Kan statiner anbefales som primær forebyggelse til ældre?

Transkript

1 Kan statiner anbefales som primær forebyggelse til ældre? Forskningsprojektopgave forår 2012 af Morten Vildhøj og Christine Villadsen Vejleder: Jette Kolding Kristensen 1

2 Indledning: Det er onsdag morgen og Pedersen kommer ind i klinikken. Han er 82 år, tidligere stort set rask fraset bevægeapparatsskavanker, når det er koldt udenfor! Pedersen tager en børnemagnyl i ny og næ, for det gjorde hans far, og han blev meget gammel. Nu har han i dagspressen læst lidt om det her kolesterol og om, at det kan være farligt, og vil gerne vide, om ikke han skal have medicin imod det. Senere samme dag skriver Fru Jensens datter til klinikken. Fru Jensen er også 82 år. Hun får en enkelt vanddrivende tablet + kalium for at styre blodtrykket en smule, får lidt for nerverne til natten, som hun har gjort i mange år, får kalk og d-vitamin for knoglerne, et par panodil 4 gange om dagen fordi det værker i knæene, en tablet forebyggende mod blærebetændelse, en kolesterolsænkende tablet samt een for stofskiftet. Hun husker ikke godt længere og har netop fået konstateret Alzheimers. Hun kan være urolig på plejehjemmet, og en gerontopsykiater har foreslået et hukommelsesstyrkende præparat. Fru Jensen og hendes pårørende synes, hun får så meget medicin og spørger til, om ikke der kan undværes noget. Dette er typiske situationer fra vores hverdag, hvor vi skal forholde os kritisk til medicineringen af ældre mennesker. I DK stiger antallet af ældre over 80 år de næste år fra knap i 2011 til anslået mere end i 2020 og i 2030 (1). Herudover udskrives der i dag mere medicin pr. indbygger end tidligere således, at der i 2002 pr indbyggere over 80 blev solgt 12,9 DDD lipidsænkende tabletter pr. døgn, og i ,3 (2). Baggrunden for den øget medicinering af ældre er dels baseret på anbefalinger om optimal behandling af eksisterende sygdom og symptomer, men en medvirkende faktor er også tiltag til forebyggelse af sygdom, herunder hjertekarsygdomme. Forebyggelse er i dagens Danmark en vigtig problemstilling, idet kardiovaskulær sygdom (CVD), omfattende iskæmisk hjertesygdom, apoplexi og perifer karsygdom er en betydelig årsag til tidlig død i den vestlige verden og en af de væsentligste årsager til morbiditet og nedsat livskvalitet (3). Ca rammes årligt af hjertekarsygdomme og koster årligt det danske samfund ca. 4,6 mia. kroner, og medicin til behandlingen udgør yderligere 2,4 mia. (4). Udgifterne til pleje og behandling efter cerebrale og kardiovaskulære katastrofer belaster sundhedsbudgetterne væsentligt (5), hvorfor store sundhedsydelser kan spares og øget livskvalitet for de ældste bevares. En måde at forebygge CVD på er, udover diæt, motion og rygestop, behandling med kolesterolsænkende medicin. Undersøgelser har vist, at en øgning af cholesterolniveauet i blodet med 10% øger risikoen for iskæmisk hjertesygdom med 25% (7). Der findes forskellige cholesterolsænkende præparater: statiner, fibrater, anionbyttere og nikotinsyre. Statiner virker ved at hæmme cholesterolsyntesen, hvorved LDL-receptorerne i leveren opreguleres og cholesterolniveauet i blodet mindskes. Det findes som både prodrug (simvastatin) og som aktiv 2

