Ethylenglykol ver150205[1].doc Giftinformationen Bispebjerg Hospital intern behandlingsvejledning, version 0.

Transkript

1 1. Identifikation Navn/betegnelse Ethylenglykol Synonymer Ethandiol, ethylene glycol (eng), EG, glycol alcohol, (CH 2 OH) 2, CAS nummer: Beskrivelse og afgrænsning Divalent alkohol. Fysisk en tyktflydende væske med lavt damptryk, og sødlig smag. Nogle produkter (kølervæske) kan være tilsat fluorescein, som evt. kan spores i urin < 6 timer. Andre toksiske glykoler er diethylenglykol og lavmolekylære glykolætere. Propylenglykol, polyethylenglykol m.fl. har lav toksicitet, se PoisIndex. Brug og eksponering Bruges til frysepunktssænkning i kølervæske, afisningsvæsker til fly, varmepumper, bremsevæsker m.v. ofte i konc. på 50-95%. Endvidere som opløsningsmiddel og som rå- /intermediært kemikalie i bl.a. plastindustrien. I arktiske områder til afmærkninger i sne med tilsætning af farvestof. Eksponering ses især ved accidentel oral indtagelse, f.eks. efter omhældning. Inhalation er sjældent toksikologisk relevant pga. det lave damptryk, evt. dog forstøvet (aerosol). Henvisninger Ref. 3, 4, 5, 6 mhp. ethylenglykol. PoisIndex opslag under glycols, glycol ethers og de specifikke forbindelser mhp. andre glykoler 2. Oversigt Ethylenglykols egen toksicitet er begrænset, og giftvirkningen skyldes især dannelse af sure metabolitter. Kinetik: EG optages hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen, distributionsvolumen er 0,7 0,8 L/kg. Udskillelsen foregår via nyrerne. 1. trin af metaboliseringen sker med alkoholdehydrogenase (ADH) i leveren (nyrer). T½ i blod er 3 ( 8) timer, men øges til ca. 17 timer ved blokeret metabolisme og bevaret nyrefunktion. T½ ved hæmodialyse er 2-3 timer. Klinik: Rus tidligt i forløbet. Efter > 4 timer tiltagende svær metabolisk acidose, evt. forsinket af samtidig indtagelse af alkohol. I løbet af de første døgn ses tiltagende CNS-påvirkning evt. hjerneødem, hypocalcæmi, nyreskade med oligo- og anuri pga. udfældning af oxalatkrystaller. Kredsløbssvigt og ARDS kan ses sent i forløbet. Toksisk dosis: Alvorlig forgiftning af voksne er beskrevet efter 30 ml koncentreret EG (0,5 ml/kg), dødsfald efter ca. 1,5 ml/kg, 2000 ml er overlevet med behandling. Diagnosen: Anamnese, klinisk forløb med eksklusion af andre årsager til acidose. Osmolalitetsgab er øget, indtil EG er metaboliseret, aniongab øges i takt med dannelse af sure metabolitter. I urinen kan ses konvoluteller nåleformede krystaller; evt. fluorescens af urin m. woodlampe pga. fluorescein i kølervæske. Ingen af undersøgelserne er sikkert diagnostiske. Behandling: GID med ventrikelaspiration + evt. kul 1 (2) time efter indtagelse. Ved 1) indtagelse af toksisk mængde eller ved 2) sandsynlig toksisk indtagelse og osmolalitetsgab > 20mOsm/kg eller begyndende metabolisk acidose indledes blokering af ADH med fomepizol eller ethanol. Fortløbende korrektion af acidose, væske- og elektrolyt- forskydninger, behandling af cerebrale og nefrologiske komplikationer. Respirator ved respirationsinsufficiens og hjerneødem. Øget elimination med hæmodialyse, ved betydende acidose eller nedsat nyrefunktion. Obs: Diurese/overhydrering. Pga. risiko for calciumoxalatudfældning korrigeres hypocalcæmi først ved symptomer. Børn er vanskelige at behandle med ethanol pga. CNS påvirkning og tendens til hypoglykæmi. Side 1 af 6

