Behandling af Prostatacancer. Behandlingsvejledning

Transkript

1 Behandling af Prostatacancer Behandlingsvejledning Juni 2006

2 Ansvarlig for prostatacancer referenceprogram: Professor dr. med. Mikael Rørth 1. Introduktion Indledning Forekomst Ætiologi Epidemiolgi Genetik Cytogenetik Hyppighed for forekomsten af sygdommen Befolkningsgrupper Sygdomsforløb/sygdommens symptomer Sygdommens forløb Symptomer Prognose/prognostiske faktorer Definition af forløb Start- og sluttidspunkt for patientforløbet Patientforløb Undersøgelse Udredning Histologi Patologi Stadieinddeling Behandling Mulige behandlinger Lokaliseret (intrakapsulær) prostatacancer T Lokalt avanceret ikke-metastatisk prostatacancer Prostatacancer med fjernmetastaser Varighed Efterbehandling Kontrol Rehabilitering Pleje Plejeforløb Koordination af indhold og mål Bivirkninger/risici Akutte bivirkninger Risici Så vel den operative som den strålerelaterede mortalitet er under 1 % hos patienter op til 75 år. Med anvendelse af endokrin behandling i form af østrogenbehandling er der fundet øget risiko for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet dog mindre udtalt ved anvendelse af polyøstradiolfosfat Information og samtykke Sociale/psykiske forhold Revaluering Specielle forhold Organisation Visitation Lokalsygehuse Centralsygehus Sygehuse med lands- og landsdelsfunktioner Visitationsretningslinier Personale Involverede faggrupper Kvalifikationsniveau Uddannelse/efteruddannelse Udstyr/apparatur Apparatur eller andet udstyr Valg af udstyr

3 4. Sundhedsøkonomi Omkostninger Primær sektor Sekundær sektor Omkostningstyper Omkostninger ved undersøgelse Omkostninger ved behandling Ressourceudnyttelse Data Epidemiologiske data Befolkningsgrupper Hyppighed Forløb Varighed Resultat og effektmål Patientforløb Organisation Sundhedsøkonomi Planlægningsdata Kliniske forhold Organisatoriske forhold Økonomiske forhold Programmets funktion og effekt Opdatering/udvikling Udvikling af faglig viden Ny teknologi Ansvarlig opdateringsgruppe Formidling Møder Trykte publikationer Elektroniske publikationer

4 1. Introduktion 1.1. Indledning Prostatakræft er en sygdom, der først og fremmest rammer ældre mænd, og da med overordentlig stor hyppighed. Mange patienter dør med prostatakræft og ikke af prostatakræft. De senere års mere aggressive diagnostik, behandling og opfølgning har ændret det samlede billede, og der er ikke tvivl om, at såvel lokalbehandling som systemisk behandling vil komme til at fylde i onkologien i de kommende år Forekomst Ætiologi Normal androgenproduktion synes at være en forudsætning for at udvikle prostatacancer. Risikofaktorer som rygning, alkohol, erhverv, tungmetaller, hormonelle faktorer og seksuelle forhold er undersøgt, men resultaterne er ikke konklusive. Der er en mulig beskyttende effekt af motion. Analyse af andre livsstilsfaktorer har ikke givet entydige resultater. Det mest konstante fund er en øget risiko forbundet med høj indtagelse af animalsk fedt. Der er ikke holdepunkter for øget risiko for udvikling af prostatacancer hos patienter med benign prostatahyperplasi. Derimod synes kroniske, inflammatoriske forandringer med atrofi af kirtelepitelet at være en forløber for i hvert fald nogle tilfælde af prostatacancer. Med basis i sammenhæng mellem prostatacancer og androgenproduktion har der igennem de senere år været undersøgt muligheden for kemoprævention, dvs. anvendelse af medikamenter, som hæmmer omdannelsen af testosteron til det aktive dihydrotestosteron (f.eks. Finasterid). I en stor undersøgelse, hvor knap mænd over 55 år med normal rektal eksploration og PSA mindre end 3 nanogram/ml blev randomiseret mellem placebo og Finasterid 5 mg dagligt, fandt man nedsat udvikling af prostatacancer i den behandlede gruppe (24,4 % versus 18,4 % efter 7 år). Imidlertid var der i den behandlede gruppe en signifikant højere forekomst af lavtdifferentierede tumorer, og der er derfor ikke tilstrækkelig evidens til at tilråde kemoprævention for øjeblikket. Information om kostens mulige betydning for udvikling af prostatacancer hidrører fra epidemiologiske undersøgelser, hvor bl.a. selen og E-vitamin er peget på som mulige faktorer, der kan reducere risikoen for prostatacancer. Resultatet af store, randomiserede undersøgelser, hvor kosttilskud med disse komponenter er givet, afventes Epidemiolgi Prostatacancer er næsthyppigste forekommende cancerform hos mænd i EU og den tredjehyppigste cancerform blandt danske mænd. I 2002 anmeldtes tilfælde, og i 2000 var antallet af dødsfald forårsaget af prostatacancer registreret til Incidensen af prostatacancer varierer betydeligt internationalt med lavest forekomst i Sydøstasien og højeste forekomst i Nordamerika og Vesteuropa. Denne variation angår tilfælde af kliniske cancere, mens incidensen af små latente cancere påvist ved autopsi udviser meget mindre variation. Incidens og mortalitetsrater stiger, når mænd fra lavrisikoområder flytter til højrisikoområder, tydende på, at en række eksogene faktorer spiller en rolle. Forekomsten af prostatacancer er særlig høj hos afro-amerikanere, som f.eks. har en 120 gange højere incidens end befolkningen i visse områder i Østasien. Prostatacancer inddeles i en latent form og i en klinisk form. Den latente form defineres som opdaget ved tilfælde ved obduktion, og denne form er 10 gange hyppigere end den kliniske manifeste cancer. Frekvensen af latent prostatacancer stiger med alderen, og prostatacancer forekommer således hos 5-14 % i alderen år, % i alderen 60-80, og i aldersgruppen over 80 år er incidensen 50-70%. Den samlede incidens af prostatacancer er stigende, også i Danmark. Siden 1960 erne er incidensen i Danmark steget med ca. 50 %, mens mortaliteten er steget med omkring 30 %. I Sverige er incidensen fordoblet, mens mortaliteten kun er øget lidt. Der findes ingen enkelte faktorer, der kan forklare denne udvikling, men ændret aldersfordeling, bedre registrering, mere aggressiv diagnostik med øget anvendelse af transuretral resektion af prostata kan alle være medvirkende årsager. Den reelle stigning i forekomsten af klinisk prostatacancer synes dog at være 4