3 substans (bl.a. pravastatin og atorvastatin). Simvastatin bliver omdannet til aktivt stof i leveren, hermed øges risikoen for interaktion med andre medikamenter som f.eks erythromycin, omeprazol, cimetidin, verapamil, diltiazem og amiodaron. Et canadisk studie har vist, at over 25% af patienter, der fik statiner, også var ordineret andre medikamenter, der blev omsat i leveren med heraf følgende risiko for over/underdosering af det enkelte stofs aktive substans (8). Af bivirkninger ses som sjældenhed, men dog alvorligt, rhabdomyolyse, hvor man mere almindeligt ser myalgi og især gastrointestinale bivirkninger. Myalgisymptomer er ikke betinget af alder, men snarere af dosis. Der foreligger efterhånden massiv dokumentation for, at behandling med cholesterolsænkende lægemidler hos personer med erkendt CVD har gavnlig effekt mod tidlig kardiovaskulær død og morbiditet, men hvordan er effekten på de, som endnu ikke har erkendt CVD (primær forebyggelse), som er ældre, måske endda med diabetes eller lang tobaksanamnese bag sig, og i risiko for interaktioner og bivirkninger? Det meste forskning også i forhold til forebyggelse af CVD - er foretaget på yngre mennesker, hvor resultaterne så ekstrapoleres eller estimeres til også at gælde for ældre, hvilket ikke nødvendigvis giver et sandfærdigt billede og en viden, man kan overføre til vores ældre patienter. Derudover ses med stigende alder en øget forekomst af comorbiditeter og dermed risiko for polyfarmaci og interaktioner. Man bør overveje om ordination af medicin på tvivlsom indikation øger befolkningens subjektive sygdomsfølelse og patientliggørelse, og om der evt. kan spares på ressourcekrævende kontroller i almen praksis samt tabt arbejdsfortjeneste for de pårørende, der skal ledsage de gamle til lægen mm. Hvordan udpeger vi de patienter, hvor behandling med kolesterolsænkende præparater har sin plads? Eller sagt på en anden måde: hvordan finder vi de patienter, der har en høj risiko for udvikling af sygdom, og hvor valg af behandling ikke har en negativ indflydelse på livskvaliteten? DSAM har udgivet en vejledning i 2007 (6) baseret på forløberen fra 2004, der var blevet til i samarbejde med flere medicinske selskaber og således en national og tværsektoriel retningslinie. I vejledningen bliver der dels angivet anbefalinger for patienter med eller uden tegn på iskæmisk hjertekarsygdom, samt yderligere for specifikke grupper af patienter med kendt claudicatio, trombotisk apoplexi eller diabetes mellitus. For hver af disse risikogrupper sættes en anbefalet grænse for cholesterolværdierne i blodet og blodtrykket. Patienterne scores derudover efter en række risikofaktorer: køn, alder, total-cholesterol, systolisk blodtryk og rygestatus. Ud fra dette opnås et estimat for patientens risiko for kardiovaskulær død inden for de næste 10 år. Dette illustreres i vejledningen ved et farvet skema, hvor risikoen er tydeligt illustreret for både læge og patient! 3

4 Vejledningen kan bruges ved de fleste cases i almen praksis, men når patienterne bliver ældre end 65, falder de uden for scoreskemaet. Ekstrapolerer man de farvede felter får man indtryk af, at der bliver en stadig større risiko for CVD med stigende alder, hvorved næsten alle patienter over 65 burde behandles med cholesterolsænkende medicin. Kan man bruge de samme estimater for en årigs 10-års risiko, og hvad er evidensen på området? I fald der er en risikoreduktion ved behandling med cholesterolsænkende medicin, opvejer den da risikoen for bivirkninger og interaktioner? Vejledningens kommentar til behandling af ældre over 80 er vanskelig at angive enkle og faste grænser for. Vi har med denne opgave ønsket at undersøge om statiner som overordnet stofgruppe, med antaget lang tids ordination før opnået virkning er overflødig som primær forebyggelse for ældre over år. 4