2 3. Toksikologi Moderstof Aktive metabolitter Stof Ethylenglykol Glycoaldehyd, glykolsyre, glyoxalat, oxalat, laktat. Glykolsyre er vigtigst. Absorption Effektiv og hurtig GI absorption. Ikke relevant Ringe optagelse via intakt hud. Peak konc. i blod 1 2 timer efter indtagelse. Findes i > 4 timer plasma 24 t ved stor indtagelse Fordelingsvolumen 0,7-0,8 L/kg Glykolsyre: 0,55 L/kg Protein binding Ringe Ringe Metabolisme 1. trin via alkoholdehydrogenasen (ADH) i lever (80%), men også i nyrer. Via aldehydoxidase og laktatdehydrogenase Udskillelsesveje Nyrerne Nyrerne Halveringstid i plasma Uden blokering af ADH: 3 8 timer. Glykolsyre: > 10 timer. Med antidot: knap 20 t. Ved antidot og nedsat nyrefunktion: flere døgn. Hæmodialyse: 2½-3½ time Interaktion Fomepizol: Direkte hæmning af ADH. Ethanol: Kompetetiv hæmning af ADH. Virkningsmekanisme Rus/CNS depression. Lokal irritation i mave-tarmkanal, øjne m.v. Metabolisk acidose hvis grad især er korreleret til glykolsyre i plasma. Udfældning af Ca-oxalat i nyretubuli og andet væv, evt. direkte nefrotoksisk effekt. Glycoaldehyd og glykolsyre hæmmer glucosemetabolismen m. dannelse af laktat. Glyoxalat hæmmer DNA- og RNA-syntesen. Målorganer CNS Systemisk, nyrer, CNS Reproduktion Teratogene og andre reproduktionsskader i dyreforsøg ved langtidsdosering, hvor moderdyret var påvirket. Forgiftningsrisiko Laveste publicerede letale dosis er 0,4 mg/kg, sv.t. 30 ml koncentreret EG til en voksen. Letal dosis uden behandling angives ofte omkring 1,5 ml 95% EG pr. kg. Doser på ml er overlevet med behandling. Toksisk plasmakonc. Plasmakoncentration af EG har især relevans for bekræftelse af diagnosen. Koncentrationen skal vurderes i forhold til indtagelsestidspunkt og evt. ADH blokering med antidot. Ubehandlet vil 8 mmol/l (50mg/dl) medføre alvorlig forgiftning. Osmolalitetsgab > 20 mosm/kg H 2 O indikerer toksisk koncentration af EG. Omregning Ethylenglykol: mg/dl x 0,161 = mmol/l. Side 2 af 6

3 4. Klinik Symptomer og fund Klinikken afhænger af dosis, tidspunktet i forgiftningsforløbet, samtidig indtagelse af andre stoffer herunder ethanol samt behandling. Efter ½ - 1 time ses rus, koordinationsbesvær, kvalme og opkastning forårsaget af modersubstansen, ethylenglykol. Symptomerne kan være beskedne. Obs. ingen alkoholduft timer efter indtagelse indtræder metabolisk acidose med hyperventilation, CNS-depression og desorientering. Symptomerne forsinkes af samtidig alkoholindtagelse timer efter indtagelsen ses progredierende og svært korrigeret acidose og CNS-påvirkningen, evt. hjerneødem, kramper. Fra slutningen af 1. døgn ses begyndende nyrepåvirkning pga. interstitiel nefrit. Oligo- anuri ses fra 2. døgn. Graden af nyreskade korrelerer til acidosen. Ved svær forgiftning ses takykardi, arrytmi, hypotension, myokardit, muskelskade, knoglemarvsdepression, DIC, lungeødem/ards evt. allerede i det første døgn. Klinisk biokemi Ethylenglykol/metabolitter kan p.t. ikke analyseres til klinisk brug i DK. Osmolalitetsgab kan anvendes som alternativ. Analysen udføres i dagtiden bl.a. på Klin Biokem Afd. BBH og klin biokem afd Aarhus amtssghs. Osmolalitet findes som vagtanalyse på KBA, Odense Universitetshospital og Aalborg Sygehus. Der skal være en aftale med en ledende medarbejder. Prøven skal være centrifugeret og afpippeteret indenfor 2 timer efter tapning. Den skal centrifugeres med 3600 omdr/min. i 9 min. Serum skel være hæmolysefrit og sendes i et Gel-glas. Osmolalitetsgab (OG) er forskellen mellem osmolalitet målt ved frysepunktsdepression (Om) og beregnet osmolalitet (Oc): OG = Om - Oc. Det normale underskud i beregnet osmolalitet skyldes calcium og dets