5 uomtvistelig. Den øgede anvendelse af prostataspecifik antigen (PSA), evt. i form af screeningsprogrammer, vil kunne medføre endnu mere udtalte incidensstigninger. Den registrerede øgede 5 års overlevelse hos patienter i de seneste år skyldes med al sandsynlighed først og fremmest en tidligere diagnostik af sygdommen Genetik En vis familiær ophobning af prostatacancertilfælde tyder på en genetisk komponent. Arvegangen er ikke endeligt fastlagte, men undersøgelser tyder på en polygenetisk, kompliceret arvegang med flere kromosomale loci involveret. Under 10 % af alle tilfælde af prostatacancer har en arvelig komponent, men hos mænd under 55 år er det mere end 40 %. Risikoen for prostatacancer er mere end 2 gange forøget, hvis man har en førsteledsslægtning med sygdommen, og der er påvist en yderligere risikoøgning, hvis 2 eller flere slægtninge er berørte. Den arvelige form for prostatacancer adskiller sig hverken klinisk eller patoanatomisk fra den ikke-arvelige form Cytogenetik De senere års fremskridt inden for molekylærbiologien har afsløret nogle af de genetiske forandringer, som er karakterisk for adenokarcinom celler i prostata. Der fremstår endnu ikke noget entydigt mønster, men typiske forandringer svarende til kromosom 1, 5, 6, 8, 10, 13, 16 og 18 er påvist. Den prognostiske og diagnostiske betydning af disse forandringer er ikke afklaret endnu Hyppighed for forekomsten af sygdommen Se Befolkningsgrupper Se Sygdomsforløb/sygdommens symptomer Sygdommens forløb Prostatacancer er i almindelighed en ret langsomt voksende kræftform. Da den ofte diagnosticeres hos ældre med konkurrerende morbiditet, betyder det, at nogle patienter aldrig når at udvikle metastatisk eller symptomgivende sygdom, endsige dør af prostatacancer. Mange patienter med prostatacancer har dog i deres sygdomsforløb et stort og, sammenlignet med baggrundsbefolkningen, øget behov for indlæggelse og pallierende behandling. De fleste tilfælde af prostatacancer i Danmark diagnosticeres fortsat på baggrund af symptomatologi. Et stigende antal opdages i forbindelse med helbredsundersøgelser med prostataspecifik antigen (PSA) og efter kirurgi for prostatahypertrofi. Hos en stor gruppe af prostatacancerpatienter, nemlig sådanne som har relativt fredelig histologi (Gleason score på mindre end 6, se senere) eller lav PSA og specielt langsom fordoblingstid for PSA er sygdomsudviklingen ofte så langsom, at terapeutisk intervention ikke kommer på tale. Kunsten består således i at identificere den gruppe af patienter, som ikke har gavn af kurativ intenderet behandling, og tilbyde radikal behandling til de patienter, som er i risiko for at udvikle klinisk symptomgivende prostatacancer. I lyset af den udbredte anvendelse af prostataspecifik antigen i forbindelse med mere eller mindre systematisk screening bliver denne problematik i tiltagende grad betydningsfuld Symptomer De fleste tilfælde i Danmark af prostatacancer opdages pga. vandladningssymptomer (LUTS = Lower Urinary Tract Symptoms) ligesom ved benign prostatahypertrofi. Enkelte patienter diagnosticeres dog fortsat pga. metastasesymptomer, hyppigst i knoglesystemet. Den lokaliserede prostatacancer er ofte symptomløs, og giver først symptomer, når tumor vokser. Hæmaturi, hæmaspermi og nedsat ejaculatvolumen kan optræde som debutsymptom. Lokalavanceret prostatacancer, som vokser uden for prostatakapslen, kan give anledning til ukarakteristiske smerter og til impotens. Afklemning af ureteres med hydronefrose og uræmi kan være 5

6 debutsymptomer. Lymfeknudemetastaser til de regionale lymfeknuder kan medføre ødem af underekstremiteter og genitalia, og kan også give anledning til obstruktion af ureteres. Knoglesmerter er hyppigt debutsymptom ved metastaserende prostatacancer, men også anæmi, træthed, vægttab og symptomer fra andre involverede organsystemer kan forekomme. Et tiltagende antal patienter bliver diagnosticeret efter primær påvisning af forhøjet serum-psa uden andre symptomer Prognose/prognostiske faktorer Prognosen for patienter med prostatacancer afhænger af sygdomsstadie ved diagnose, patoanatomisk malignitetsgrad samt PSA-niveau i serum. På baggrund af TNM-klassifikation fra 2002 kan prostatacancerpatienter inddeles i 4 grupper med forskellig prognose: 1) klinisk lokaliseret prostatacancer (T 1-2, N x/0, M 0 ), 2)lokalavanceret prostatacancer (T 3-4, N x/0, M 0 ), 3)regionalt lymfeknudemetastaserende prostatacancer (T 1-4, N 1, M 0 ) og 4) metastaserende prostatacancer (M 1 ). Klinisk lokaliseret prostatacancer har en 5 års overlevelse, som ikke adskiller sig fra baggrundsbefolkningen, mens metastaserende prostatacancerpatienter har en median overlevelse på mindre end 2 år Definition af forløb Start- og sluttidspunkt for patientforløbet Patienter med prostatacancer bliver diagnosticeret og kontrolleret på urologiske afdelinger. Programmet dækker fra symptomdebut eller diagnosestilling til ophør af kontrol. 6