5 Metode: Studiet er et litteraturstudie. Vi foretog en litteratursøgning på PubMed i februar 2012 med følgende MESH søgeord: Dyslipidemias AND Aged AND Primary prevention AND Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors. Disse søgeord er valgt for netop at indskrænke antallet af artikler, til KUN at omhandle ældre grupper uden tidl. CVD, idet der foreligger mange undersøgelser på effekten af cholesterolsænkende medicin på yngre personer. Statinbehandling kan bruges som en surrogatparameter for cholesterolsænkende behandling, da dette overordnet set er 1.-valgsbehandling ved hypercholesterolæmi. Statiner er inhibitorer af Hydroxymethylglutaryl-CoA Reduktase enzymet, og formidler den cholesterolsænkende effekt derved. Vi har valgt ikke at differentiere mellem forskellige typer af statiner, da der eksisterer en klasseeffekt, om end med mindre effektforskelle. På samme vis har vi valgt at se bort fra dosis. Som inklusionskriterier har vi valgt randomiserede placebokontrollerede studier omhandlende personer over 70 år uden erkendt kardiovaskulær sygdom eller diabetes, der randomiseres til enten statinbehandling eller placebo. Vores søgning gav 27 hits. Af disse 27 artikler fravalgte vi 20 på baggrund af manglende relevans. F.x. definerer flere studier ældre som værende kun over 65 år og har derfor ikke inkluderet patienter over 70-75, hvorfor der ikke var deltagere, der var gamle nok til vores undersøgelse. Derudover var flere studier baseret på personer med diabetes og igen flere omhandlede sekundær profylakse. I (5) og (8) er der lavet skematiske sammenligninger af de væsentligste studier omhandlende statiners effekt. Disse er sammenfattet i Tabel 1. Dernæst supplerede vi søgningen med gennemgang af litteraturlister fra de 7 valgte artikler, hvilket førte til yderligere 5 artikler; i alt 12. Artiklerne inkluderede 1 metaanalyse, 4 reviews, 2 randomiserede kontrollede studier og 5 andre (oversigtsartikler, guidelines m.m.). Ved gennemgang af artiklerne kan vi konkludere, at der stort set bliver refereret til de samme originalstudier. De 4 reviews og metaanalysen inkluderer flere studier med en yngre population end den vi er interesserede i, og flere studier inkluderer personer med erkendt kardiovaskulær sygdom eller diabetes. Vi har valgt at fokusere opgaven på randomiserede placebokontrollerede originalstudier og af disse findes kun 2 relevante. Det drejer sig om PROSPER-studiet (9), og en artikel, en sekundær analyse af JUPITER-studiet (10), der fokusererer på de 70+ årige. 5

6 Flowdiagram for litteratursøgning Primær søgning 27 artikler 20 ekskluderet pga manglende relevans 7 artikler 5 inkluderet ved gennemlæsning af referencer 12 artikler 10 ekskluderet, ikke RCT 2 randomiserede kontrollerede studier 6

7 Tabel 1 er som nævnt en oversigt over de mest velkendte publicerede studier, der har mulig relevans for denne opgave. Af tabellen fremgår det, hvorfor vi har set bort fra de fleste. De fremkomne studier er dem, der konsistent bliver refereret til ved gennemlæsning af ovenstående reviews og metaanalyse. Tabel 1: Væsentlige og nyere studier omhandlende effekt af statinbehandling samt kommentarer hertil ref. (5)+ (8). STUDIETITEL KOMMENTARER WOSCOPS Ingen over 64 år, ingen kvinder. AFCAPS/TEXCAPS Ingen over 73 år. PROSPER Inkluderer 11% diabetikere samt af den samlede gruppe 44% med CVD. ALLHAT-LLT 33% diabetikere, ikke primær forebyggelse. ASCOT-LLA Stoppet før tid, tvivl om primær eller sekundær forebyggelse. HPS Diabetikere, ikke primær forebyggelse. CARDS Type 2 diabetikere, ingen over 75 år. ASPEN Diabetikere, ingen over 75 år. MEGA Ingen over 70 år. JUPITER Stoppet før tid, CRP >2, analyseret på aldersbaseret subgruppe. CHS Ikke randomiseret. LIPID Ingen over 75 år, sek. forebyggelse. 4S Ingen over 70, sek. forebyggelse. CARE Ingen over 75, sek. forebyggelse. 7

8 Som det kan ses, inkluderer PROSPER-studiet både personer med og uden kardiovaskulær sygdom samt ca 11% med diabetes. Studiet er alligevel inkluderet, da 56 % af populationen er personer uden erkendt kardiovaskulær sygdom, og der er lavet analyser af denne subpopulation. Som supplerende litteratur har vi på Dansk Kardiologisk Selskabs hjemmeside, læst afsnittene: Dyslipidæmi og Forebyggelse af hjertesygdom (3), og på Institut for Rationel Farmakoterapis hjemmeside har vi læst : Kolesterol hvornår er forebyggende behandling med statin indiceret? (19). Desuden har vi studeret vejledningen: Forebyggelse af Iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis udgivet af DSAM (6). Resultater: PROSPER-studiet: Hvis man ser på hele populationen, det vil sige både personer med og uden kendt CVD, påvises en marginal effekt af pravastatin med en OR på 0,85 på det primære effektmål (AMI, apoplexi begge fatale eller nonfatale), som lige akkurat er statistisk signifikant. Vi er interesserede i de 56% af populationen, som kategoriseres som primær profylakse. Her er OR 0,94 på det primære effektmål. Resultatet er ikke statistisk signifikant og viser altså ingen forskel. Hvis man ser isoleret på AMI, apoplexi eller TCI er resultatet det samme. Der påvises ingen statistisk signifikant effekt af pravastatin. JUPITER-studiet: Det originale JUPITER-studie inkluderer mænd over eller lig 50 år samt kvinder over eller lig 60 år. Det inkluderede studie i denne artikel er en sekundær analyse af JUPITER-studiet, der udelukkende inkluderer personer over eller lig 70 år. Her påvises en statistisk signifikant effekt af rosuvastatin med OR på 0,61 på det primære effektmål (AMI, apoplexi begge fatale eller non-fatale, PCI, indlæggelse for ustabil angina eller død af kardiovaskulære årsager). Hvis man ser isoleret på events, altså AMI, apoplexi eller PCI/indlæggelse for ustabil angina er resultatet det samme. Således statistisk signifikant effekt. Dog er det værd at bemærke, at OR for kardiovaskulær død er 0,83, men ikke statistisk signifikant. Dvs. studiet antyder, at rosuvastatin kan reducere antallet af events, uden dokumenteret effekt på den samlede kardiovaskulære mortalitet. De nærmere detaljer vedrørende de 2 studier fremgår af nedenstående tabel 2. 8

