Plastiske ændringer i hjernen efter færdighedstræning

Transkript

1 Et kvantitativt studie på patienter med multipel sklerose og spasticitet Plastic changes in the brain after skill training A quantitative study in patients with multiple sclerosis and spasticity Bachelorprojekt 7. semester, januar 2005 Udarbejdet af: Eva Astrup Hansen Vejleder: Klaus Klinge, Cand. Scient. Marie Louise Jenstrup Louise Klokker Madsen Konsulenter: Hans van Tongeren, Fysioterapeut Jens Bo Nielsen, Professor Dr. Med. Sci. Ph.D Dette projekt er udarbejdet af studerende på CVU Øresund, Fysioterapeutuddannelsen som et led i et uddannelsesforløb. Den foreligger urettet og ukommenteret fra skolens side og er således et udtryk for de studerendes egne synspunkter Denne opgave eller dele heraf må kun offentliggøres med de studerendes tilladelse, jvf. lov om ophavsret af Antal tegn uden mellemrum:

2 Resumé Plastiske ændringer i hjernen efter færdighedstræning - Et kvantitativt studie på patienter med multipel sklerose og spasticitet Eva Astrup Hansen, Marie Louise Jenstrup og Louise Klokker Madsen Vejleder: Klaus Klinge, Cand. Scient. Fysioterapeutuddannelsen i København, CVU Øresund, Professionsbachelorprojekt januar 2005 Kontaktperson: Louise Klokker Madsen, [email protected] Baggrund: 60-90% af patienter med multipel sklerose (MS) er ramt af spasticitet, som menes at være relateret til dysfunktion af spinal refleksaktivitet. I underekstremiteten ses ofte spasticitet i m. triceps surae (TS) og svaghed af m. tibialis anterior (TA), hvilket har stor funktionel betydning, især ved gangfunktionen. Derfor er optimering af motorisk kontrol af TA en vigtig del af rehabiliteringen af patienter med spasticitet. Studier viser at aktiv motorisk træning, især færdighedstræning, inducerer plastiske ændringer i centralnervesystemet (CNS) hos patienter med neurologiske lidelser. Dette kan muligvis medvirke til reduktion af spinal refleksaktivitet og dermed optimering af motorisk kontrol hos patienter med spasticitet. Formål: At undersøge om excitabiliteten af motoriske neuroner til TA påvirkes efter min færdighedstræning involverende TA, og hvorvidt dette har betydning for spasticitet i TS. Materiale og metode: Same-subject design blev anvendt på otte patienter med MS (43-64 år) med spasticitet i TS. Træningsinterventionen var at styre en markør på en computerskærm ved plantar- og dorsalflexion i ankelleddet (koncentrisk og excentrisk kontraktion af TA). Før og efter interventionen blev patienternes spasticitet i TS vurderet udfra modificeret Ashworth skala (MAS) (n=8) og visuel analog skala (VAS) (n=8). Motorisk evokerede potentialer (MEPs) blev fremkaldt ved transkraniel magnetstimulation (TMS) over repræsentationsområdet for TA på motorisk cortex (n=7), som udtryk for exciabiliteten af motoriske neuroner til TA. De maximale MEPs (MEPmax) før og efter interventionen blev sammenlignet. Resultater: Der var ingen signifikant ændring af MEPmax efter interventionen (parret t-test, p=0,2221). Efter interventionen var der ingen signifikant ændring af spasticiteten i TS, vurderet ved VAS (Wilcoxon signed rank test, p=0,5469), og kun én patient havde ændret spasticitet i TS, vurderet udfra MAS. Konklusion: Hos patienterne i nærværende forsøg inducerer færdighedstræning ikke excitabilitetsændring af motoriske neuroner til TA, målt ved TMS. Ligeledes ses ingen ændring i spasticiteten hos patienterne i nærværende forsøg efter færdighedstræning, vurderet ved MAS og VAS. Metodeusikkerheder og materialets begrænsede omfang kan have påvirket resultatet. Perspektivering: Yderligere forskning af relationen mellem spasticitet og træningsinducerede plastiske ændringer CNS er nødvendig. Dette vil kunne medvirke til optimering af grundlaget for rehabilitering af patienter med spasticitet. Emneord: Transkraniel magnetstimulation, færdighedstræning, multipel sklerose, spasticitet, excitabilitet. i