7 2. Patientforløb 2.1. Undersøgelse Udredning De fleste tilfælde af prostatacancer bliver diagnosticeret pga. vandladnings symptomer (LUTS). Et stigende antal opdages imidlertid i forbindelse med helbredsundersøgelser med måling af prostataspecifikt antigen. Udredningen bør individualiseres, og den diagnostiske intensitet indrettes efter patientens samlede situation (f.eks. alder, almen tilstand) og de dermed forbundne terapeutiske mål. De diagnostiske metoder omfatter rektal eksploration, rektal ultralydskanning af prostata med biopsi og PSA-analyse. Ved den rektale eksploration er den maligne prostata ofte hård og uregelmæssig. De fleste tumorer ligger perifert i prostata og er derfor i teorien palpable. Men en del tumorer ligger centralt, og har et lille volumen, og er derfor vanskelige at diagnosticere. Rektal eksploration alene har en ringe sensitivitet og også lav specificitet. Rektal ultralydskanning (TRUS) er en integreret del i udredningen af patienter med prostatacancer. Ved denne undersøgelse analyseres kirtlens ekkomønster, og der foretages volumenbestemmelse. Ved påvist prostatacancer anvendes TRUS også ved stadieinddeling. TRUS er værdifuld i forbindelse med målrettede biopsier, og der opdages ved denne teknik % flere tumorer end ved rektal eksploration, og en større del er i et tidligere stadie. ¾ af alle TRUS-fund, som leder til biopsi, er falsk positive. Analyse af PSA er en betydningsfuld metode ved diagnostik af prostatacancer, men også ved monitorering af sygdommen og dennes behandling. Forhøjet PSA i serum har bedre sensitivitet og højere positiv prædiktiv værdi end rektal eksploration og skal anvendes ved mistanke om prostatacancer, selvom palpationsfundet er normalt. Da kurativ behandling nu tilbydes i Danmark, bør mænd under år med symptomer eller fund, hvor prostatacancer er en diagnostisk mulighed, alle have foretaget PSA-målinger. Man må ligeledes være opmærksom på den øgede risiko hos mænd med massiv familiær disposition, mens man ikke på nuværende tidspunkt kan anbefale PSA-målinger hos asymptomatiske mænd. Hvis der påvises prostatacancer, består den yderligere udredning i knogleskintigraf (hvis PSA >10), som er den mest sensitive metode til påvisning af knoglemetastaser. Supplerende røntgenoptagelser og evt. CT- og MR-skanninger af knogler gennemføres ved usikkre forandringer på knogleskintigrafien. Urografi, CT-urografi eller ultralydskanning af urinveje gennemføres ved mistanke om ureterobstruktion. CT-skanning anvendes ikke i rutineudredning af prostatacancer. Hvis intenderet kurativ behandling overvejes, udføres som led i udredningen lymfadenektomi enten laparoskopisk eller som åbent indgreb. Falsk negativt resultat er påvist i op til 40 % af tilfældene, hvor lymfadenektomi har været udført umiddelbart før prostatektomi. Ved gunstige kombinationer af PSA, histologisk gradering og T-kategori er lymfeknudemetastaser sjældne, og lymfadenektomi kan undlades. Vedrørende screening: Flertallet af patienter med prostatacancer har på diagnosetidspunktet avanceret sygdom, og kurativ behandling er derfor ikke mulig. Ved screening kunne det være muligt at fremrykke tidspunktet for diagnose og dermed kunne morbiditet og mortalitet af sygdommen reduceres. Konceptet har vundet indpas i USA og i en række europæiske lande, hvor PSA-baseret screening i kombination med rektal eksploration anbefales. Et randomiseret screeningsstudie er for øjeblikket i gang i Europa. Den lange naturhistorie og høj prævalens af små cancere, der langt fra alle udvikler sig til klinisk manifest sygdom vil medføre betydelig risiko for overdiagnostik og overbehandling med deraf følgende tab af livskvalitet. Der er således ikke i dag tilstrækkelig evidens til at anbefale PSA-baseret screening, og asymptomatiske mænd, der ønsker PSA-måling, bør informeres om mulige konsekvenser af resultatet. En undtagelse udgør patienter med familiær disposition (2 eller flere nære slægtninge med prostatacancer). Her anbefaler man i Skandinavien årlig PSA-kontrol og rektal eksploration, begyndende ved 50 års alderen, dog senest 5-10 år før den tidligste debutalder for familiemedlemmer med prostatacancer Histologi Prostata vejer normalt g, og består af tubulo-alveolære kirtler og gange samt fibromuskulær stroma. Kirtelvævet opdeles i 4 glandulære zoner. Den perifere zone udgør ca. 70 % og den centrale ca. 25 % transitions-zonen 5-10 % og den lille periuretrale kirtelzone få %. Mens benign hyperplasi udgår fra transitionszonen, opstår de fleste cancere i den perifere zone (ca.75 %). Der synes ikke at være funktionel 7

