Muskelarbejde aktiverer gener og hindrer stofskiftesygdomme

Transkript

1 Muskelarbejde aktiverer gener og hindrer stofskiftesygdomme Af Mikael Sander, læge, phd og Henriette Pilegaard, cand.scient., phd Center for Muskelforskning, Rigshospitalet og Københavns Universitet Fysisk inaktivitet er på vej til at blive dette århundredes store epidemi. De følgesygdomme, der ledsager fysisk inaktivitet, udvikler sig eksponentielt. Ændres denne udvikling ikke bliver fysisk inaktivitet med stor sandsynlighed vores og især vores børns død. Denne artikel har to formål: 1) at give en kort præsentation af udviklingen af problemets omfang og udvikling samt 2) at give et overblik over de mekanismer der kobler fysisk aktivitet til et sundt stofskifte. Viden om disse mekanismer stammer hovedsageligt fra grundforskning og begge artiklens forfattere er aktive forskere indenfor dette område. En del af artiklen er en omskrivning af en nylig publiceret oversigtsartikel i ugeskrift for læger (se referenceliste). Problemets omfang og udvikling Fysisk inaktivitet og sygdom. I løbet af de sidste år har der i hele den vestlige verden været en eksponentiel udvikling af flere faktorer der alle er forbundet med fysisk inaktivitet. Som eksempler kan nævnes det antal timer børn bruger foran fjernsynet og det gennemsnitlige antal biler i hver husstand. Efter vores opfattelse er der ligeledes en uadskillelig sammenhæng mellem øget forekomst af fysisk inaktivitet og den eksponentielt stigende forekomst af det metaboliske syndrom. Det metaboliske syndrom er en betegnelse for en kombination af forandringer i stofskiftet og blodtryksreguleringen, der leder til forhøjet blodtryk, forhøjet kolesterol i blodet samt sukkersyge. Disse tilstande betegnes ofte som livsstilssygdomme, men i virkeligheden er det musklerne, der er syge pga. inaktivitet. De syge muskler ender med at være den grundlæggende årsag til hjertekarsygdomme opstår i en relativ tidlig alder. Man får således ofte de første tegn på alvorlig sygdom i 40 eller 50-årsalderen, hyppigt år efter, at det metaboliske syndrom blev erkendt. Det mest sundhedsfarlige udtryk for sygdommen er forkalkninger i hjertets kranspulsårer og det metaboliske syndrom er på denne måde godt på vej til at blive den hyppigste dødsårsag i den vestlige verden. I USA er epidemien længere fremme, og hvis ikke den på en eller anden måde bremses vil kombinationen af tab af leveår og arbejdsaktive år samt eks- 55

2 ponentielt stigende sundhedsudgifter til behandling af det metaboliske syndrom få det amerikanske sundhedssystem og økonomi til at kollapse i løbet af de næste år. Vi ligger herhjemme ca. 10 år efter i epidemiens udvikling. Fysisk inaktivitet og fedme. Den eksponentielt stigende forekomst af overvægt og fedme er formodentlig endnu et udtryk for fysisk inaktivitet. Selv om vi ofte hører, at fedme og overvægt skyldes, at vi spiser for meget, så er det en sandhed med visse modifikationer. For eksempel er vores samlede gennemsnitlige kalorieindtag i den vestlige verden uændret gennem de sidste 50 år. Det er således vores faldende kalorieforbrug, der gør, at vores kalorieindtag giver overvægt. Og det skyldes ganske enkelt nedsat fysisk aktivitet i forbindelse med fritid, transport og arbejde. Det ytrer sig som overvægt og fedme i alle aldre også hos børn. Det fysiske aktivitetsniveau kan bl.a. kvantificeres ved konditallet, mens overvægt og fedme kan defineres ganske simpelt udfra body mass index (BMI), der er individets kropsvægt divideret med højden i anden potens. Ved BMI over 25 eller 27 er der tale