3 Abstract Plastic changes in the brain after skill training -A quantitative study in patients with multiple sclerosis and spasticity Eva Astrup Hansen, Marie Louise Jenstrup and Louise Klokker Madsen Supervisor: Klaus Klinge, Cand Scient. Copenhagen College of Physiotherapy, Copenhagen CVU Øresund, Bachelor Degree in Physiotherapy, January 2005 Contact: Louise Klokker Madsen, Background: 60-90% of patients with Multiple Sclerosis (MS) are affected by spasticity, which is suggested to relate to dysfunction of spinal reflexactivity. In the lower extremity, the triceps surae muscle (TS) is spastic and the tibialis anterior muscle (TA) weak, which is of great functional importance, especially according to gait. Therefore, optimization of TA motor control is an essential part of rehabilitation of patients with spasticity. Studies report that active motor training, particularly skill training, induces plastic changes in the central nervous system (CNS) in patients with neurological disorders. This may contribute to the reduction of spinal reflexactivity and thereby optimization of motor control in patients with spasticity. Purpose: To investigate if the excitability of the motoneurons to TA are affected after min skill training involving TA, and whether this influences spasticity in TS. Material and method: Same-subject design was used on eight patients with MS (43-64 years) with spasticity in TS. The intervention was to control a cursor on a computer screen by plantar- and dorsiflexion (concentric and excentric contraction of TA). Before and after the intervention, the patients spasticity in TS was evaluated by modified Ashworth scale (MAS) (n=8) and visual analog scale (VAS) (n=8). Motor evoked potentials (MEPs) were induced by transcranial magnetic stimulation (TMS) of the representation area for TA on the motor cortex (n=7), as an indication for the excitability of motoneurons to the TA. The maximum MEPs (MEPmax) before and after the intervention were compared. Results: There was no significant change of the MEPmax after skill training (related t-test, p=0,2221). After skill training, there was no significant change in TS spasticity, evaluated by VAS (Wilcoxon signed rank test, p=0,5469). Change in TS spasticity, evaluated by VAS was only seen in one patient. Conclusion: In the present study, the intervention does not induce changes in excitability of motoneurons to TA in the patients, measured by TMS. Also no change in TS spasticity is seen in the patients in the present study after skill training, evaluated by MAS and VAS. Method bias and the limited material can have affected the results. Perspectives: Further studies of the relation between spasticity and plastic changes in CNS induced by training, must be performed. This may contribute to optimize the basis for rehabilitation of patients with spasticity. Key words: Transcranial magnetic stimulation, skill training, multiple sclerosis, spasticity, excitability. ii

4 Indholdsfortegnelse 1 Baggrund Projektets formål Hypoteser Definition af nøgleord Teori Multipel sklerose Spasticitet Corticalt input til m. tibialis anterior Aspekter af motorisk kontrol Plasticitet i CNS Studier om træning og plastiske ændringer i CNS Måleparametre Transkraniel magnetstimulation Modificeret Ashworth skala Visuel analog skala Metode Projekt forberedelser Rammer for forsøget Etiske overvejelser Design Materiale Forsøgsprocedure Intervention MAS VAS TMS Databearbejdning Hypotese A Hypotese B og C Resultater TMS Præstation MAS VAS...32 iii

5 6 Diskussion Konklusion Perspektivering Referenceliste Bibliografi...47 Bilag A...54 Modificeret Ashworth skala...54 Bilag B...55 Visuel analog skala...55 Bilag C...56 Søgeord...56 Bilag D...57 Søgehistorie...57 Bilag E...58 Forsøgspersons-erklæring...58 Bilag F...59 Information til forsøgspersoner...59 Bilag G...60 Forsøgsprocedure...60 Forsøgsopstilling...63 Forsøgsopstilling foto...64 Bilag H...65 Anamnese ark...65 Bilag I...66 Forsøgsprotokol...66 iv

6 1 Baggrund Nærværende forsøg udføres på patienter med multipel sklerose (MS). MS er en kronisk lidelse i centralnervesystemet (CNS). Ætiologien er ukendt, men det menes at sygdommen muligvis er klimatisk, genetisk eller immunologisk bestemt (Barnes 2003; Carr & Shepherd 1998; Sørensen 2004b; Sørensen et al. 2001; Der er tendens til at prævalensen øges med afstanden fra ækvator (Barnes 2003; Sørensen 2004b; Sørensen et al. 2001), således er den i Danmark relativt stor, ca. 125 ud af personer, svarende til ca personer (Sørensen 2004b). Incidensen i Danmark er ca. 4,8 dvs. i løbet af et år diagnosticeres knap 5 ud af personer med MS (Sørensen 2004b). Incidensen er højest for aldersklassen år (Sørensen 2004b), og næsten dobbelt så mange kvinder som mænd får stillet diagnosen (Barnes 2003; Sørensen 2004b). Symptomatologien ved MS karakteriseres ved gentagne episoder med neurologiske udfald af varierende sværhedsgrad, som udvikles i løbet af dage til uger (Barnes 2003; Sørensen et al. 2001). Patologisk sker der en tilfældig nedbrydning af nervernes myelinskeder, hvilket påvirker nerveledningen i CNS (Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). Symptommønstret er komplekst, variabelt og uforudsigeligt, og da sygdommen kan ramme hele CNS, kan både kognitive, sensoriske og motoriske funktioner påvirkes (Barnes 2003; Carr & Shepherd 1998; Sørensen 2004a,b). Spasticitet er et hyppigt symptom, forekommende hos % af patienter med MS (Carr & Shepherd 1998; Shakespeare et al. 2003; Sørensen 2004b). Spasticitet forekommer ligeledes hos patienter med andre neurologiske lidelser i CNS, forårsaget af skade af motoriske neuroner. Klinisk vurderes spasticiet som øget modstand mod passiv udspænding, som et resultat af dels hyperaktivitet af strækrefleksen, dels ændrede viskoelastiske forhold i muskelsenekomplekset. Patofysiologien bag spasticitet er endnu uafklaret, men der er enighed om at patofysiologien er multifaktorielt betinget. Studier (Crone et al. 1994, 2004; Morita et al. 2001; Nielsen et al. 1995; Yanagisawa et al. 1976) antyder at der er sammenhæng mellem spastictet og centralt kontrollerede inhiberende mekanismer i medulla spinalis. Dysfunktion af disse mekanismer menes at ligge til grund for hyperaktivitet af strækrefleksen, som ses øget ved spasticitet (Nielsen et al. in press). Dette skaber ubalance i den muskulære innervation, medvirkende til nedsat motorisk kontrol, hvilket kan have stor indflydelse på patienternes hverdag (Richardson 2002; Sørensen et al. 2004b). 1