8 forskel mellem gange og kirtler, og der er ikke morfologisk eller biologisk forskel på karcinomer af duktal og acinær oprindelse. Prostatisk intraepitelial neoplasi (PIN) spænder fra moderat dysplasi til svær dysplasi, og synes i hvert fald for den svære dysplastiske forms vedkommende at være et forstadium til prostatacancer. Selvom andre histologiske maligne tumorformer er beskrevet i prostata, er adenokarcinom langt den hyppigste histologiske type. Immunhistokemisk vil adenokarcinomer fra prostata reagere positivt for PSA i langt de fleste tilfælde, men der ses undtagelser, specielt ved små biopsier fra lavtdifferentierede cancere. Histologisk gradering er en stærk prognostisk markør for sygdommens udvikling, og derfor vigtig for valg af behandling. Det hyppigst anvendte system er Gleasons gradering, som nu også anbefales af WHO. Vækstmønstret graderes her fra 1-5, hvor 1 er det mest differentierede, og 5 er det mest udifferentierede. Den såkaldte Gleason score er summen af graderinger fra primært og sekundært vækstmønster i den udtagne biopsi/operationsmateriale. Denne score korrelerer godt med prognosen. Det er vist, at en score-værdi større end 6 har speciel prognostisk betydning. Cytologiske undersøgelser af finnålsaspirat fra prostata har ikke fundet større udbredelse og anvendes ikke i Danmark. Histologisk biopsi anbefales foretaget bilateralt under vejledning af ultralyd, og hvis kurativ terapi overvejes, anbefales mindst 6 (12 anbefales nu ude i Europa og USA) ultralydsvejledte systematisk udtagne biopsier (sekstantbiopsier). Hvis påvisning af pt 3 har terapeutisk konsekvens, kan der suppleres med biopsier fra vesiculae seminales. Ved denne biopsiteknik gives mulighed for Gleasongradering, påvisning af spredning til periprostatisk væv samt også et estimat af tumorvolumen. Hvis målet blot er verifikation af malignitet hos en patient med avanceret eller metastatisk prostatacancer er 1 eller 2 nålebiopsier oftest tilstrækkelig. En malign diagnose er ofte baseret på mangel på basalceller. Som markør for basalceller anvendes antistof mod det højmolekylære Cytokeratin, men også andre immunhistokemiske undersøgelser udviklet mhp. at skelne mellem maligne og benigne forandringer Patologi Stadieinddeling Tumor klassificeres i TNM-systemets kategorier. T-kategorier: Skelnen mellem intraprostatisk og ekstraprostatisk tumorvækst har afgørende betydning for behandlingsmuligheder. T 0 = Betegner prostatacancer, hvor primær tumor ikke er fundet. T 1 = Incidental, ej palpabel. T 1a = Mindre end 5 % af resektatet. T 1b = Større end 5 % af resektatet. T 1c = Finnålspunktur. T 2 = Palpabel tumor begrænset til prostata. T 2a = Tumor involverer mindre end den halve lap. T 2b = Tumor involverer mere end en halve lap. T 2c = Tumor involverer begge lapper. Typisk repræsenterer T 1 -kategorierne således prostatacancer, der uventet findes ved prostatakirurgi for formodet benign prostatahypertrofi T 3 = Tumor bryder gennem kapslen. T 3a = Unilateral ekstrakapsulær udbredelse. T 3b = Bilateral ekstrakapsulær udbredelse. T 3c = indvækst.i vesicula seminalis. T 4 = Tumor fikseres til andre organer. T 4a = Tumor fikseres til blærehals, eksterne sphincter og rectum. T 4b = Tumor fikseres til levatormuskulatur og bækkenvæk. CT- og MR-skanning har, ligesom TRUS, ikke i sig selv øget nøjagtigheden af vurderingen af T-kategorien. De billeddannende undersøgelser muliggør dog mere præcis bioptering mhp. at diagnosticere f.eks. indvækst i vesiculae seminales. Det er forventeligt, at MR-skanning med rektal-spole kan øge den diagnostiske sikkerhed. 8

9 N-kategorier: Lymfeknudestatus har særlig klinisk interesse hvis intenderet kurativ behandling overvejes. Såvel ultralydskanning, CT-og MR-skanning har relativt lav sensitivitet og ingen værdi ved mikrometastaser. Kirurgisk lymfadenektomi af prostata er den bedste metode til at bestemme sygdommens N-kategori som i TNM-systemet beskrives som: N 0 = Ingen lymfeknudemetastaser. N 1 = Solitær lymfeknudemetastaser mindre end 2 cm. N 2 = Lymfeknudemetastaser større end 2 cm men mindre end 5 cm. N 3 = Lymfeknudemetastaser større end 5 cm. Sandsynligheden for fund af positive lymfeknuder ved kirurgisk lymfadenektomi afhænger af klinisk stadium præoperativt PSA. Ved lav histologisk gradering, lille T-værdi og lav PSA er sandsynligheden for positiv lymfeknuder ringe. I Danmark undlader flere centre lymfadenektomi i fravær af makroskopisk forandrede lymfeknuder, PSA < 10 ng/ml og Gleason score< 6. M-kategorier: Prostatacancer kan metastasere til alle organer. Særligt hyppigt er knoglemetastaser, som ses hos over 80 % af patienter med avanceret prostatacancer. Som ved andre tumorer anvendes M-betegnelser: M 0 = Ingen fjernmetastaser. M 1 = Fjernmetastaser. M x = Tilstedeværelsen af fjernmetastaser ikke undersøgt Behandling Mulige behandlinger Lokaliseret (intrakapsulær) prostatacancer T 1-2 Kirurgi: Kan der ikke påvises fjernmetastaser eller disseminering til lymfeknuder, er prostatacancer kategori T 1-2 principielt kurabel. Intenderet kurativ behandling omfatter radikal prostatektomi eller strålebehandling, enten som ekstern strålebehandling eller brakyterapi. Tidligere tiders meget konservative strategi i Danmark er nu afløst af en mere aggressiv lokalbehandling. Dette skyldes dels, at der diagnosticeres flere yngre patienter med tidlig prostatacancer dels, at registerundersøgelser og prospektive studier har vist, at lokaliseret prostatacancer hos en mand med mere end års restlevetid, er behæftet med alvorlig prognose. Risikoen for at udvikle fjernmetastaser efter 10 år er således fundet til at være 19, 42 og 74 % ved henholdsvis højt-, moderat- og lavtdifferentieret prostatacancer. Medianoverlevelsen er af størrelsesorden 3 år. Et nyligt gennemført randomiseret studie med finske og svenske patienter i regi af Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG-4) bekræfter, at radikal prostatektomi kan reducere mortalitet og risiko for udviklingen af fjernmetastaser hos patienter med klinisk lokaliseret prostatacancer. Den radikale prostatektomi kan foretages retropubisk, perinealt eller laparoskopisk. Den anbefalede strategi i Danmark er retropubisk radikal prostatektomi, og omfatter fjernelse af prostata og vesiculae seminales med efterfølgende vesicouretral anastomose. Adgangen tillader udredning af regionale lymfeknuder inden prostatektomien. Den operative teknik er forbedret igennem de sidste 10 år, bl.a. med anvendelse af nervesparende teknik, hvorved potensen kan bevares. Strålebehandling med ekstern højvolts bestråling: Strålebehandling har kun gavnlig effekt hos patienter, der ikke har spredning til lokale og regionale lymfeknuder. Elektiv bestråling af pelvine lymfeknuder nedsætter ikke risikoen for recidiv. Derfor kræves diagnostisk lymfadenektomi af regionale lymfeknuder før start på strålebehandling. Ved ekstern strålebehandling inkluderes alene prostata og dele af vesiculae seminales med tillæg af en smal margen i det bestrålede område. Høj total stråledosis på 78 Gy medfører forbedret biokemisk sygdomskontrol. Der anvendes rutinemæssigt 1,8-2,0 Gy per fraktion med 5 fraktioner om ugen. I tiltagende grad anvendes intensity modulated radiotherapy (IMRT), som erstatter den tidligere anvendte tredimensionelle conformal radiotherapy. Brachyterapi: Ved transperineal ultralydsvejledt brakyterapi anvendes 125Iod og 103Palladium (lav dosishastighed) og højenergiisotopen 192Irridium (højdosishastighed). Brakyterapi kan evt. kombineres med ekstern strålebehandling. Der er ikke foretaget sammenligninger mellem brakyterapi og ekstern strålebehandling, men retrospektiv analyser tyder ikke på væsentlig forskel i resultater og morbiditet mellem de 2 strategier. Neoadjuvant endokrin behandling: Endokrine behandlinger beskrives nedenfor. 9