9 Tabel 2: Studie PROSPER JUPITER Titel Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Rosuvastatin for Primary Prevention in Older Persons With Elevated C-Reactive Protein and Low to Average Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: Exploratory Analysis of a Randomized Trial. Forfatter James Shepherd et al. Robert J Glynn et al. Udgivelse The Lancet Annals of Internal Medicine Design Randomiseret dobbeltblindet studie. Analyse efter intention-to-treat. Sekundær analyse af JUPITER-studiet med fokus på de 70+ årige. (randomiseret dobbeltblindet studie). Analyse efter Population 5804 (23770 screenet), heraf kategoriseres 3239 som primær forebyggelse. Medianalder (range) 75 (70-82). 74 (70-97). Inklusionskriterier Præeksisterende CVD eller risikofaktorer i form af rygning, hypertension eller diabetes. Total-cholesterol: 4,0-9,0 mmol/l. P-triglycerid under 6,0 mmol/l. Alder: år. Exklusionskriterier Mini mental state examination score < 24 point. Forbrug af under 75 % eller over 120 % af medicin i en 4 uger singleblindet placeboperiode. 9 intention to-treat i det originale JUPITER-studie ( screenet), heraf 5695 over 70 år. Ingen erkendt CVD eller diabetes. LDL under 3,37 mmol/l. CRP over eller lig med 2,0 mg/l. Alder: 70+ år. Lipidsænkende behandling 6 uger før screening. Hypothyroidisme, leversygdom, triglycerid > 5,65 mmol/l, cancer indenfor de sidste 5 år og hormonterapi. Dårlig compliance (ikke nærmere beskrevet) i en 4 uger singleblindet placeboperiode. Behandling Pravastatin 40 mg vs. placebo. Rosuvastatin 20 mg vs. Placebo. Intervention personer fra Scotland, Irland og Holland Blev vurderet mhp. egnethed mellem d. 15 dec og 7. maj Herefter resterede 7056 (frafald p.ga. manglende opfyldelse af inklusionskriterier eller manglende ønske til at deltage). Herefter blev der foretaget en singleblindet 4 uger placeboperiode for at teste medicincompliance. Herefter resterede 5804, hvoraf 2913 blev randomiseret til placebo og 2891 til pravastatin. Alle 5804 blev analyseret. Gennemsnitlig Follow-up personer fra 26 forskellige lande blev vurderet mhp egnethed heraf over 70 år. Herefter resterede 5695 over 70 år (frafald pga. manglende opfyldelse af inklusionskriterier, eksklusionskriterier eller dårlig medicincompliance i en 4 uger singleblindet placeboperiode). Randomiseringen til enten placebo (2817) eller rosuvastatin (2878) blev foretaget mellem marts 2003 og december ,2 år. 1,9 år, stoppet efter præspecificeret interrim analyse.