om overvægt, ved BMI over 30 om fedme. I den vestlige verden ser det for øjeblikket værst ud i USA, hvor udviklingen har været skræmmende. I 1990 var det blot en stat - mens det i 1999 var alle staterne undtagen en (Colorado) - hvor mere end 20% af befolkningen havde BMI over 30. Selv om fedme i nogen grad er forbundet med øget risiko for udvikling af sukkersyge, så er den største risiko ved svær fedme dog i vores øjne, at man ikke længere har samme mulighed for fysisk aktivitet. Store befolkningsundersøgelser i USA, England og Danmark viser, at så længe overvægtige og fede forbliver fysisk aktive, så er deres risiko for udvikling af sukkersyge og hjerte- karsygdomme kun ganske let forøget i forhold til normalvægtige. I disse befolkningsundersøgelser kan der i grupper med samme fysiske aktivitetsniveau ikke findes tydelige grænser for hvilket BMI niveau, der er forbundet med øget sygdom og død. I modsætning til dette kan der i grupper med samme BMI findes en ganske fastlåst konditals-grænse, hvor personer med kondital under dette niveau har øget risiko for hjerte- karsygdom og død. Har man således under 30 i kondital øges risikoen dramatisk, og jo lavere kondital jo højere risiko. Ved risikosammenligninger indebærer fysisk inaktivitet en risiko, der er lige så stor som rygning, høje kolesterolværdier og forhøjet blodtryk, mens overvægt i sig selv udgør en væsentligt lavere risiko. Fysisk inaktivitet blandt børn og unge. Børn og unge tilbringer en stadigt stigende mængde tid med fjernsyn, computere eller stillesiddende spil, og der er en stadigt stigende mængde transport af børn med bil i stedet for på gåben eller på cykel. Denne nedsatte fysiske aktivitet er synlig som nedsat formåen i ungdomsårene. I alle undersøgelser af unge på gymnasier, videregående uddannelser og militæret findes op gennem de sidste år en stadig lavere gennemsnitlig fysisk kapacitet. For eksempel havde eleverne på en husholdningsskole for nyligt et gennemsnitligt kondital på 35, og i militæret er de fysiske krav sat ned flere gange efter 2. verdenskrig, fordi ellers kun et fåtal ville bestå. Efter vores mening er den største sundhedsmæssige udfordring i den vestlige verden at forsøge at ændre på de tendenser til nedsat fysisk aktivitetsniveau, der ses for børn og unge i alle vestlige samfund. Dette klares ikke med simple kampagner. Der må drastiske politiske og pædagogiske holdningsændringer til. Hvad med ske- 56

3 malagt idræt på alle skoledage? Kan eleverne mødes for at cykle sammen til skole? Stil krav til konditallet hvert år i gymnasiet - hvis det er under 40, kan man ikke rykke op! Hvordan styrker vi de danske traditioner for klubidræt og cykling som transport til og fra skole? Sundhedspolitisk er de mest effektive investeringer i vores samfund formodentlig at finde i forbedrede rammer for idræt i skoler og gymnasier, og samtidig med at de unge for udleveret en bærbar computer skulle de måske også have en cykel! Kan der hos det enkelte individ i ungdomsårene skabes vaner, der inkluderer fysisk aktivitet, så vil disse vaner ganske ofte have magt i årevis fremover. Fysisk aktivitet og sundhed Vores skeletmuskulatur har et kæmpe potentiale for forbrænding af sukker og fedt. Dette potentiale nedsættes ved inaktivitet af musklerne, og det resulterer i manglende evne til kontrol af sukker- og fedtstofskifte i resten af kroppen, f.eks. også i fedtcellerne. De mekanismer, der er ansvarlige for sammenhængen mellem regelmæssig fysisk aktivitet og muskulaturens potentiale for fedt og sukkerforbrænding, er ufuldstændigt klarlagt, og