10 Neoadjuvant endokrin behandling har været anvendt både før radikal prostatektomi og strålebehandling. Tre måneders endokrin behandling har ført til volumenreduktion af prostata og halveret hyppigheden af positiv resektionsrande. En sikker effekt på PSA recidivfri overlevelse af neoadjuverende behandling i forbindelse med radikal prostatektomi er ikke påvist. Derimod er der flere store undersøgelser, som viser klar gevinst i progressionsfri overlevelse ved anvendelse af neoadjuverende endokrin behandling forud for ekstern strålebehandling. For patienter i høj-risikogrupper anbefales yderligere fortsættelse af den endokrine behandling 1-2 år efter afsluttet strålebehandling. Højrisikopatienter defineres som patienter med T 3 eller PSA >20 nanogram/ml eller Gleason-score større end 7. Muligheden for kurativ behandling ved lokalt recidiv bør overvejes, hvis der er recidiv efter operativt indgreb. Strålebehandling bør da påbegyndes inden PSA-værdierne stiger over 2 nanogram/ml Lokalt avanceret ikke-metastatisk prostatacancer Denne kategori omfatter T 3-4 med eller uden lymfeknudemetastaser og uden fjernmetastaser. 50 % af mænd med T 3 -tumorer og 85 % af patienter med lymfeknudemetastaser vil have fjernmetastaser, inden der er gået 5 år. Strålebehandling synes ikke at have effekt på overlevelsen, hvis der er lymfeknudemetastaser, hvorfor lymfeknude- staging er nødvendig inden beslutning om behandling. Kurativt intenderet behandling vil være ekstern strålebehandling, forudgået af 3 måneders endokrin behandling og 1 2 års efterfølgende endokrin behandling. Det er vist at adjuverende endokrin behandling forsinker udviklingen af metastatisk sygdom og øger overlevelsen Prostatacancer med fjernmetastaser Behandlingen i dette sygdomsstadie er endokrin behandling. Hos symptomatiske patienter er den palliative effekt registrerbar hos over 75 %, og mange bliver helt smertefri. Retrospektive metaanalyser tyder på livsforlængende effekt af den endokrine behandling. Effekten er tidsbegrænset med en median varighed på 1,5 år og overlevelsen er mediant 2,5-3 år. Endokrin behandling: Prostata er en androgenafhængig kirtel med androgen-receptorer i såvel epitel som stroma. Androgener stimulerer i prostata DNA-syntese og undertrykker apoptose. Elimineres eller blokeres androgenstimulationen, indtræder apoptose ligesom DNA-syntese og celleproliferation hæmmes. Effekten af androgendeprivation er tidsbegrænset, formentlig som et udtryk for, at der fra starten er androgenuafhængige kloner i prostatacanceren. Følgende endokrine behandlingsmetoder anvendes: 1) Fjernelse af androgenproducerende kirtler: bilateral orkiektomi. 2) Hæmning af gonadotropinsekretion med LHRH-agonist eller østrogener. 3) Blokade af androgener i målorganer (prostata og evt. metastaser): steroid-antiandrogener og nonsteroidantiandrogener. 4) Kombinationer: total androgenblokade. Ad. 1. Den totale eller subkapsulære orkiektomi er en simpel, hurtig og effektiv metode til at sænke testosteronniveauet, som i løbet af 24 timer falder til kastrationsniveau. Ad. 2. LHRH-agonister: disse præparater fører til farmakologisk kastration således, at kastrationsniveau af testosteron opnås efter 2-4 uger. Indgift af LHRH-agonister medfører primært kortvarig stimulation af hypofysens gonadotropinsekretion, hvorefter LHRH-receptorerne nedreguleres, og LH-sekretionen ophører. Dette forløb kan hos 10 % medføre en klinisk erkendelig opblussen = flare af cancerens manifestationer. Dette kan forhindres ved anvendelse af antiandrogen igennem den første måneds tid med LHRH-agonistterapi. LHRH-agonister er polypeptider og administreres derfor parenteralt som injektions-depot præparater, oftest med 12 ugers intervaller. LHRHantagonister er under afprøvning. Østrogener. Østrogener fører til negativ feedback via hypofyse- og hypotalamus-aksen med fald i gonadotropinsekretion og nedsat testosteronproduktion til følge. Behandlingen kan gives i tabletform (diethylstilboestrol (DES), ethinylestradiol) eller parenteralt (polyøstradiolfosfat). Et SPCG studie har sammenlignet sidstnævnte med total androgenblokade. Total overlevelse og cancerspecifik overlevelse var ens i de to arme af studiet. Der var en vis øget kardiovaskulær morbiditet, men ikke mortalitet, blandt østrogenbehandlede patienter. Antiandrogener: Antiandrogener blokerer kompetitivt androgenreceptorerne på de celler, der er afhængige af androgentilførsel. De steroide antiandrogener har en molekylær struktur som steroidhormoner og har samtidig en vis gestagen effekt. Præparaterne har derfor en dobbeltvirkning, hvor en perifer blokering af androgen suppleres med en central antigonadotrop effekt, som medfører testosteron-fald og dermed ofte tab af seksualfunktion. Hypotheronacetat synes som monoterapi at give ligeså gode resultater som 10