7 Subjektivt kan spasticitet opleves som stivhed og uro i musklerne. I svære tilfælde kan der opstå kontraktur, der kan resultere i smertefulde fejlstillinger og som besværliggør mange funktioner (Richardson 2002; Sørensen 2004b), men også i tilfælde med mindre udtalt spasticitet kan patienten være besværet, fx af balanceproblemer. Det er imidlertid vigtigt at pointere at ikke alle patienter er væsentligt generet af spasticitet, nogle udnytter endog spasticiteten til stabilisering af led, fx som hjælp i gangfunktionen (Nielsen et al. in press). Derfor skal det understreges at det er vigtigt at overveje patientens begrænsninger og behov i forhold til behandling af spasticitet. Spasticitet behandles ofte medicinsk. Et kvalitativt studie (Rizzo et al. 2004) på knap patienter med MS viser at behandling med antispastisk medicin er af signifikant betydning for patienternes livskvalitet. Ifølge en systematisk oversigt fra Cochrane (Shakespeare et al. 2003) er der imidlertid sparsom videnskabelig dokumentation for effekt af antispastisk medicin til patienter med MS, og det konkluderes at rationalet bag medicinsk behandling af spasticitet må understøttes bedre (Shakespeare et al. 2003). Dette, sammen med bivirkningerne ved antispastisk medicin, danner således grundlag for at undersøge og afprøve effekten af andre behandlingsmuligheder til spasticitet, bl.a. fysioterapeutisk behandling. Fysioterapeutisk behandling af patienter med neurologiske lidelser og spasticitet tager bl.a. udgangspunkt i manuel bløddelsbehandling og optimering af motorisk kontrol (Albrechtsen 2004). Manuel behandling kan bestå af udspænding som kontrakturprofylakse og behandling med det formål at bibeholde bevægeligheden samt undgå smertefulde og uhensigtsmæssige fejlstillinger (Carr & Shepherd 1998). I forhold til motorisk kontrol er der traditionelt blevet lagt vægt på normalisering af tonus ved taktil og proprioceptiv stimulation, idet hæmning af spasticitet menes at være en forudsætning for motorisk kontrol (Davies 1991). Patienten har i denne tilgang en relativ passiv rolle (Shummway-Cook & Woollacott 2001), idet patienten hjælpes til god bevægekvalitet med henblik på at opnå motorisk kontrol, bl.a. ved terapeutisk guidning (Davies 1995). Ny forskning om plastiske ændringer som forudsætning for motorisk læring, har imidlertid præget udviklingen indenfor rehabilitering af patienter med neurologiske lidelser. Indenfor fysioterapeutisk behandling er der sket et paradigmeskift mod en mere aktiv behandlingstilgang, hvor der fokuseres på optimering af motorisk kontrol gennem 2