10 Primært effektmål Resultater (angivet som odds ratio incl. 95 % konfidensintervaller). OR værdier under 1,0 antyder effekt af behandlingen. AMI, apoplexi, begge fatale eller nonfatale. Hele populationen: Primært effektmål: OR: 0,85 (0,74-0,97) Primær profylakse gruppen (3239 personer): Primært effektmål: OR: 0,94 (0,77-1,15). Fatal eller nonfatal AMI: OR: 0,91. Fatal eller nonfatal apoplexi: OR: 1,03. TCI: OR: 0,82. Der foreligger ikke konfidensintervaller for AMI, apoplexi og TCI, men af en graf fremgår det, at ingen af værdierne er statistisk signifikante. AMI, apoplexi, begge fatale eller nonfatale. PCI, indlæggelse for ustabil angina eller død af kardiovaskulære årsager. Primært effektmål: OR: 0,61 (0,46-0,82). AMI: OR: 0,55 (0,31-1,00). Apoplexi: OR: 0,55 (0,33-0,93). PCI eller indlæggelse for ustabil angina: OR: 0,51 (0,33-0,80). Kardiovaskulær død: OR 0,83 (0,47-1,48). Diskussion: De to inkluderede studier viser ganske divergerende resultater mht. effekten af statinbehandling til ældre som primærprofylakse. Dette er på ingen måde overraskende. Såfremt effekten var utvetydig ville man forvente, der fandtes mere klare behandlingsvejledninger på området. PROSPER-studiet: Da vi udelukkende interesserer os for statinbehandling hos ældre som primær forebyggelse, ville det have været ønskværdigt, hvis populationen i dette studie kun havde bestået af personer uden erkendt hjerte-karsygdom, men med risikofaktorer herfor. Omvendt har denne manglende skelnen mellem primær og sekundær profylakse ikke haft nogen indvirkning på randomiseringen, og det ses da også, at blandt de 56% der hører under primær forebyggelse er fordelingen nogenlunde ens med 1585 i pravastatingruppen og 1654 i placebogruppen. Overordnet set er generaliserbarheden rimelig, da populationen vurders at svare til de patienter vi ser i almen praksis i Danmark. Baseline karakteristika for hele populationen er nydeligt balanceret, så der ikke er forskel på kontrol og interventionsgruppe. Det fremgår ikke, om det også er tilfældet, hvis vi kun kigger på de 56%, der opfylder kriterierne for primær forebyggelse. Det ville være interessant at se, hvordan de ca 11% af den samlede population med diabetes fordeler sig, hvis man udelukkende ser på primær forebyggelse, men det fremgår ikke. 10

11 Det er værd at bemærke, at forfatterne har valgt at lave en 4-uger singleblindet placeboperiode for at undersøge medicincompliance. De har valgt at ekskludere dem, der brugte under 75% eller over 120% af placebomedicinen. Dette førte til et frafald på Det virker oplagt at forfatterne har designet studiet sådan, for at man bedre kan vurdere effekten af medicinen alene. Denne eksklusion vil forstærke en evt. påviselig effekt, omvendt bliver det også mere virkelighedsfjernt. Der er dog ikke nogen grund til at antage, at de non-compliante, ville fordele sig uens i den senere dobbeltblindede randomisering. Efter 3 måneders follow-up påvises en 34% reduktion i LDL i pravastatin-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Forfatterne argumenterer selv for, at den manglende effekt på apoplexi kan skyldes manglende statistisk power eller den relative korte varighed af studiet. De refererer til andre studier, der viser at effekten af statinbehandling mhp. at forebygge apoplexi, først viser sig efter 3 år. JUPITER-studiet: Dette studie adskiller sig ret markant fra alle andre randomiserede kontrollerede studier omhandlende statinbehandling, idet det er bemærkelsesværdigt, at et eksklusionskriterie i studiet er CRP < 2,0 mg/l. CRP er en uspecifik fluktuerende biologisk markør for inflammation. Når patienter risikovurderes mhp. eventuel opstart af statinbehandling indgår CRP-målinger ikke i klinisk praksis, og effekten heraf må betegnes som tvivlsom i bedste fald. Det er ligeledes bemærkelsesværdigt, at forfatterne ekskluderer patienter med LDL over eller lig med 3,37 mmol/l. Jævnfør de danske behandlingsvejledninger er målet for LDL 3,0, når der behandles med statiner som primærprofylakse til ikke-diabetes-patienter. Dvs. de inkluderede patienter er næsten i mål allerede. Efter 12 måneder var det mediane LDL-niveau i rosuvastatingruppen 1,40 mmol/l, ca det halve af placebogruppen. JUPITER-studiet inkluderede ligeledes en 4-ugers placebo-periode for at kontrollere compliance. Dette førte til et frafald på 8,7 % af populationen. Baseline karakteristika i de 2 grupper er nydeligt balanceret. Kun ca 70 % af populationen er af kaukasisk baggrund, hvilket giver et problem i forhold til den externe validitet, hvis man forsøger at generalisere resultaterne ud til danske forhold. Studiet er sponsoreret af AstraZeneca (firmaet bag rosuvastatin) og er blevet kritiseret herfor. 9 af studiets 14 forfattere har financielle bånd til sponsoren (18). I metodeafsnittetstår der følgende: AstraZeneca financially supported the trial, collected the data, and monitored the sites Set i lyset heraf er man nødt til at forholde sig kritisk til de fremkomne resultater. Bivirkninger: I PROSPER-studiet blev pravastatin generelt tålt godt af de ældre. 36 rapporterede tilfælde af muskelsmerter mod 32 i placebogruppen. Der konstateredes ingen tilfælde af rhabdomyolyse. 11