det er disse grundliggende mekanismer, der fokuseres på i vores forskning på Center for Muskelforskning på Rigshopitalet. Der er foretaget en del træningsstudier på både raske og på patienter med sukkersyge, hvor der typisk tages vævsprøver fra muskulaturen (muskelbiopsier) før og efter træningsperioden, der oftest varer 4-8 uger. Herunder gennemgås en del af de forhold, der vides at have betydning. Aerob versus metabolsk fitness De vækstfaktorer, der fremmer udviklingen af skeletmuskulaturens kapillærer og de enzymer der har betydning for iltforbruget i mitokondrierne, påvirkes af, hvor meget og hvordan musklerne anvendes. Blot nogle ugers inaktivitet medfører en reduktion af begge variable. Hvis inaktiviteten er udtalt, som eksempelvis efter immobilisering lokalt efter fraktur, eller mere systemisk efter sygdom eller operation, bliver effekten i de afficerede muskler udtalt. Den mitokondrielle kapacitet forøges også hurtigt, når muskulaturen bruges mere. I denne sammenhæng er et stort antal muskelkontraktioner afgørende, som når man går eller cykler i minutter eller længere. En positiv effekt kan også opnås med mere styrkebetonet træning, hvis den udføres med lette vægte og mange gentagelser. Tung styrketræning medfører imidlertid hypertrofi af muskelfibrene, færre mitokondrier pr. arealenhed, og færre kapillærer omkring muskelfibrene. Der er en sammenhæng mellem forbedringen i den mitokondrielle kapacitet for iltforbrug og konditallet ved vedvarende fysisk træning, men de to forbedres ikke lige meget. Således giver 6 ugers træning en stigning i konditallet på op til 20%, mens den mitokondrielle enzymaktivitet kan fordobles. Man kan beregne, at potentialet for iltafhængig metabolisme i muskelfibrene forøges mere end nødvendigt for den maksimale iltoptagelse. Dette ses endnu tydeligere, når utrænede sammenlignes med meget veltrænede personer. Forskellen i kondital kan være 50-60% mens forskellen i mitokondrietæthed og enzymaktivitet kan være 400%. Hvis konditallet eller den makismale iltoptagelse er et udtryk for såkaldt aerob fitness (der oftest begrænses af hjertets kapacitet), så kan man opfatte musklernes mitokondrielle kapacitet som metabolisk fitness. Kan metabolisk fitness måles? En direkte måling af metabolisk fitness er ikke let at udføre efter ovennævnte definition, da det vil kræve 57

4 en analyse af muskelenzymer og musklens iltoptagelse. En usikkerhedsfaktor vil også være, hvorvidt det muskelvæv, der analyseres, er repræsentativt. En variabel, som indirekte reflekterer metabolisk fitness kunne være den respiratoriske kvotient, der når den måles over lungerne kaldes respiratory exchange ratio (RER) dvs. relationen mellem produceret kuldioxid og brugt ilt. Jo nærmere dette tal er på 0.71, jo mere fedt oxideres, mens en RER på 1.0 indikerer udelukkende forbrug af kulhydrater. Ved et givent arbejde har den trænede person en lavere RER end den utrænede. For eksempel: Ved en times moderat muskelarbejde med en energiomsætning på 2.4 liter ilt per minut og en RER på respektive 0.95 (utrænet) og 0.87 (trænet) er fedtomsætningen henholdsvis 0.21 og 0.55 g min-1 (og kulhydratforbruget henholdsvis 2.7 og 1.7 g min-1). Det kan være værd at bemærke, at der med det mindre kulhydratforbrug følger en mindre produktion af mælkesyre, og at dette ses som et lavere mælkesyreniveau i blodet under arbejdet. En kombination af måling af RER og mælkesyre i blodet under arbejde giver derfor formentlig det bedste indirekte mål på metabolisk fitness. Det er en mulighed, der i dag sjældent anvendes, når resultater