8 muskelstyrketræning samt funktionel træning (Carr & Shepherd 1998; Richardson 2002; Shummway-Cook & Woollacott 2001). Rationalet bag funktionel træning er at patienten aktivt skal genindlære relevante bevægelser og overføre disse til de funktioner patienten har brug for at kunne udføre. Studier (Butefisch et al. 1995; Langhammer & Stanghelle 2000) har vist at en aktiv behandlingstilgang med fokus på motorisk læring, hos patienter med apoplexi, giver bedre motorisk funktion udfra funktionelle måleparametre. Motorisk læring menes at være relateret til plastiske ændringer i CNS (Brodal 2001). En hyppigt anvendt målemetode til at undersøge plastiske ændringer i CNS er transkraniel magnetstimulation (TMS), hvor det muskulære respons (muskel evokeret potentiale, MEP) efter magnetstimulation af primære motorisk cortex (M1) registreres (Barker 2002; Petersen et al 2003). MEP menes at være udtryk for excitabiliteten af de motoriske baner, dvs. de motoriske neuroners evne til at lede nervesignaler (Petersen et al. 2003). Undersøgelse med TMS kan dermed give information om, hvorvidt der er sket ændring i excitabiliteten af motoriske neuroner efter en given intervention, antageligvis som udtryk for plastiske ændringer i CNS (Petersen et al. 2003). Studier på raske (Classen et al. 1998; Lotze et al. 2003) viser at der sker plastiske ændringer i CNS efter aktiv træning, bl.a. påvist ved TMS. Endvidere er der i studier på raske (Pascual-Leone et al. 1995; Perez et al. 2004) påvist større plastiske ændringer efter færdighedstræning, som udfordrer koordination og motorisk kontrol, sammenlignet med dels aktive, dels passive ledbevægelser. Lignende plastiske ændringer er fundet efter aktiv samt funktionel træning hos patienter med neurologiske lidelser (Liepert et al. 1998; Mano et al. 2002; Morgen et al. 2004). På baggrund af dette er det rimeligt at antage, at træningsinducerede plastiske ændringer i CNS også gør sig gældende hos neurologiske patienter med spasticitet. Der er evidens for anvendelse af en aktiv behandlingstilgang, som sigter mod læring af motoriske færdigheder til patienter med neurologiske lidelser. Så vidt vi har kendskab til, er der ikke foretaget studier, som undersøger færdighedstræning som påvirkende faktor for plastiske ændringer hos patienter med neurologiske lidelser, som det er tilfældet i nærværende forsøg. Ligeledes har vi ikke fundet studier hvor plastiske ændringer efter en træningsintervention er relateret til ændring i spasticitet. Hypotesen bag nærværende forsøg tager udgangspunkt i studiet af Perez et al. (2004), hvor det er vist at excitabiliteten af corticale motoriske neuroner, udtrykt som TMS fremkaldte 3

9 MEPs, øges signifikant efter 32 min færdighedstræning af ankelleddet hos raske. I nærværende forsøg undersøger vi hvorvidt lignende plastiske ændringer i CNS finder sted hos patienter med MS efter lignende intervention. Ydermere har vi en hypotese om at en eventuel excitabilitetsændring kan have en reducerende effekt på dysfunktionen af spinale inhiberende mekanismer hos patienter med spasticitet. Såfremt dette er tilfældet, vil motorisk færdighedstræning kunne medvirke til at optimere voluntær motorisk kontrol hos patienter med spasticitet. Nærværende forsøg er en del af en forsøgsrække med det overordnede formål at undersøge det neurobiologiske grundlag for rehabilitering af neurologiske patienter. 1.1 Projektets formål At undersøge hvorvidt der sker ændring i excitabiliteten af motoriske neuroner, vist ved TMS stimulus-responskurve, efter færdighedstræning involverende m. tibialis anterior (TA) hos patienter med MS og spasticitet. At undersøge hvorvidt spasticiteten i m. triceps surae (TS), vurderet ved modificeret Ashworth skala (MAS), påvirkes efter færdighedstræning involverende TA hos patienter med MS. At undersøge hvorvidt spasticiteten i TS, vurderet ved visuel analog skala (VAS), påvirkes efter færdighedstræning involverende TA hos patienter med MS. 1.2 Hypoteser A) H 1 : Excitabiliteten af de motoriske neruroner fra motorisk cortex til TA, påvist ved TMS stimulus-responskurve, er ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS og spasticitet. H 0 : Excitabiliteten af de motoriske neruroner fra motorisk cortex til TA, påvist ved TMS stimulus-responskurve, er ikke ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS og spasticitet. B) H 1 : Spasticiteten i TS, vurderet udfra MAS, er ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS. 4

10 H 0 : Spasticiteten i TS, vurderet udfra MAS, er ikke ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS. C) H 1 : Spasticiteten i TS, vurderet udfra VAS, er ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS. H 0 : Spasticiteten i TS, vurderet udfra VAS, er ikke ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS. 1.3 Definition af nøgleord Excitabilitet: en nervecelles irritabilitet. Afhænger af nervecellens tærskelværdi, dvs. den mindste stimulationsværdi hvorved aktionspotentiale (AP) udløses (Brodal 2003 s. 59). Stimulus-responskurve: i denne sammenhæng: en kurve over MEPs ved forskellig stimulationsstyrke over samme punkt på musklens repræsentationsområde på M1 (Cohen & Mano 2002; Reid et al. 2002). Færdighedstræning (skill training): træning af færdighed. I denne sammenhæng er færdighed en motorisk funktion som med udfordrende træning til stadighed forbedres (Crutchfeld & Barnes 1993 s. 359). Spasticitet: Spasticity is a motor disorder characterized by a velocity-dependent increase in tonic stretch reflexes ( muscle tone ) with exaggerated tendon jerks, resulting from hyperexcitability of the stretch reflex, as one component of the upper motoneuron syndrome. (Lance 1980). MAS: målemetode til vurdering af en muskels modstand mod passiv udspænding, som udtryk for graden af spasticitet (Bohannon & Smith 1987). VAS: målemetode til subjektiv vurdering af graden af et symptom (Arendt-Nielsen 2002), i dette tilfælde spasticitet 5