11 østrogen, men andre har fundet, at LHRH-agonist-behandlingen er overlegen i henseende til progressionsfrihed og overlevelse. Hypotheronacetat kan beskytte mod LHRH-agonist-induceret flare. Den anden gruppe af antiandrogener, non-steroide antiandrogener repræsenteres af præparaterne flutamid, biculatamid og nilutamid, som er rene antiandrogener uden andre endokrine effekter. Der sker således ikke et fald af testosteron-indholdet i blodet, og seksualfunktionen kan i de fleste tilfælde bevares. I takt med at patientprofilen ved prostatacancer ændrer sig ved, at flere og flere yngre patienter diagnosticeres med prostatacancer er antiandrogen monoterapi blevet opprioriteret, da det er den eneste endokrine behandling, som muliggør en bevarelse af seksualfunktionen. En større undersøgelse har vist, at monoterapi med biculatamid 150 mg dagligt sammenlignet med kastration førte til kortere overlevelse (median 6 uger) for patienter med knoglemetastaser. Hos patienter med lokal-avanceret men ikke metastaserende sygdom fandtes ingen signifikante forskel mht. overlevelse. Hos både patienter med og uden metastaser er påvist fordele mht. livskvalitet og tolerabilitet ved anvendelse af antiandrogen-monoterapi. Patienter med prostatacancer uden fjernmetastaser kan behandles sekventielt med antiandrogen monoterapi initialt efterfulgt af kastrationsbehandling (orkiektomi eller LHRH-agonist), når progression indtræder. Total androgen blokade: Kombinationsbehandling af kastration og antiandrogen har været debatteret i mere end 10 år. En række studier har sammenlignet total androgenblokade med behandling med henholdsvis orkiektomi og LHRH-agonist alene. Resultaterne har været varierende, og en metaanalyse med 25 studier inkluderende i alt 5425 patienter viste ingen signifikante forskelle i overlevelse. En anden metaanalyse omfattende 21 randomiserede studier med 6871 patienter viste en let forøgelse (et par procent) ved 5-års overlevelse efter total androgen blokade på bekostning af flere bivirkninger. Endelig har en stor undersøgelse, foretaget i USA, med randomisering mellem orkiektomi+flutamid versus orkiektomi + placebo, ikke vist forskel i tid til progression eller overlevelse på trods af, at der i kombinationsarmen var et mere markant fald i PSA. Samlet anbefales total androgen-blokade ikke som rutine behandling, da gevinsten ikke synes at stå mål med de ekstra bivirkninger. Generelt vedr. endokrin terapi: Tidligere studier har fundet, at tidlig endokrin behandling ikke medførte nogen overlevelsesgevinst, men der kan være tale om kamuflering af en sådan pga. de betydelige kardiovaskulære komplikationer til de oprindelige behandlinger med østrogener. Et nyligt MRC-studie, hvor man randomiserede mellem tidlig og sen endokrin behandling (primært kastrationsbehandling) fandtes ikke nogen forlænget overlevelse for patienter med metastatisk sygdom, men tidlig behandling medførte færre komplikationer i form af medullært tværsnitssyndrom, patologiske frakturer eller ureterobstruktion. Hos patienter uden metastaser fandtes forlænget tid til udvikling af metastaser og signifikant forlænget overlevelse. I andre randomiserede undersøgelser er adjuverende kastrationsbaserede behandlinger sammenlignet med ingen hormonbehandling efter enten radikal prostektomi hos patienter med lymfeknudemetastaser eller efter strålebehandling for lokal avanceret prostatacancer og man har fundet statistisk signifikant overlevelsesgevinst ved tidlig anvendelse af endokrin behandling. Tidlig kastrationsbehandling er forbundet med tab af livskvalitet, men introduktion af de relativt non-toksiske antiandrogener med gunstigere bivirkningsprofil har betydet, at tidlig endokrin behandling lettere accepteres. Undersøgelser peger på, at adjuverende behandling ikke skal anvendes til patienter med lokaliserede tumorer og lav PSA tydende på, at der findes en nedre grænse for tumorbyrde, hvorunder endokrin behandling gør mere skade end gavn. De fleste centre anvender derfor den pragmatiske strategi, at endokrin behandling ikke anvendes før tumor er lokal avanceret. Hvornår endokrin behandling bør påbegyndes hos patienter med stigende PSA efter forsøg på kurativ behandling er uafklaret. Baseret på ovennævnte bør alle patienter med fjernmetastaser sættes i endokrin behandling, selvom overlevelsesgevinsten er begrænset, så risikoen for alvorlige komplikationer kan reduceres. Desuden synes patienter med lymfeknudemetastaser at have klar overlevelsesgevinst med tidlig start af hormonbehandling. Endelig er der evidens for anvendelse af adjuverende endokrin behandling efter strålebehandling for lokal avanceret prostatacancer. Derimod er der ikke indikation for at anvende endokrin behandling hos patienter med lokaliseret prostatacancer hverken som endokrin behandling alene eller som adjuverende behandling efter behandling med kurativ intention. Behandling efter svigt af første linie endokrin behandling og ved hormonrefraktær sygdom Ca. 20 % af patienter med dissemineret prostatacancer responderer ikke på endokrin behandling. De patienter, som responderer i første omgang udvikler før eller senere hormon-refraktær sygdom. Oftest viser denne sig først ved biokemisk progression (PSA-stigning), senere anden objektiv progression og symptomer i form af almensymptomer og komplicerende manifestationer af avanceret sygdom. Ved klinisk progression efter endokrin behandling er den mediane overlevelse omkring ni måneder. Effekt af skift af endokrin behandling er 11