anioner, protein og lipider. OG korrelerer med ethylenglykol, hvis der ikke er andre umålte osmotisk aktive forbindelser. Værdier > 20mOsm pr. kg vand er forhøjet, når Oc beregnes med følgende formel: Oc = (1,86 x Na + mmol/l + glucose mmol/l + carbamid mmol/l)/0,93 mosm/kg H 2 O (ref. 5). I formlen er 1,86 den osmotiske koefficient for NaCl og 0,93 er andelen af vand i serum. Osmolalitetsgab (OG) aftager gradvist, indtil ethylenglykol er metaboliseret (op til 24 timer). Analysens følsomhed hindrer påvisning af lave toksiske koncentrationer (< 3 mmol/l eller 18,6 mg/dl). Falsk forhøjet OG kan ses ved hyperlipidæmi, shock, traumer, rhabdomyolyse og multiorgansvigt. Alkoholer såsom ethanol, methanol og isopropanol samt acetone medbestemmes ved måling af osmolalitet (Oc), men da de kan bestemmes på anden vis, kan der korrigeres herfor. Aniongab (AG) øges i takt med omsætningen af EG pga. dannelse af negativt ladede sure metabolitter, især glykolsyre. Aniongab er det tilsyneladende underskud af anioner forårsaget af umålt negativt ladet albumin, fedtsyrer m.v. Det beregnes med formlen: (Na + + K + ) (Cl - + HCO 3 - ). Referenceintervallet er mmol/l. Værdier > 20 mmol/l ses ved forgiftning med ethylenglykol, methanol, salicylat, ketoacidose og laktatacidose. Samtidig med stigende aniongab udvikles metabolisk acidose, som kan være udtalt (ph<7,0). Calcium og magnesium falder pga. udfældning som oxalater, stigende K + pga. acidose, tiltagende uræmi. Laktat: NB! Glycolat, et nedbrydningsprodukter af ethylenglykol, kan medføre fejlagtigt forhøjet P-laktat. Urin med nåle- og kuvertformede krystaller. Evt. fluorescens med wood-lampe pga. tilsat fluorescein i kølervæske - kan ses i op til 6 timer efter indtagelsen. Hæmaturi, proteinuri. Anden paraklinik EKG med QT forlængelse, overledningsforstyrrelser og arrytmi. Evt. øget ekkogenicitet ved ultralyd af nyrer. Differentialdiagnose Tidligt ved rus og øget osmolalitetsgab: Forgiftning med andre alkoholer. Sent > 4 timer ved metabolisk acidose og øget aniongab: Forgiftning med methanol, salicylsyre og andre toksiske glykoler og glykolætere, diabetisk og alkoholisk ketoacidose, laktatacidose, kronisk nyresygdom, kritisk sygdom med multiorgansvigt. Risikopatienter Sen behandlingstart med svær metabolisk acidose, svær CNS-påvirkning og elektrolytforstyrrelser. Kroniske alkoholister med sult og dehydrering, uanset om ADH er blokeret af alkoholindtagelse Obs. supplerende behandling med thiamin og pyridoxin. Side 3 af 6

4 5. Behandling Behandlingsstrategi En lille slurk fortyndet ethylenglykol kan anses for atoksisk, ml konc. som muligt toksisk. For børn opfattes enhver indtagelse som potentielt toksisk. Omhældning på sodavandsflasker o.l. er særligt risikabel smagen er ikke afskrækkende. Ved doser > atoksisk udføres gastro-intestinal dekontaminering tidligt efter indtagelse. Ved usikker indtagelse følges patienten med osmolalitets- og aniongab, syre-base- og elektrolytstatus. Behandling jf. nedenfor ved sandsynlig toksisk dosis eller ved mulig indtagelse sammen med positive parakliniske fund. Dekontaminering Gastro-intestinal dekontaminering udføres indenfor 1 time (evt. 2 timer) på alle børn og på voksne, der har indtaget mere end en bagatel. Pga. hurtig absorbtion er det usikkert om GID har effekt mere end 1 time efter indtagelsen. Der er næppe effekt > 2 timer. Ventrikelaspiration bør foretrækkes, evt. kombineret med instillation af aktivt kul, som in vitro har haft en begrænset bindingskapacitet. Øjne: Skylning i 