11 2 Teori Dette afsnit belyser dele af den teori, som ligger til grund for interventionen og hypoteserne i nærværende forsøg. Vi har prioriteret primært at fokusere på spasticitet samt plasticitet i CNS, idet det er disse begreber der undersøges, og således fungerer som omdrejningspunkt i projektet. I forbindelse med dette berøres de nært relaterede emner motorisk kontrol og motorisk læring. Indledningsvist beskrives teori om MS for at få indblik i populationen. 2.1 Multipel sklerose MS rammer sproradisk i CNS og kan således påvirke mange funktioner heriblandt syn, muskelstyrke, koordination, sensibilitet, blærekontrol, kognitive funktioner og følelsesliv (Barnes 2003; Sørensen 2004b). Symptomernes sværhedsgrad varierer betydeligt fra patient til patient, og forløbet af sygdommen er uforudsigeligt, varierende fra ubetydelige symptomer gennem en lang årrække til invaliditet i løbet af få år (Barnes 2003; Sørensen 2004b; Sørensen et al. 2001). De forskellige perioder i sygdomsforløbet kan være præget af stabilitet, forværring eller remission (Carr & Shepherd 1998; Sørensen 2004b; Sørensen et al. 2001). For at øge forståelsen af ætiologien bag MS, bruges i Danmark årligt 14 mio. kr. til forskning i MS. Skleroseforeningen, en privat organisation i Danmark, støtter årligt forskningen med syv mio. kr. ( CNS består af grå substans, indeholdende nervecellers soma og dendritter og af hvid substans, bestående af myeliniserede axoner. Axonernes myelininskede har til formål at isolere og beskytte axonet, samt sikre hurtig transmission af nerveimpulser fra CNS til det perifere nervesystem (PNS) (Brodal 2003; Sørensen 2004a,b). MS rammer overvejende den hvide substans hvor der sker diffus demyelinisering, dvs. nedbrydning af myelinet (Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). Demyelinisering bevirker at axonet bliver helt eller delvist blottet, hvilket bevirker nedsat amplitude og ledningshastighed af AP (Sørensen 2004a,b). Den enkelte læsion dannes typisk omkring en lille vene i den hvide substans, som følge af en inflammatorisk reaktion (Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). Når den inflammatoriske proces er ophørt efterlades et ar med indvækst af gliaceller, kaldet et plak (Sørensen et al. 2001). Dette kan resultere i neurologiske udfald, afhængig af lokalisation og omfang af læsionen (Carr & Shepherd 1998; Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). Alle dele af CNS kan angribes, hyppigst i den periventrikulære hvide substans, corpus callosum, cerebellum, n. 6

12 opticus, medulla spinalis cervicalis og medulla oblongata (Carr & Shepherd 1998, Sørensen 2004a,b). MS forløber ofte i pludselige sygdomsangreb, såkaldte attakker. Et attak svarer til et nyt område med inflammation og demyelinisering, og kan udvikles i løbet af nogle dage til uger (Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). MS har forskellige forløbsformer. Attakvis med fuld remision og senere tiltagende grad af blivende symptomer mellem attakkerne. Primær progressiv med gradvis symptomforværring. Sekundær progressiv med gradvis forværing og evt. attakker (Sørensen 2004a,b). Et hyppigt symptom ved MS er udtrætning (Carr & Shepherd 2001), som skyldes demyeliniseringen i CNS. Således er udtrætning ved MS centralt betinget, som følge af nedsat evne til at opretholde insxwwlo -motorneuronet (Brodal 2001; Peretti et al. 2004). Udtrætning opleves som overvældende mangel på fysisk energi og kan opstå uden grund, men også i forbindelse med udførelse af en ny bevægelse, hvor der stilles krav til motorisk kontrol (Morgen et al. 2004; Mulder et al. 2002). Udtrætning adskiller sig fra muskeltræthed, som skyldes forhold i musklen, og ses som aftagende kraft ved vedvarende kraftig kontraktion (Brodal 2001). Spasticitet er et dominerende symptom hos de fleste patienter med MS. Der er stor divergens i forståelsen af spasticitet (Landau 1980; Young 1994), og i det følgende har vi valgt at belyse aspekter af den kliniske og neurobiologiske forståelse af spasticitet af relevans for nærværende forsøg. 2.2 Spasticitet Klinisk kendes spasticitet som øget muskeltonus 1 ved passivt muskelstræk i hvile, grundet øget aktivitet af strækreflexen. Graden af modstand i musklen øges med hastigheden af muskelstrækket, idet udløsning af strækreflexen er hastighedsafhængig (Lance 1980). Således vurderes spasticitet klinisk udfra graden af modstand i musklen (Brodal 2001; Carr & Sheperd 1998; Sheean 2002; Sørensen 2004a). Hos patienter med spasticitet forekommer ofte kontraktur som følge af ændrede viskoelastiske forhold i musklen (Carr & Shepherd 1998; Nielsen et al., in press), hvilket øger modstanden mod passiv bevægelse betydeligt (Sinkjær et 1 Muskeltonus: Spænding i muskulatur. Kan bedømmes ved palpation af musklens konsistens eller som musklens modstand mod passivt stræk (Brodal, 2001 s. 339f) 7