fra en arbejdstest skal vurderes ud fra et sundhedsmæssigt synspunkt. Dynamikken i metabolisk fitness. Resultaterne viser, at indenfor få uger efter en person har ændret sin fysiske aktivitetsgrad, ses forandringer i mitokondriernes enzymaktivitet. Der er en klar tendens til, at når aktivitetsniveauet reduceres, så mistes den metaboliske træningsgevinst hurtigere end den bygges op. Konditionen forringes også, men det er bemærkelsesværdigt hvor meget langsommere denne reduktion sker. Tidsrelationen mellem fysisk aktivitet og metabolisk fitness er således tættere og mere udtalt end mellem fysisk aktivitet og aerob fitness. Hvor meget træning skal der til? Gennem årene er det blevet anbefalet at være aktiv 2-4 timer pr. uge fordelt på mindst 3 gange og gerne med visse indslag af mere intens karakter. En livsstil med et sådant aktivitetsniveau giver god aerob fitness og givetvis også god metabolisk fitness. I nyere anbefalinger tales om 30 minutter dagligt i 6 af ugens 7 dage. Der er dog resultater der antyder, at selv betydeligt mindre fysisk aktivitet både hvad angår omfang og intensitet signifikant reducerer risikoen forbundet med fysisk inaktivitet. Disse sidste resultater rejser spørgsmålet om, hvorvidt den metaboliske fitness kan forbedres ved øget fysisk aktivitet uden at konditionen ændres. En måde at belyse dette på er, at undersøge effekten af at udføre udholdenhedstræning med små muskelgrupper. Belastningen på musklen bliver stor, men hjerte-karsystemet belastes ikke. Dette er blevet gjort med såvel patienter som raske personer, og i både patientgruppen og blandt de raske forsøgspersoner noteredes ingen forbedring i maksimal iltoptagelse, men den lokale udholdenhed blev markant forbedret, helt på linie med, at muskelmitokondriekapaciteten bliver forøget, ofte med 50% eller mere. Det har været diskuteret, hvorvidt det er fysisk aktivitet eller aerob fitness der er vigtigst. Ofte er der selvfølgelig en tæt sammenhæng mellem de to størrelser, men f.eks. arvelige forhold kan medføre, at et individ har en bedre kondition end hvad der kan forventes udfra det fysiske aktivitetsniveau. Befolkningsstudier støtter den konklusion, at fysisk aktivitet betyder mere end om individet har et lidt højere kondital. Det kunne skyldes, at der er bedre metabolisk fitness blandt de aktive. 58

5 Den akkumulerede fysiske aktivitet i løbet af en dag synes at have en positiv effekt på sundheden, uanset intensiteten. Forklaringen kunne være, at selv lettere fysisk aktivitet i løbet af en dag har en effekt på fedtstofskiftet. Dette er på linie med, at 6 ugers meget let træning (hjertefrekvens ~ slag min- 1) af unge raske mænd, ikke forøgede deres kondital, men havde en effekt på stofskiftekapaciteten. Arbejds-induceret genaktivering Når den oxidative kapacitet ændres som følge af øget eller mindsket grad af fysisk aktivitet skyldes det blandt andet, at der sker ændringer i mængden af enzymer og transportproteiner, der er involveret i musklernes stofskifte. Ændringer i mængden af et givent protein i forbindelse med ændret aktivitetsmønster sker oftest ved at syntesen af proteinet ændres, selv om ændringer i nedbrydningen af proteinet også kan finde sted. Syntesen kan ændres ved forandringer på hvert af de trin, der er involveret i syntesen (Fig. 1), men muskelceller regulerer ofte ekspressionen af proteiner ved regulering af transskriptionen (dvs. den proces, hvor koden i genet oversættes til messenger RNA (mrna) (Fig. 2A). For ca. 10 år siden fremkom for første Figur 1. Skematisk diagram af proteinsyntese. gang ideen