12 Lidt overraskende blev der konstateret en 25 % øget cancerrisiko i pravastatingruppen. Forfatterne lavede på den baggrund en metaanalyse af cancerrater i tidligere randomiserede placebokontrollerede studier af mere end 3 års varighed. Denne viste ingen øget cancerrisiko for hverken pravastatin alene eller statiner generelt. I JUPITER-studiet blev der blandt de ældre konstateret flere bivirkninger i rosuvastatingruppen. De indrapporterede bivirkninger var muskelsvaghed, -stivhed eller-smerter, nyrepåvirkning, blødningstilfælde, symptomer fra mave-tarm-kanalen, leverpåvirkning og nye diabetestilfælde. Der blev konstateret 1 tilfælde af rhabdomyolyse i Rosuvastatingruppen mod nul i placebogruppen. Dog var ingen af disse associationer statistisk signifikant. Den amerikanske Food and Drugs Administration (FDA) kom med en pressemeddelelse d. 28/ angående bivirkninger til statinbehandling. Ifølge pressemeddelelsen angav FDA at statinbehandling er associeret med øget risiko for hukommelsesbesvær, konfusion og diabetes. De første 2 reversible ved seponering af behandlingen. Til gengæld anbefalede FDA ikke længere rutinemæssig måling af leverenzymer; kun ved start af behandling og sidenhen på klinisk indikation. Ifølge Berthold et al. (20) har prospektive epidemiologiske studier vist, at den eksisterende kardiovaskulære risiko associeret med hypercholesterolæmi aftager med alderen. Der eksisterer endda måske sågar en omvendt u-formet association mellem serum cholesterol og dødelighed. Dvs. at overlevelsen er bedst ved høje og lave cholesterolniveauer og dårligst ved gennemsnitlige koncentrationer. Samme forfattere konkluderer i deres review, at der ikke er nogen overbevisende evidens for at seponere statinbehandling alene på baggrund af høj alder. Dette spørgsmål vil blive mere relevant i fremtiden, da statinbehandling har været brugt i ca 3 årtier nu, og der vil således blive flere ældre, der har fået behandlingen i store dele af deres liv. Konklusion: Der foreligger massiv dokumentation for cholesterolsænkende behandling som sekundær profylakse efter hjertekarsygdom også til de ældre. Som primær profylakse er dokumentationen for cholesterolsænkende behandling til ældre yderst sparsom. Det må anbefales at tage udgangspunkt i den nationale kardiologiske behandlingsvejledning og SCORE-skemaet, som anbefalet af DSAM, selv om det egentligt ikke kan anvendes til personer over 65 år. Ældre vurderes ud fra en højere tærskel for intervention, specielt hvis alderen er den væsentligste risikofaktor, jævnfør den nationale kardiologiske behandlingsvejledning. 12