13 al. 1993). Således har ikke kun neurologiske faktorer betydning for modstanden ved passivt muskelstræk (Burke 1988, Carr & Shepherd 1998; Nielsen et al. in press; Sinkjær et al. 1993). Modstand grundet viskoelastiske forhold stiger med hastigheden af muskelstrækket (Bojsen- Møller 2001), og kan dermed vanskeligt skelnes fra neurologisk betinget modstand i musklen. Dette må overvejdes i den kliniske vurdering af spasticitet, hvor også spasticitetsprovokerende faktorer som fx støj, lav temperatur, utryghed, træthed, nervøsitet, smerte og medicin kan påvirke muskeltonus og udløsning af strækreflexen, og dermed vurderingen af spasticitet. I litteraturen findes forskellige definitioner af begrebet spasticitet, hvoraf en hyppigt anvendt er: Spasticity is a motor disorder characterized by a velocity-dependent increase in tonic stretch reflexes ( muscle tone ) with exaggerated tendon jerks, resulting from hyperexcitability of the stretch reflex, as one component of the upper motoneuron syndrome. (Lance 1980 s. 485). Lance beskriver hyperexcitabilitet af strækreflexen som årsag til den øgede muskeltonus, og fokuserer på betydningen af hastigheden ved muskelstrækket. Desuden beskrives den øgede strækrefleks som en del af symptomkomplekset upper motor neuron syndrome (UMN). UMN er en fælles betegnelse for neurologiske lidelser forårsaget af skade i det 1. motoriske neuron (Carr & Shepherd 1998; Sørensen et al. 2001), og omfatter dermed også MS. Der er ikke konsensus om definitionen af spasticitet i henhold til teori om UMN, hvorfor vi har valgt ikke at beskrive symptomet spasticitet udfra UMN. Vi har valgt at beskrive patofysiologien bag spasticitet udfra aktuelle videnskabeligt understøttede hypoteser. Spasticitet menes at opstå pga. skade i centrale descenderende neuroner forløbende i tractus corticospinalis (Burke 1988; Mayer 1997). Gennem disse løber exciterende monosynaptiske motoriske neuroner (1. motoriske neuron) fra 0 PHG GLUHNWH IRUELQGHOVH WLO - motorneuroner 2. Parallelt med de 1. motoriske neuroner findes descenderende neuroner fra 2 -motorneuron: 2. motoriske neuron, med soma beliggende i forhornet på segmentalt niveau i medulla spinalis. -motorneuronet samt de ekstrafusale muskelfibre det innerverer, udgør en motorisk enhed (Brodal 2001 s. 326). 8

14 subcorticale strukturer med indirekte påvirkning af - RJ 3 -motorneuroner. Disse indvirker på refleksbuen via et komplekst netværk af spinale interneuroner (Burke 1988), som desuden påvirkes af perifere afferente neuroner (Petersen et al. 2003). Hvert interneuron frigiver en bestemt transmittersubstans, som enten kan være inhiberende eller exciterende afgørende for interneuronets virkning. Excitabiliteten af henholdsvis de exciterende og inhiberende interneuroner er corticalt kontrolleret (Burke 1988), og afhænger af aktiviteten i de motoriske baner og dermed den påkrævede bevægelse. Således fungerer interneuronerne som en integreret del af motoriske ledningsbaner (Petersen et al. 2003; Yanagisawa et al. 1976; Young 1994). Interneuronerne har betydning for den motoriske kontrol, idet den spatiale summation af interneuronernes virkning er afgørende for den synkroniserede aktivering af - motorneuroner (Petersen et al. 2003). Reguleringen af muskeltonus, der som nævnt er øget ved spasticitet er således centralt styret, via de indirekte motoriske ledningsbaner. Litteraturen påpeger at skade på 1. motoriske neuron ikke nødvendigvis forårsager spasticitet, hvorimod skade på de indirekte baner ofte vil resultere i øget spinal reflexaktivitet, dermed øget muskeltonus (Burke 1988; Edwards 2002; Mayer 1997; Sheean 2002; Sørensen 2004a). Forklaringen på dette kan være at skade i de indirekte baner forstyrrer den centrale kontrol af spinale interneuroner, hvilket tilsyneladende resulterer i dysfunktion af de inhiberende interneuroner, som normalt koordinerer muskelaktiviteten mellem antagonister. Denne antagelse er understøttet i videnskabelige studier (Crone et al. 2004, 1994; Morita et al. 2001; Nielsen et al. in press; Yanagisawa et al. 1976) og i litteraturen (Brodal 2003; Burke 1988; Mayer 1997; Young 1994). Der findes adskillige typer af inhiberende interneuroner (Young 1994), mange hvis virkning er ukendt. Følgende menes at have betydning for den spinale refleksaktivitet; præsynaptisk ihibering af Ia afferenter 4, reciprok antagonistinhibering samt Renshaw-inhibering. Nogle inhiberende mekanismer er skematisk illustreret i figur 1, og vil i det følgende blive omtalt. 3 -motorneuron: motorisk neuron fra medulla spinalis til intrafusale muskelfibre (muskeltene), bestemmende for graden af muskeltonus (Brodal 2001 s. 204). 4 Ia afferenter: primære sensoriske neuroner med forgreninger til intrafusale fibre og soma i spinalganglierne. Har faciliterende synapse på -motorneuroner, og aktiveres ved muskelstræk (Brodal 2001 s. 204). 9

