) je malo kliničnih izkušenj. Te bolnike je treba previdno zdraviti. Priporočeno odmerjanje je 150 mg, enkrat na dan v 2 kapsulah po 75 mg (glejte poglavji 4.4 in 5.1). 15

16 Po operativni vstavitvi umetnega kolena je treba zdravljenje začeti peroralno z eno kapsulo 1 do 4 ure po koncu operacije in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 10 dni. Po operativni vstavitvi umetnega kolka je treba zdravljenje začeti peroralno z eno kapsulo 1 do 4 ure po koncu operacije in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 28 do 35 dni. Starejši: Z uporabo pri starejših bolnikih (> 75 let) je malo kliničnih izkušenj. Te bolnike je treba previdno zdraviti. Priporočeno odmerjanje je 150 mg 1-krat na dan v 2 kapsulah po 75 mg (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Po operativni vstavitvi umetnega kolena je treba zdravljenje začeti peroralno z eno kapsulo 1 do 4 ure po koncu operacije in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 10 dni. Po operativni vstavitvi umetnega kolka je treba zravljenje začeti peroralno z eno kapsulo 1 do 4 ure po koncu operacije in ga nadaljevati z 2 kapsulama, 1-krat na dan, skupno 28 do 35 dni. Jetrna okvara Bolnike s povečanimi jetrnimi encimi na več kot 2-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN) so iz kliničnih preskušanj izključili. Zato uporabe zdravila Pradaxa za to skupino bolnikov ne priporočamo (glejte poglavji 4.4 in 5.2). ALT je treba meriti v sklopu standardne predoperacijske obravnave (glejte poglavje 4.4). Telesna masa S priporočenim odmerjanjem je zelo malo kliničnih izkušenj pri bolnikih s telesno maso nižjo od 50 kg ali višjo od 110 kg. Glede na dosegljive klinične in kinetične podatke odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2), toda priporočamo natančno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.4). Bolniki s povečanim tveganjem krvavitve po operaciji: Bolnike, pri katerih je povečana nevarnost krvavitve ali prevelike izpostavljenosti zdravilu, posebno bolnike z zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min) je treba previdno zdraviti (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Otroci in mladostniki Izkušenj pri otrocih in mladostnikih ni. Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravilapradaxa pri bolnikih pod 18 let ni priporočljiva. Sočasna uporaba zdravila Pradaxa in amiodarona: Bolnikom, ki hkrati prejemajo dabigatran eteksilat in amiodaron, moramo odmerek zdravila Pradaxa zmanjšati na 150 mg na dan (glejte poglavje 4.5). Zamenjava zdravila Pradaxa s parenteralnim antikoagulantom Priporočljivo je počakati 24 ur po zadnjem odmerku, preden boste zamenjali zdravilo Pradaxa s parenteralnim antikoagulantom (glejte poglavje 4.5). Zamenjava parenteralnega antikoagulanta z zdravilom Pradaxa 16

17 O taki zamenjavi ni podatkov, zato ne priporočamo začetka dajanja zdravila Pradaxa pred naslednjim običajnim odmerkom parenteralnega antikoagulanta (glejte poglavje 4.5). Zdravilo Pradaxa je treba pogoltniti celo, z vodo, s hrano ali brez hrane. 4.3 Kontraindikacije preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, bolniki s hudo ledvično okvaro (CrCl < 30 ml/min), aktivna, klinično pomembna krvavitev organska poškodba, povezana s tveganjem krvavitve, spontana ali z jemanjem zdravil povezana motnja hemostaze, jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi predvidoma lahko vplivala na preživetje sočasno zdravljenje s kinidinom (glejte poglavje 4.5). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Jetrna okvara Bolnike s povečanimi jetrnimi encimi na > 2 ULN so izključili iz nadzorovanih kliničnih preskušanj. Zato uporabe zdravila Pradaxa za to skupino bolnikov ne priporočamo. ALT je treba meriti v sklopu standardne predoperacijske obravnave. Tveganje za krvavitve Natančen klinični nadzor (da bi odkrili znake krvavitve ali anemije) priporočamo ves čas zdravljenja, zlasti pa v naslednjih okoliščinah, ki lahko povečajo tveganje krvavitve: pri boleznih, ki so povezane s povečanim tveganjem za krvavitve, na primer prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi, trombocitopenija ali okvara delovanja trombocitov, aktivna razjeda v prebavilih, nedavna biopsija ali večja poškodba, nedavna krvavitev v možganih ali operacija na možganih, hrbtenici ali na očeh ter bakterijski endokarditis. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro prihaja do povečane izpostavljenosti dabigatranu. O bolnikih z manjšo telesno maso od 50 kg in starejših (glejte poglavji 4.2 in 5.2) je malo podatkov. V takih primerih moramo zdravilo Pradax dajati previdno in bolnike skrbno klinično nadzorovati (pozorni motamo biti na klinične znake krvavitve ali anemije) skozi vse obdobje zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Če se pojavi huda krvavitev, moramo zdravljenje ukiniti in preiskati njen izvor (glejte poglavje 4.9). Zdravil, ki lahko povečajo tveganje za krvavitve, ne smemo dajati hkrati z zdravilom Pradaxa ali jih moramo dajati previdno (glejte poglavje 4.5). Bolniki z velikim tveganjem umrljivosti med operacijo in intrinzičnimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke: O učinkovitosti in varnosti dabigatrana pri teh bolnikih je malo podatkov, zato jih je treba zdraviti previdno. Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija Pri bolnikih, ki so prestali večjo ortopedsko operacijo ob sočasni uporabi dabigatrana in spinalne ali epiduralne anestezije ali spinalne punkcije ne moremo izključiti epiduralnih ali spinalnih hematomov, ki lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje teh dogodkov, ki so redki, je lahko večje, če po operaciji uporabljamo stalne epiduralne katetre ali sočasno uporabljamo druga zdravila, ki vplivajo na hemostazo. 17

18 Uporabe zdravila Pradaxa zato ne priporočamo pri bolnikih, ki prejmejo anestezijo s pooperativnimi stalnimi epiduralnimi katetri. Prvi odmerek zdravila Pradaxa je treba dati najmanj dve uri po odstranitvi katetra. Bolnike moramo pogosto opazovati, da bi odkrili morebitne nevrološke znake in simptome. Operacija kolčnega zloma: O uporabi zdravila Pradaxa pri bolnikih z operacijo kolčnega zloma ni podatkov, zato zdravljenja ne priporočamo. Barvila: Zdravilo Pradaxa trde kapsule vsebuje barvilo oranžno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Študije interakcij so izvajali samo pri odraslih. Antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov: Sočasno z zdravilom Pradaxa ne priporočamo dajanja naslednjih zdravil: nefrakcioniranih heparinov in derivatov heparina, nizkomolekularnih heparinov, fondaparinuksa, desirudina, trombolitikov, antagonistov receptorjev GPIIb/IIIa, klopidogrela, tiklopidina, dekstrana ter sulfinpirazona in angatonistov vitamina K. Nefrakcionirani heparin smemo dajati v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glej poglavji 4.2 in 4.4). Interakcije, povezane z dabigatran eteksilatom in presnovnimi lastnostmi dabigatrana: Dabigatran eteksilat in dabigatran se ne presnavljata prek sistema citokroma P450 ter in vitro ne vplivata na encime človeškega citokroma P450. Zato tovrstnih interakcij z drugimi zdravili pri dabigatranu ne pričakujemo. Nesteroidna protivnetna zdravila: Pri sočasnem dajanju zdravila Pradaxa in diklofenaka, se količina obeh zdravil v plazmi ni spremenila, kar kaže, da med dabigatran eteksilatom in diklofenakom ni farmakokinetične interakcije. Toda zaradi tveganja krvitev priporočamo zlasti pri hkratnem dajanju