12 beskeden. Androgen blokade bør fortsættes efter konstateret progression, idet testosteronstigninger kan føre til opblussen af cancer også selvom den betegnes som hormonrefraktær. Ved progression bør sikres at setestosteron har kastrationsniveau, hvilket betyder at patienter, der initialt er behandlet med anti-androgen terapi bør tilbydes orkiektomi eller LHRH-agonist ved progression. En lang række cytostatika inklusive kombination af østrogen og kvælstof-sennepgas har været forsøgt ved behandling af hormonrefraktær prostatacancer. Stoffer som estramycin, cyklofosfamid, etoposid, adriamycin og mitoxantrone kan medføre fald i PSA hos 30 til 60 % af patienterne. Kombinationen af mitoxantrone og prednison har i to randomiserede undersøgelser vist palliativ effekt sammenlignet med prednison alene. Tidligere randomiserede undersøgelser har vist forlænget tid til progession og bedre palliation hos patienter behandlet med mitoxantrone og prednisolon end hos patienter behandlet med prednisolon alene. Nylige fase III undersøgelser har vist overlevelsesgevinst ved anvendelse af stoffet docetaxel. I to store randomiserede forsøg med patienter med symptomgivende hormonrefraktær prostatacancer er der påvist levetidsforlængelse af størrelsesordenen to måneder ved anvendelse af docetaxel-baseret kemoterapi i forhold til mitosantrone og prednisolon. Yderligere noteres palliativ effekt af docetaxel og forbedret livskvalitet. Behandling ugentligt med docetaxel var ikke bedre end behandling hver tredje uge, og der fandtes ikke fordele ved at kombinere docetaxel med estramycin. På basis af disse undersøgelser er docetaxel-behandling indført som standardbehandling ved hormonrefraktær prostatacancer i Danmark, og den videre udvikling af systemisk behandling består i sammenligning af docetaxel som enkeltstof med kombinationer af docetaxel med dels andre cytostatika dels med nyere medikamenter, som for eksempel antisense-behandling, angiogenesehæmmere, vækstfaktorreceptorantistoffer og tyrosinkinasehæmmere. Bifosfonat-behandling: Som ved mammacancer har administration af bifosfonat hos patienter med knoglemetastaser vist sig at kunne reducere antallet af knogle events med op mod 30 %. Det drejer sig om følgende events: Medullært tværsnitssyndrom, patologiske frakturer, hypercalciæmi og stråleterapikrævende knoglemetastaser. Studier der skal belyse tidlig anvendelse af bifosfonat i den terapeutiske strategi er undervejs. Symptombehandling i øvrigt: Den udbredte forekomst af knoglemetastaser betyder, at patienter med prostatacancer ofte har store smerteproblemer. En multidisciplinær behandlingsindsats er her vigtig. Palliativ strålebehandling mod smertegivende knoglemetastaser har positiv effekt på mere end 80 % af patienterne førende til reduktion af smerterne og dermed nedsat behov for opioider. Strålebehandlingen kan med fordel gives som enkeltdosis ( typisk 8 Gy). Behandlingen kan gentages, hvis der tidligere har været gunstig effekt. Hvis der er mange knoglemetastaser, kan strålebehandling gives som halvkropsbestråling 6 til 8 Gy mod henholdsvis øvre eller nedre halvkrop. Knoglesøgende isotoper i form af strontium89 og samarium153 har været anvendt ved diffuse smertegivende knoglemetastaser. Et randomiseret EORTC-studium viste god palliativ effekt, men forringet overlevelse hos patienter behandlet med SR89. Denne behandlingsstrategi anvendes derfor ikke i Danmark Varighed Strålebehandling med kurativt sigte har en varighed på 6 til 8 uger. Endokrin behandling anbefales fortsat også efter progression, da der kan indtræde symptomatisk forværring ved ophør af testosteronblokering. Kemoterapi ved metastatisk sygdom gives i form af docetaxel hver tredje uge med vurdering efter ca. hver tredje serie og ophører, hvis der indtræder progression Efterbehandling Kontrol Kontrol af kurativt behandlede patienter bør foregå på de behandlende afdelinger det første år med henblik på håndtering af komplikationer og behov for evt. adjuverende behandling. Patienterne kan derefter følges på lokal sygehus med kontrol af PSA med halve til hele års intervaller. Patienter med prostatacancer, som ikke tilbydes intenderet kurativ behandling og som ikke umiddelbart sættes i endokrin behandling bør få foretaget PSAmåling og klinisk kontrol med 3 til 12 måneders intervaller afhængig af sygdomsforløb, co-morbiditet, alder og 12

13 behandlingsmuligheder. Patienter i endokrin behandling bør følges ambulant mhp. udvikling af behandlingskrævende komplikationer. Kontrolinterval er 3 til 6 måneder afhængig af klinisk tilstand og PSAforløb. Klinisk kontrol bør omfatte vurdering af almentilstand, knoglemetastaser, vandladningsforhold, måling af PSA, basisk fosfatase, kreatinin og hæmoglobin-koncentration i blodet. Patienter med hormonrefraktær prostatacancer i protokollerede behandlinger følges på onkologisk afdeling med måling af tumormanifestationer og registrering af bivirkninger. Patienter med hormonrefraktær prostatacancer i protokollerede behandlinger følges på Onkologisk Klinik med måling af tumormanifestationer og registrering af bivirkninger Rehabilitering 2.3. Pleje Plejeforløb Koordination af indhold og mål 2.4. Bivirkninger/risici Akutte bivirkninger. Radikal prostatektomi: Radikal prostatektomi er uanset teknik forbundet med bivirkninger i form af varierende grader af urininkontinens og erektil dysfunktion. Angivelsen af bivirkninger varierer betydeligt i litteraturen og afspejler dels forskellen mellem højt specialiserede centre og mindre enheder, dels betydningen af hvem og hvordan der bliver spurgt. Erektil dysfunktion er hyppigst forekommende. Nervesparende indgreb vil mindske risikoen. Intra-cavernøse injektioner af alprostadin og oral behandling med fosfordiesterase-5-hæmmere kan mindske den erektile dysfunktion. Lettere inkontinens er rapporteret hos % og svær er hos mindre end 10 % af patienterne. Nyere serier viser bedre resultater. Strålebehandling: Bivirkningerne ved ekstern strålebehandling er dosis- og volumenafhængig. Når dosis ved den konventionelle strålebehandling overstiger 70 til 75 Gy er risikoen for bivirkninger, specielt læsion af den anteriore rektalvæg, betydelige. Akutte bivirkninger primært i form af proktitis og cystitis forekommer i op mod halvdelen af tilfældene. Ved moderne strålebehandling er RTOG grad 3 rektal toksicitet set hos 1-2 % og akut urologisk toksicitet set hos 0-7 %, mens grad 4 toksicitet ikke bør forekomme. Endokrin behandling: Bilateral orkiektomi: Udover umiddelbare og som regel beskedne operative komplikationer følges bilateral orkiektomi af ophør af libido og potens hos næsten alle. Halvtreds % af patienterne generes af hedeture. Vægtøgning, ændret fedtfordeling og let anæmi samt mindsket muskelmasse og udvikling af osteoporese er bivirkninger efter bilateral orkiektomi. LHRH-agonister: Kortvarig stimulation af testosteron-sekretion kan føre til flare hos 10% af patienterne med forværring af cancermanifestationerne inkl. aflukning af ureteres og medullær kompression. Flare-beskyttelse bør derfor anvendes ved denne behandling. Bivirkningerne i øvrigt som ved orkiektomi inkl. hedeture hos % af patienterne. Østrogener: Ophør af seksualfunktion og en vis feminisering med gynækomasti. Sidstnævnte kan reduceres ved strålebehandling af mammae forud for terapistart ( 8 Gy i 1 fraktion), hedeture er sjældne. Disse bivirkninger kan reduceres ved anvendelse af poly-østradiolfosfat. I modsætning til orkiektomi og LHRH-agonist behandling er østrogenbehandling ikke forbundet med udvikling af otseoporose. 13