15 Ib inhibitory interneuron Presynaptic inhibition Ia inhibitory interneuron Renshaw cell inhibition α motoneuron Ib afferent Ia afferent Ia afferent Agonist muscle Antagonist muscle Figur 1: Skematisk illustration af nogle af de segmentale motoriske kontrolmekanismer, som er med til at UHJXOHUH H[FLWDELOLWHWHQ DI -motorneuronet hos raske. Det motoriske output til musklen bestemmes af et komplekst netværk af interneuroner, VRP KDU IRUELQGHOVH PHG -PRWRUQHXURQHW -motorneuronet modtager excitatorisk input fra Ia afferenter fra muskeltenen. Aktiviteten i Ia afferenten er reguleret af presynaptisk LQKLELWLRQ -motorneuronet modtager desuden inhiberende input fra Renshaw celler (modtager input fra kollateraler fra de spinale motorneuroner, og sender inhibitoriske signaleu WLOEDJH WLO PRWRUQHXURQHW - motorneuronet til antagonisten modtager inhiberende input fra reciprokke Ia inhiberende interneuroner. Ib inhiberende interneuroner aktiveres ved stræk af intrafusale fibre, og menes at spille en rolle ved spasticitet, men bliver ikke yderligere beskrevet. Strækrefleksen, som klinisk ses øget ved spasticitet er primært reguleret af Ia afferenter. Hos raske reguleres aktiviteten af Ia afferenter ved præsynaptisk inhibering via interneuroner, både i hvile og under muskelkontraktion (Young 1994, Brodal 2001; Nielsen et al. in press; Nielsen & Kagamihara 1992). De præsynaptiske interneuroner frigiver transmittersubstansen GABA 5, hvilket inhiberer Ia afferenter og dermed nedsætter den excitatoriske virkning på - motorneuronet (Young 1994). Hos patienter med spasticitet er præsynaptisk inhibering fundet reduceret i hvile (Crone 1994, Morita et al. 1994, Nielsen et al. in press), hvilket kan forklare den øgede reflexaktivitet (Burke 1998; Morita et al. 1994; Young 1994). En anden mekanisme, som menes at have betydning for spasticitet, er reciprok antagonistinhibering (Burke 1988; Crone et al. 2004, 1994; Morita et al. 2001; Young 1994; Nielsen et al. in press). Hos raske ses ved kontraktion af agonisten, en inhibering af antagonisten. Denne inhibering sker via et spinalt interneuron, som er kontrolleret parallelt 5 GABA: gamma amino butyric acid. Inhiberende transmittersubstans i CNS, bl.a. ansvarlig for præsynaptisk inhibering (Burke 1988). 10

16 med -motorneuronet til agonisten (fig. 1) (Burke 1988; Crone et al. 1994; Nielsen et al. in press; Yanagisawa et al. 1976; Young 1994). Hos hemiparetiske patienter med spasticitet er der fundet normal reciprok inhibering fra m. triceps surae (TS) til TA, men ikke omvendt (Burke 1998), og hos MS patienter er denne antagonistinhibering fundet helt eller delvist manglende (Crone et al. 1994; Morita et al. 2001). Således bliver -motorneuronet til antagonisten ikke inhiberet som normalt ved kontraktion af agonisten, og kan reagere med abnorm fyringsfrekvens og -varighed (Brodal 2001, Mayer 1997; Nielsen et al. in press). Dette kan delvist forklare tendensen til udløsning af uønsket strækrefleksaktivitet samt cokontraktion af antagonistmuskler ved kontraktion af agonisten, hos patienter med spasticitet (Crone et al. 1994; Morita et al. 2001, Young 1994). Dette kan være en forklaring på den forstyrrede balance mellem antagonister, resulterende i spasticitet af den ene, fx TS, og nedsat voluntær kontrol af den anden, fx. TA. Det er foreslået at årsagen til nedsat reciprok antagonistinhibering delvist kan skyldes dysfunktion af det inhiberende interneuron, Renshaw-cellen (Katz & Pierrot-Deseilligny 1998, 1982; Yanagisawa et al. 1976). Ud over at inhibere det homonyme -motorneuron, inhiberer Renshaw-cellen også andre interneuroner, bl.a. det som indgår i den reciprokke antagonistinhibering (Katz & Pierrot-Deseilligny 1982; Yanagisawa et al. 1976). Dysfunktion af Renshaw-cellen kan dermed medvirke til disinhibering af -motorneuronet til antagonisten (Brodal 2001; Burke 1988; Mayer 1997; Yanagisawa et al. 1976; Young 1994). Der er dog tvivl om betydningen af Renshaw-cellen ved spasticitet (Burke 1988, Katz & Pierrot- Deseilligny 1998). Hos patienter med MS er der ikke fundet nedsat Renshaw-inhibering (Nielsen et al. in press). Udfra ovenstående kan der til Lances definition af spasticitet tilføjes, at den øgede strækrefleks er et resultat af dysfunktion i bearbejdningen af input på spinalt niveau (Burke 1988; Mayer 1997; Sheean 2002; Young 1994). Dette grundet nedsat central kontrol af de spinale inhiberende mekanismer (Morita et al. 2001; Nielsen et al. in press), resulterende i nedsat motorisk kontrol. Det skal dog understreges at ovenstående hypoteser er eksempler på hvordan hyperrefleksi kan opstå, og kan ikke alene forklare spasticitet (Burke 1988; Nielsen et al. in press). 11