5 minuter. Hud: Skylning og sæbevask Antidot Blokering respektive kompetitiv hæmning af alkoholdehydrogenasen forhindrer dannelse af sure metabolitter. Fomepizol/4-methylpyrazol (Antizol ) og ethanol er effektive. Fomepizol er dyrt men lettere at styre end ethanol. Det bør vælges til børn, ved blandingsforgiftning, til personer med aktiv leverlidelse og personer i antabusbehandling. Sidstnævnte gruppe kan dog behandles med ethanol, se poisindex. Indikation for ethanol eller fomepizol: 1) Indtagelse af EG i sikker toksisk dosis eller 2) begrundet mistanke om toksisk indtagelse og CNS-påvirkning, osmolalitetsgab > 20 mosm/kg, patologisk urinfund eller metabolisk acidose med ph<7,3 samtidig stillingtagen til differentialdiagnostik, afsnit 4. Behandlingsvarighed: Til osmolalitetsgab er < 20 mosm/kg (evt. se-eg < 3 mmol/l) uden dialyse kan det vare 3 (5) døgn. Med dialyse 1 døgn. Opfølgende syre-basestatus 3 og 6 timer efter behandlingsophør. Dosis fomepizol: Mætningsdosis på 15 mg/kg efterfulgt af 10 mg/kg hver 12. time i alt 4 gange. Derefter forhøjes dosis til 15mg/kg hver 12. time. Hver dosis gives som infusion i > 100 ml NaCl 0,9%/Glucose 5% i løbet af 30 min. Dosis ethanol infusion: Ethanol 10% vol/vol i glucose 5% (100 ml 99,9% sterilfiltreret ethanol i 900 ml glucose 5%). Der infunderes 8-10 ml/kg legemsvægt over ca. 30 minutter. Alkoholpromille skal være 1-1,3 (22-28 mmol/l). Samtidig startes vedligeholdelsesdosis 1,4 ml/kg/time. Løbende kontrol af se-ethanol. Obs: Ethanol kan opløse plastblødgørere og ethanol infusionsvæske bør blandes i glasflaske. Børnedosis: Infusion som til voksne. Der er begrænset erfaring, og se-ethanol skal måles hyppigt. Oral ethanoldosis (nødbehandling): Initialt 0,8-1,0 ml ethanol 95%/kg eller ca. 2 ml ethanol 40%/kg, fortyndet til < 30%. Vedligeholdelse med 0,1 ml 95% ethanol/kg pr. time (alkoholiker 0,2 ml/kg). Bivirkninger fomepizol: Kvalme, mavesmerter, hovedpine, hududslæt. Forhøjede transaminaser. Bivirkninger ethanol: Specielt børn har udtalt tendens til hypoglycæmi og CNS-depression. Hypotension og respirationsdepression er beskrevet. Behandlingen kan være vanskelig at styre, se-ethanol skal monitoreres. Samtidig dialyse: Intervaller mellem fomepizol reduceres til 4 timer. Ethanoldosis øges til det dobbelte eller tilsættes dialysevæsken i en koncentration på 100mg/dl. Thiamin og pyridoxin fremmer nedbrydning af glyoxylat. Normalt er der nok af disse co-faktorer, så tilførsel er kun nødvendigt til underernærede, f.eks. alkoholister sammen med tilskud af andre vitaminer. Dosis: 200 mg thiamin i.v. 3 gange dgl. og 100 mg pyridoxin i.v. daglig. Almen behandling Acidose, dehydrering og elektrolytforstyrrelser korrigeres løbende, obs. overhydrering/diurese. Hypocalcæmi korrigeres kun ved symptomer pga. risiko for udfældning af calciumoxalatkrystaller. Respiratorbehandling ved respirationsinsufficiens og hjerneødem. Øget elimination Dialyse fjerner både ethylenglykol og de toksiske metabolitter. Behandlingen er indiceret ved acidose med ph < 7,25 som ikke svinder under behandling samt ved nedsat nyrefunktion. Ved normal nyrefunktion og ph > 7,30 er antidotbehandling tilstrækkelig. Side 4 af 6