om, at træningsinducerede forbedringer i musklerne kan skyldes, at der ved fysisk aktivitet sker en midlertidig aktivering af specifikke gener (Fig. 2A), og at træningseffekter således skyldes en akkumulering af mrna, der vil indtræde, når træningen bliver udført tilpas hyppigt (Fig. 2B). Forskning ved Center for Muskelforskning har bidraget til at påvise, at en midlertidig stigning i transskriptionen af gener, der koder for proteiner involveret i stofskiftet, er et generelt forekommende fænomen i human skeletmuskulatur (se bl.a. Pilegaard et al og 2002). Sådan genaktivering måles oftest ved at bestemme mrna-indholdet i muskelprøver, og dette giver også en god indikation for transskriptionsprocessen. Imidlertid vil 59

6 Figur 2A og 2B: Skematisk præsentation af effekten af regelmæssig fysisk aktivitet på mængden af tilgængeligt mrna for proteinsyntese. mrna-indholdet på et givent tidspunkt afspejle summen af syntese og nedbrydning af det pågældende mrna, og ændringer i mrna vil være tidsmæssigt noget forsinket i forhold til selve transskriptionen. Derfor er en direkte måling af selve transskriptionen en mere nøjagtig bestemmelse, og ved Center for Muskelforskning benytter vi ud over at bestemme mrna-indholdet også en nyere metode til direkte at bestemme transskriptionen af udvalgte gener i prøver fra humanmuskulatur (se Pilegaard et al. 2000). Vores forskning ved Center for Muskelforskning er rettet mod at undersøge, hvad det er, der i forbindelse med fysisk aktivitet og bestemt kostindtagelse inducerer genaktiveringen, samt hvilken funktionel betydning disse ændringer i geneksspression har. Vi er specielt interesserede i pyruvatdehydrogenasekinase 4 (PDK4), der har potentialet til at spille en afgørende rolle i musklernes valg af substrat. Således inaktiverer PDK4 et enzym, der har en nøgleposition i 60

7 stofskiftet og musklernes valg af substrat. Vores foreløbige resultater indikerer, at transskriptionen af PDK4 er øget (både i hvile og under arbejde) under omstændigheder, hvor musklernes kulhydratdepoter (glykogen) er reducerede (Pilegaard et al.2002). Dette tyder på, at der enten er faktorer, der mærker mængden af muskelglykogen og sender signal videre til genaktiveringen og / eller faktorer / signaler koblet til koncentrationen af frie fede fedtsyrer i blodet. Vores fremtidige forsøg er bl.a. rettet mod at få klarhed på disse forhold. I denne forbindelse er det en stor fordel, at ændringer i transskription og mrna oftest kan måles efter en enkelt gang fysisk aktivitet, mens det typisk tager flere uger inden ændringer kan registreres på proteinniveau efter ændret aktivitetsmønster/mængde. Med den nyetablerede teknik til bestemmelse af mrna kan vi altså teste mange mekanistiske hypoteser efter en enkelt arbejdsperiode. Muskelcellerne producerer hormoner. Et af de specifikke gennembrud på Rigshospitalet har været påvisningen af skeletmuskulaturens produktion af et signalstof, der påvirker andre organers stofskifte på samme måde som de klassiske hormoner. Det gælder primært interleukin-6 (IL-6) (se bl.a. Pedersen et al. 2001). IL-6 er et cytokin, der er involveret i mange cytokin-kaskader ved inflammation. Det viser sig imidlertid at IL-6 også produceres i skeletmuskulaturen under fysisk arbejde af en vis længde eller hårdhed. Ved meget hårdt arbejde kan der ses produktion indenfor en halv time, mens det under middelhårdt arbejde tager omkring 1-2 timer. Nogle af de helt nye resultater fra Rigshospitalet har påvist at IL-6 stimulerer fedtforbrændingen under mere langvarigt arbejde for dermed