z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, katerih razpolovna doba izločanja je daljša od 12 ur, natančen nadzor bolnika zaradi znakov krvavitve (glejte poglavje 4.4). S prenosom povezane interakcije Amiodaron: je zaviralec efluksnega transportnega P-glikoproteina, dabigatran eteksilat pa njegov substrat. Pri sočasni uporabi zdravila Pradaxa in amiodarona se obseg in hitrost absorpcije amiodarona in njegovega aktivnega presnovka DEA nista bistveno spremenila. AUC dabigatrana se je povečala za približno 60 %, Cmax pa za približno 50 %. Mehanizem interakcije ni povsem pojasnjen. Zaradi amiodaronove dolge razpolovne dobe je interakcija možna še tedne po ukinitvi amiodarona. Bolnikom, ki so hkrati prejemali dabigatran eteksilat in amiodaron, je treba odmerek zdravila Pradaxa zmanjšati na 150 mg na dan (glejte poglavje 4.2). Zaviralci P-glikoproteina: Previdnost je potrebna pri močnih zaviralcih P-glikoproteina, kot so verapamil, klaritromicin in ostali. Zaviralec P-glikoproteina kinidin je kontraindiciran (glejte poglevje 4.3). 18

19 Induktorji P-glikoproteina: Močni induktorji P-glikoproteina, kot sta rifampicin ali šentjanževka (Hypericum perforatum), lahko zmanjšajo sistemsko izpostavljenost dabigatranu. Pri sočasni uporabi teh zdravil moramo biti previdni. Digoksin: V študiji pri 24 zdravih osebah, v kateri so zdravilo Pradaxa dajali sočasno z digoksinom, niso zasledili spremenjene izpostavljenosti digoksinu ali klinično pomembno spremenjene izpostavljenosti dabigatranu. Želodčni ph Pantoprazol: Pri sočasnem dajanju zdravila Pradaxa in pantoprazola se je za približno 30 % zmanjšalo območje pod krivuljo plazemske koncentracije dabigatrana v odvisnosti od časa. Ko so pantoprazol in druge zaviralce protonske črpalke v kliničnih preskušanjih dajali sočasno z zdravilom Pradaxa, niso zasledili vplivov na krvavitve ali učinkovitost zdravljenja. Ranitidin: Sočasno dajanje ranitidina in zdravila Pradaxa ni klinično pomembno vplivalo na obseg absorpcije dabigatrana. 4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost: Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila Pradaxa pri nosečnicah. Raziskave pri živalih so pokazale toksične učinke na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Ženske v rodni dobi se morajo med zdravljenjem z dabigatran eteksilatom izogibati nosečnosti. Zdravila Pradaxa ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje: Ni kliničnih podatkov o vplivu dabigatrana na dojenčke med dojenjem. Med zdravljenjem z zdravilom Pradaxa mora ženska prenehati dojiti. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. 4.8 Neželeni učinki V štirih aktivno nadzorovanih preskušanjih zdravila pri preprečevanju VTE je sodelovalo bolnikov, ki so prejeli najmanj en odmerek zdravila. Od teh so jih 5419 zdravili s 150 ali 220 mg zdravila Pradaxa na dan, 389 jih je jemalo manjše odmerke od 150 mg na dan, 1168 pa večje odmerke od 220 mg na dan. Neželeni učinki, o katerih najpogosteje poročajo, so krvavitve, ki so se skupno pojavile pri približno 14 % bolnikov. Pogostnost večjih krvavitev (tudi krvavitev iz rane) je manjša od 2 %. V preglednici 1 je navedeno število (%) bolnikov, ki so imeli v dveh ključnih kliničnih raziskavah preprečevanja VTE med zdravljenjem dogodke s krvavitvijo. Preglednica 1: Odstotek večjih dogodkov s krvavitvijo in skupen odstotek dogodkov s krvavitvijo v ključni raziskavi kolena in kolka Dabigatran eteksilat 150 mg N (%) Dabigatran eteksilat 220 mg N (%) Enoksaparin N (%) Zdravljeni 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) 19