13 Generelt tåles statiner godt også af de ældre. Bivirkningsfrekvensen er kun marginalt højere for statin sammenlignet med placebo. Kun 1 tilfælde af rhabdomyolyse er beskrevet i de 2 artikler vi har gennemgået. Ældre der har fået statinbehandling i mange år som primær profylakse (og tåler denne) bør principielt fortsætte behandlingen livslangt eller indtil forventet kort restlevetid. Såfremt den ældre er polyfarmakologisk behandlet og har et ønske om få mindre medicin, vil det være oplagt at overveje at seponere Statinbehandlingen. Dog som med al anden medicin er det vigtigt at huske risikoen for interaktioner, der kan medføre pausering eller seponering af cholesterolsænkende medicin. Og for at vende tilbage til indledningen, hvordan svarer vi så Pedersen og Fru Jensens datter? Fru Jensen er i forvejen en ældre dame uden erkendt kardiovaskulær sygdom, men med mange comorbiditeter. Hun er nyligt diagnosticeret med en lidelse, der indikerer begrænset levetid og livskvalitet og samtidig i stor risiko for interaktioner grundet polyfarmaci. Da både hun selv og familien har ønske om at få reduceret medicinmængden, virker det i hendes tilfælde helt oplagt at seponere statinbehandlingen, da den forventede effekt heraf i bedste tilfælde er marginal. Pedersens spørgsmål er ikke entydigt at besvare. Han har heller ingen anamnese med kardiovaskulær sygdom, antageligt ej heller disposition til sådan, ikke i risiko for medikamentelle interaktioner og formentlig en høj compliance idet han selv henvender sig angående en evt. medicinsk behandling. I hans tilfælde ville det være relevant at risikovurdere ham inklusiv udspørgen om symptomer på ikke-erkendt CVD, såsom brystsmerter eller smerter i benene ved gang, og ved positive fund anbefale statinbehandling, da han vil befinde sig i en gråzone mellem primær og sekundær profylakse, og antageligvis have betydende risikoreduktion for CVD ved behandling. Såfremt Pedersen svarer negativt på screeningsspørgsmålene, kan man argumentere for, at han er blevet 82 år og stadig er rask uanset, hvad hans cholesteroltal måtte være. Såfremt tallet gennem hele livet har været højt, har han tydeligvis tålt dette, og det har ikke vist sig at have betydning for udvikling af kardiovaskulær lidelse, hvorfor statinbehandling ikke umiddelbart bør anbefales. Samlet set er vores konklusion ikke entydig. Det er tydeligt, at der fortsat mangler videnskabelige studier, der undersøger effekten af statinbehandling til ældre som primær profylakse. En stor tak til vejleder Jette Kolding Kristensen. 13

14 Litteraturliste: 1) 2) 3) 4) Dansk Hjertestatistik 2010, Hjerteforeningen i samarbejde med Statens Institut for Folkesundhed, SDU; 5) The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials, BMJ 2009; 338:b2376, J. Brugts et al. 6) 7) Basal og klinisk farmakologi, J.Kampmann et al., 2. udgave 1999, Fadl s forlag 8) Management of Hyperlipidemia in Older Adults, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, volume 14, number 1, March 2009, 49-58, K. Alexander et al. 9) Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial, The Lancet, Vol 360, November 23, 2002, J. Shepherd et al. 10) Rosuvastatin for Primary Prevention in Older Persons With Elevated C-Reactive Protein and Low to Average Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: Exploratory Analysis of a Randomized Trial (JUPITER), Ann Intern Med. 2010;152: , R. Glynn et al. 11) Statins in the elderly: What evidence of their benefit in prevention?, Archives of Cardiovascular Diseases, vol. 103, issue 2, February 2010, pp , G. Steg et al. 12) Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Older Adults: A Review of the Evidence, The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, March 2007, Vol. 5, no. 1, 52-63, R. Ali et al. 13) Lipid lowering for primary prevention, The Lancet, Vol. 373, April 4, 2009, , s. Yusuf et al. 14) Statin Therapy in Primary Prevention: New Insights Regarding Women and the Elderly, The American Journal of Cardiology, Vol.106, Issue 9, pp , 1. November 2010, C. Harrington et al. 14

15 15) Preventing cardiovascular disease among Canadians: Is the treatment of hypertension or dyslipidemia cost-effective?, Can J Cardiol., December 2008; 24(12): , S. Grover et al. 16) Dyslipidemia in the Elderly: Should it Be Treated?, Clin. Cardiol. 33, 1, 4-9 (2010), M. Shanmugasundaram et al. 17) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in highrisk individuals: a randomized placebo-controlled trial, The Lancet 2002, vol 360: pp. 7-22, Heart Protection Study Collaborative Group (chairman T. Meade), R. Collins et al. 18) Cholesterol Lowering, Cardiovascular Diseases, and the Rosuvastatin-JUPITER Controversy, A Critical Reappraisal, Arch Intern Med 2010; 170(12): , de Lorgeril et al. 19) ) Lipid-lowering Drug Therapy in Elderly Patients, Current Pharmaceutical Design, 2011, 17, , H. Berthold et al. 15