at sikre musklens substratbehov. IL-6 synes desuden at spille en mere specifik rolle i sukkerstofskiftet, idet mus der er genetisk manipuleret til at fødes uden et funktionelt IL-6 gen (såkaldte knock-out mus) udvikler fedme og forstadiet til sukkersyge. Denne fedme og sukkersyge kan modvirkes med IL-6 indgift (se Wallenius et al. 2002). De første forsøg med indgift af enkelte doser af IL-6 til mennesker er påbegyndt på Rigshospitalet med formålet at klarlægge de IL-6 relaterede mekanismer. Det immunologiske respons på IL-6 betyder formodentlig, at dette stof ikke selv kan benyttes som medicinsk profylakse eller behandling af sukkersyge og fedme. Derimod er det af interesse at finde de cellulære mekanismer, der kobler muskelarbejde til produktion af IL-6. Hvis disse mekanismer kan påvirkes, kan styrken af IL-6 responset måske øges og et farmakologisk middel til øget fedtforbrænding i forbindelse med fysisk aktivitet kunne være en realitet. Her ligger fokus for nogle af de næste forsøg på Center for Muskelforskning. Opsummering og rekommandationer Fysisk inaktivitet er på vej til at blive den mest sandsynlige dødsårsag for børn i den vestlige verden. De kan se frem til et kort arbejdsliv efterfulgt af tidlig død eller mange år med sygdom i et sundhedssystem, der er overbebyrdet med patienter og udgifter. Mekanismerne er relateret til manglende aktivering af gener, der er vigtige for sukker- og fedtstofskiftet. Grundforskningen på dette felt er af største vigtighed til videre klarlægning af detaljerne. Dette kan afdække nye terapeutiske strategier indenfor fedme og sukkersygebehandling. Men den mest simple forebyggelse og behandling er fysisk aktivitet. Det er relativt billigt og særdeles effektivt. Og der skal ikke så meget til: Cykling til skole eller arbejde og 1/2-1 times daglig idræt eller moti- 61

8 on for eksempel som en del af skole eller arbejdsplanen. Spørgsmålet er, hvor meget vi vil satse politisk og økonomisk på at ændre vores dårlige og livstruende vaner? Litteraturliste Hein HO, Suadicani P, Gyntelberg F. Physical fitness or physical activity as a predictor of ischaemic heart disease? A 17-years follow-up in The Copenhagen Male Study. J Int Med 1992; ; Booth FW, Chakravarthy MV, Gordon SE, Spangenburg EE.Waging war on physical inactivity: using modern molecular ammunition against an ancient enemy. J Appl Physiol Jul;93(1):3-30. Saltin B, Pilegaard H. Metabolic fitness: physical activity and health. Ugeskr Læger Apr 15;164(16): Review. Richter EA, Derave W, Wojtaszewski J. Glucose, exercise and insulin: emerging concepts. Topical Review. J Physiol 2001;535, Williams, S.R. and P.D. Neufer. Regulation of gene expression in skeletal muscle by contractile activity. Handbook of Physiology, section 12, Exercise: Regulation and integration of multople systems, Chapter 25, Pilegaard H, Ordway GA, Saltin B, and Neufer PD. Transcriptional regulation of gene expression in human skeletal muscle during recovery from exercise. Am J Physiol 2000;279: E806-E814. Pilegaard H., C.Keller, A. Steensberg, J.Wulff Helge, B. Klarlund-Petersen, B. Saltin. P.D. Neufer. Importance of glycogen content for the exercise-induced gene expression in human skeletal muscle. J. Physiol. 541: , 2002 Pedersen BK. Steensberg A, Schjerling P. Muscle derived interleukin- 6 possible biological effects. A topical review. J Physiol Wallenius V, Wallenius K, Ahren B, Rudling M, Carlsten H, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. Interleukin-6-deficient mice develop matureonset obesity. Nat. Med. 2002;8(1): 75-79,. 62