20 Večja krvavitev 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Vse krvavitve 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) V preglednici 2 so navedeni neželeni učinki po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100, <1/10), občasni ( 1/1.000, <1/100), redki ( 1/10.000, <1/1.000), zelo redki (<1/10.000). Organski sistem / prednostno poimenovanje Število bolnikov zdravljenih Bolezni krvi in limfatičnega sistema Dabigatran eteksilat 150 mg N (%) 2737 (100) Dabigatran eteksilat 220 mg N (%) Enoksaparin N (%) 2682 (100) 3108 (100) pogosto anemija 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) občasno trombocitopenija 5 (0.2) 2 (0.1) 5 (0.2) Žilne bolezni pogosto hematom 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) travmatski hematom 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) krvavitev rane 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) občasno krvavitev 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora občasno epistaksa 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Bolezni prebavil pogosto krvavitev iz prebavil 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) občasno krvavitev in zadnjika 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) krvavitev iz hemoroidov 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov občasno povečana alanin- 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) aminotransferaza povečana aspartataminotransferaza 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) nenormalno jetrno 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) delovanje / nenormalen izvid preiskave jetrnega delovanja povečani jetrni encimi 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) Hiperbilirubinemija 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) povečane transaminaze 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Bolezni kože in podkožja pogosto krvavitev v koži 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva občasno Hemartroza 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) 20

21 Bolezni sečil pogosto Hematurija 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije občasno krvavitev iz mesta vboda 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) krvav izcedek 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) krvavitev iz mesta 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) vstavitve katetra Preiskave pogosto zmanjšanje hemoglobina 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) občasno zmanjšanje hematokrita 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih pogosto izcedek iz rane 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) anemija po operaciji 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) hematom po postopku 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) krvavitev po postopku 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) izcedek po postopku 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Kirurški in drugi medicinski posegi občasno drenaža po postopku 11 (0.4) 13 (0.5) 16 (0.5) drenaža rane 1 (0.0) 4 (0.2) 2 (0.1) Poleg navedenih izvidov za ALT so v študijah 3. faze izmerili še laboratorijske kemične vrednosti, ki jih prikazuje preglednica 3. Preglednica 3. Izvidi za ALT povečanje alaninaminotransferaze na 3-krat ULN (zgornjo normalno mejo) Dabigatran eteksilat 150 mg N (%) 68 (2,5) Dabigatran eteksilat 220 mg N (%) 58 (2,2) enoksaparin N (%) 95 (3,5) 4.9 Preveliko odmerjanje Za dabigatran ni antidota. Odmerki dabigatran eteksilata, ki so večji od priporočenega odmerka, povečajo nevarnost krvavitve. Pri zapletih zaradi krvavitve moramo zdravljenje prekiniti in ugotoviti njen izvor. Ker se dabigatran pretežno izloča preko ledvic, moramo vzdrževati ustrezno diurezo. Presoditi je treba o uvedbi ustreznega zdravljenja, na primer kirurški hemostazi ali transfuziji sveže zamrznjene plazme. Dabigatran je mogoče dializirati, o čemer pa ni kliničnih izkušenj, ki bi kazale na tovrstno uporabnost v kliničnih študijah. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti 21