14 Anti-androgener: Bivirkninger af non-steroid antiandrogener er først og fremmest gynækomasti og ømhed af mammae ved en behandlingsvarighed på over seks måneder. Profylaktisk strålebehandling kan reducere gynækomastien. Gastrointestinale bivirkninger med diarrhoe forekommer hos ca 10 %. Reversibel levertoksicitet er registreret, mens der ikke synes at være risiko for osteoporose. Cytostatisk behandling: Bivirkningerne til kemoterapi afhænger af de valgte cytostatika. Docetaxel kan medføre knoglemarvsdepression, emesis og neurotoksicitet Kroniske bivirkninger Operation Urininkontinens Erektil dysfunktion Strålebehandling: Senfølger i form af kroniske tarm- og blæregener opstår hos over 5 % af patienterne afhængig af den anvendte stråledosis. Ved konventionel strålebehandling opstår der hyppigt alvorlige skadevirkninger på rectum, når dosis går over 70 Gy. Den hyppigst forekomne bivirkning er proctititis, men rektal blødning kan også forekomme. Ved moderne strålebehandling er grad 3 rektal toksicitet nedbragt til nogle få procent mens grad 4 toksicitet er endnu sjældnere. Også urinvejsrelaterede klager og erektil dysfunktion er rapporteret. Risikoen for erektil dysfunktion efter moderne strålebehandling er formentligt mindre end ved konventionel behandling men sikre data foreligger ikke. Risikoen for kronisk grad 3 blære toksicitet er nogle på nogle få procent og grad 4 toksicitet er yderst sjælden, Der synes ikke at være væsentlig forskel i morbiditet hos patienter der har fået brachyterapi og ekstern strålebehandling. Strålebehandling kan desuden medføre erektil dysfunktion. Sammenlignes opererede og strålebehandlede patienter fandtes flere urinvejsrelaterede klager hos de opererede patienter efter femår. To år efter behandling var der flere med erektil dysfunktion blandt de opererede, men efter fem år var denne forskel reduceret. Der var flere patienter med afføringsproblemer blandt de strålebehandlede. Retrospektivt opsamlede data tyder ikke på væsentlig forskel i morbiditet hos patienter, der har fået brachyterapi sammenlignet med patienter, der har fået ekstern strålebehandling Risici Så vel den operative som den strålerelaterede mortalitet er under 1 % hos patienter op til 75 år. Med anvendelse af endokrin behandling i form af østrogenbehandling er der fundet øget risiko for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet dog mindre udtalt ved anvendelse af polyøstradiolfosfat. Risiko ved anvendelse af docetaxel som enkeltstof er minimal i henseende til behandlingsrelateret død Forholdsregler Ved at vurdere den præoperative og præirradiatoriske tilstand af patienten nøje og kun gennemføre behandlingen på de patienter, der skønnes egnede reduceres risikoen. Nøje observation og pleje af patienterne under behandlingerne vil ligeledes reducere risikoen for behandlingsrelaterede dødsfald. Anti-neoplastisk behandling til patienter med hormonrefraktær prostatacancer bør videst muligt foregå i protokolleret regi Information og samtykke Undersøgelse Under hele sygdomsforløbet informeres patient og pårørende af læge og sygeplejerske i så vidt omfang som muligt inkl. skriftlig information om de foretagne undersøgelser Behandling 14

15 Inden operation, strålebehandling eller medicinsk behandling informeres patienten og pårørende om potentielle bivirkninger og informeret samtykke skal foreligge, før behandling kan iværksættes Sociale/psykiske forhold Revaluering 2.6. Specielle forhold 15

16 3. Organisation 3.1. Visitation Patienter med mistanke om prostatacancer uafhængig af sygdomsudbredelse bør henvises til en urologisk afdeling. Verifikation af diagnose, stadieinddeling og valg af behandling er en urologisk specialopgave. Strålebehandling foregår efter visitation stråleterapiafsnittene på de onkologiske afdelinger ved Rigshospitalet, Herlev Sygehus, Odense Sygehus, Vejle Sygehus, Århus Sygehus og Ålborg Sygehus. Kemoterapi med docetaxel foregår i et samarbejde mellem urologiske afdelinger og onkologiske afdelinger, således at patienterne henvises fra de urologiske til de onkologiske afdelinger i forbindelse med docetaxelbehandlingen og efterfølgende kontrolleres af begge afdelinger Lokalsygehuse Centralsygehus Sygehuse med lands- og landsdelsfunktioner Visitationsretningslinier 3.2. Personale Involverede faggrupper Kvalifikationsniveau Uddannelse/efteruddannelse 3.3. Udstyr/apparatur Apparatur eller andet udstyr Valg af udstyr 16

17 4. Sundhedsøkonomi 4.1. Omkostninger Primær sektor Sekundær sektor Omkostningstyper Omkostninger ved undersøgelse Omkostninger ved behandling Ressourceudnyttelse 17

18 5. Data 5.1. Epidemiologiske data Befolkningsgrupper Hyppighed Forløb Varighed 5.2. Resultat og effektmål Patientforløb Organisation Sundhedsøkonomi 5.3. Planlægningsdata Kliniske forhold Organisatoriske forhold Økonomiske forhold 18

19 6. Programmets funktion og effekt 6.1. Opdatering/udvikling Udvikling af faglig viden Ny teknologi Ansvarlig opdateringsgruppe 6.2. Formidling Møder Trykte publikationer Elektroniske publikationer 19