5 6. Monitorering Ved indlæggelse Klinik CNS, respiration, GI symptomer, tp, BT, puls, Biokemi Osmolalitets- og aniongab, syre-base- og elektrolytstatus inkl Ca++ og Cl -, glucose, hgb, leucocyttal, thrombocyttal, koagulationsfaktorer, creatinin, carbamid, CK, afhængig af omstændigheder: Ethanol, metanol, isopropylalkohol, acetone, laktat. Hvis klorid ikke analyseres, sættes værdien til 100 mmol/l. Andet EKG i 12 afledninger Herefter observeres Klinik CNS, respiration, BT, puls: Løbende. Timediurese måles ved klinisk forgiftning. Biokemi hver 4-12 time: Osmolalitetsgab ved indlæggelse og efter skøn derefter. Aniongab, syre-base- og elektrolytstatus inkl Ca++ og Cl -, glucose, hgb, leucocyttal, thrombocyttal, koagulationsfaktorer, creatinin, carbamid, CK. Ethanol som behandlingskontrol. Andet Evt. cardiel monitorering 7. Visitation og udskrivning Standardforløb Under udredning og behandling med fomepizol kan patienten være på intern medicinske eller pædiatriske afdelinger med adgang til klin. biokemi sv.t. ovenstående. Patienter med svær acidose og/eller kraftig almen påvirkning samt patienter i ethanolbehandling hører hjemme på intensiv afd. Patienter med nyrepåvirkning Ved forventet dialysebehov (afsnit 5), konfereres med nefrologisk afdeling mhp. overflytning. Asymptomatisk pt. Hvis osmolalitets- og aniongab er normale efter 12 timer, er betydende indtagelse usandsynlig. Efterkontrol Nyrefunktionen restitueres normalt, men den bør kontrolleres nogle uger efter udskrivning. 8. Administration/kvalitetssikring Den gennemarbejdede vejledning (version 0) kan efter intern høring bruges som foreløbig instruks. Efterfølgende sendes den til eksternt review; efter indarbejdning af kommentarer autoriseres den som version 1 af den fagligt ansvarlige på området, som også har ansvaret for distributionen. Ændringer kan kun indføjes af den fagligt ansvarlige, som opdaterer nedenstående log og sender den reviderede vejledning til kontaktpersonerne på de andre afdelinger i Giftinformationen. Disse har ansvaret for fordelingen til brugerne på deres afdelinger. Instruksen revideres efter 3 år og udløber 5 år efter sidste revision. Internt review på Giftinformationen: PJ, marts 2002 Eksternt review: KJ, februar 2002, norske GI, maj 2002 Udarbejdet af: LFH/PJ Nuværende version # 1 Første version # Ansvarlig: PJ/ArbMed 5. september marts 2002 Revision dato, afsnit, initialer: PJ 2/92002 ændret solvens til antizol Revision dato, afsnit, initialer: Side 5 af 6

6 9. Referencer 1. Tidligere vejledning, KBA, maj Tidligere vejledning Giftinformationen, november Svenske GIC monografi. Kemikalier: Ethyle03.doc Ethylene glycol. PoisIndex, vol Jacobsen D, McMartin KE. Antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning. Clin Toxicol 1997; 35: Barceloux D, Krenzelok EP, Olson K, Watson W. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of ethylene glycol poisoning. Clin Toxicol 1999; 37: Porter WH, Rutter PW, Bush BA, Pappas AA, Dunnington JE. Ethylene glycol toxicity: The role of serum glycol acid in hemodialysis. Clin Toxicol 2001; 39: Borron S, Mégarbane B Baud FJ. Fomepizole in treatment of uncomplicated ethylene glycol poisoning. Lancet 1999; 354: Sivilotti MLA, Burns MJ, McMartin KE, Brent J. Toxicokinetics of ethylene glycol during fomepizole therapy: Implications for management. Ann Emerg Med 2000; 36: Olson KR. Poisoning and Drug Overdose. Stamford: Appleton & Lange Bryson Peter D. Comprehensive Review in Toxicology for Emergency Clinicians, third edition. London: Taylor & Francis Decker WJ, Corby DG, Hilburn RE et al. Adsorbtion of solvents by activated charcoal, polymers, and mineral sorbents. Vet Hum Toxicol 1981; 23 (Suppl. 1): Woo MY, Greenway DC, Nadler SP, Cardinal P. Artifactual elevation of lactate in ethylene glycol poisoning. J Emerg Med 2003; 25: Side 6 af 6