22 Farmakoterapevtska skupina: direktni zaviralci trombina, oznaka ATC: B01AE07 Dabigatran eteksilat je predzdravilo v obliki majhne molekule, ki je brez farmakološkega učinka. Po peroralnem jemanju se hitro absorbira in pretvori v dabigatran s hidrolizo v plazmi in jetrih, ki jo katalizira esteraza. Dabigatran je močen, kompetitiven, reverzibilen direktni zaviralec trombina in glavna učinkovina v plazmi. Ker omogoča trombin (serinska proteaza) med koagulacijsko kaskado pretvorbo fibrinogena v fibrin, njegovo zaviranje prepreči razvoj tromba. Dabigatran poleg tega zavira tudi prosti trombin, na fibrin vezani trombin in agregacijo trombocitov, ki jo povzroča trombin. Raziskave na živalih in vivo ter ex vivo so na različnih živalskih modelih tromboze pokazale, da delujeta dabigatran po intravenskem in dabigatran eteksilat po peroralnem vnosu antitrombotično in antikoagulacijsko. Raziskave faze II so pokazale, da je med plazemsko koncentracijo dabigatrana in stopnjo antikoagulacijskega učinka jasna korelacija. Pričakovana največje koncentracije dabigatrana v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (po 3. dnevu), izmerjene 2 do 4 ure po dajanju 220 mg dabigatran eteksilata, so približno 270 ng/ml, predvidoma v razponu od 80 do 460 ng/ml. Pričakovana najmanjša dabigatranova koncentracija, izmerjena ob koncu odmernega intervala (24 ur po dajanju zadnjega 220 mg odmerka dabigatrana), je približno 40 ng/ml, predvidoma v razponu 10 do 90 ng/ml. Etnična pripadnost: Več kot 99% podatkov o učinkovitosti in varnosti je pridobljenih pri belcih. Klinična preskušanja pri profilaksi venske trombembolije (VTE) po operativni vstavitvi večjega umetnega sklepa V dveh velikih, randomiziranih, dvojno slepih preskušanjih za potrditev odmerka z vzporednima skupinama so bolniki po večji ortopedski operaciji (v prvem preskušanju po vstavitvi umetnega kolena in v drugem umetnega kolka) prejeli zdravilo Pradaxa po 75 mg ali 110 mg 1 do 4 ure po posegu in nato 150 mg ali 220 mg na dan ob zagotovljeni hemostazi, ali enoksaparin po 40 mg dan pred operacijo in nato vsak dan po njej. V preskušanju RE-MODEL (vstavitev umetnega kolena) je zdravljenje trajalo 6 do 10 dni, v preskušanju RE-NOVATE (vstavitev umetnega kolka) pa 28 do 35 dni. Skupno število zdravljenih bolnikov je bilo 2076 (koleno) oziroma 3494 (kolk). V obeh raziskavah je bil primarni opazovani dogodek sestavljeni opazovani dogodek, in sicer venski trombembolični dogodek (tudi pljučna embolija, proksimalna in distalna globoka venska tromboza, simptomatska ali nesimptomatska, odkrita med rutinsko venografijo) in umrljivost iz vseh vzrokov. Sekundarni opazovani dogodek, ki velja za klinično pomembnejšega, je bil sestavljeni opazovani dogodek, in sicer venski trombembolični dogodek (tudi pljučna embolija in proksimalna globoka venska tromboza, simptomatska ali nesimptomatska, odkrita med rutinsko venografijo) in umrljivost povezana z venskim trombemboličnim dogodkom. Izsledki obeh raziskav so pokazali, da antitrombotični učinek zdravila Pradaxa v odmerku 220 mg in 150 mg ni statistično manjši od učinka enoksaparina, če upoštevamo skupno pojavnost trombemboličnih dogodkov in umrljivost iz vseh vzrokov. Točkovna ocena pogostnosti večjih trombemboličnih dogodkov in umrljivosti v povezavi s trombemboličnm dogodkom je bila za odmerek 150 mg nekoliko slabša kot pri enoksaparinu (preglednica 4). Pri odmerku 220 mg so bili izidi boljši, saj je bila točkovna ocena za večje trombembolične dogodke nekoliko boljša kot pri enoksaparinu (preglednica 4). Srednja starost populacije bolnikov v raziskavah je bila > 65 let. 22