17 2.3 Corticalt input til m. tibialis anterior Klinisk ses der ved spasticitet generelt et flexor-extensor mønster, hvor flexorerne bliver svage og extensorerne spastiske i underekstremiteten (UE), og omvendt for overekstremiteten (OE) (Nielsen et al. in press; Yanagisawa et al. 1976). TA, som udfordres i interventionen i nærværende forsøg, har i dens egenskab som flexor i UE således tendens til svaghed ved spasticitet. Dette kan relateres til følgende forhold vedrørende innervation. Der er en proximal-distal gradient i innerveringen af ekstremiteternes muskler hos mennesker, således at distale muskler modtager relativt kraftigere corticalt input i forhold til proximale (Petersen et al. 2003). Dette er mest udtalt i OE (Petersen et al. 2003), hvilket formentlig hænger sammen med kravet til koordination i de respektive muskler, samt evnen til finmotoriske bevægelser af hånd og fingre. Ligeledes er der fundet en indbyrdes gradient mellem antagonister i UE, idet et studie på aber (Jankowska et al. 1975), påviser betydelig større central kontrol af anklens dorsalflexorer i forhold til plantarflexorer. Det samme synes at gøre sig gældende for mennesker, hvor TA tilsyneladende modtager lige så kraftigt corticalt input som håndens muskler (Nielsen et al. in press; Petersen et al. 2003). TA -motorneuronerne modtager således kraftigt corticalt input fra M1, væsentligt mere end -motorneuronerne til antagonisten m. soleus (SOL), hvilket sandsynligvis hænger sammen med TAs finkoordinerende funktion under gang (Nielsen et al. in press). Det formodes at denne corticale kontrol er af stor betydning for styring af foden i svingfasen og for sikring af placering af foden ved hælisæt (Petersen et al. 2003; Nielsen et al. in press 62/ - motorneuronerne modtager til gengæld betydeligt større excitatorisk input fra Ia afferenter HQG7$ -motorneuronerne (Petersen et al. 2003), hvilket formentlig er en forudsætning for at SOL kan udvikle den kraft og udholdenhed, som skal generere afsættet under gang. Ved skade af de corticospinale baner vil TA således miste forholdsvis mere corticalt input end SOL, hvilket delvist kan forklare det ved spasticitet forekommende flexor-extensor mønster (Nielsen et al. in press). Eksisterende forskning i dette emne omhandler for en stor del OE, både på raske og patienter med neurologiske lidelser. Det studie (Perez et al. 2004) vi har kunnet finde, involverende TA, er udført på raske. Resultater fra studierne på raske (Aimonetti & Nielsen 2002; Classen et al. 1998; Lotze et al. 2003; Pascual-Leone et al. 1995; Perez et al. 2004) viser at træning af voluntær kontraktion inducerer plastiske ændringer i CNS, bl.a. i form af øget excitabilitet af 12

18 corticospinale motoriske neuroner. Dermed synes det centrale neurale input til en muskel at være styrket efter træning. Dette giver anledning til at foreslå at såfremt lignende mekanismer gør sig gældende hos patienter med spasticitet, vil visse former for træning muligvis kunne bidrage til at normalisere den reciprokke antagonistinhibering, og dermed aktiveringen af - motorneuronet. Dermed ville balancen i innervationen mellem flexor og extensor eventuelt kunne genoprettes, og give mulighed for at optimere motorisk kontrol. I forhold til TA og SOL ville en sådan effekt kunne medvirke til reduktion af co-kontraktion og udløsning af strækrefleks under gang. 2.4 Aspekter af motorisk kontrol En forudsætning for hensigtsmæssig voluntær bevægelse er at nervesystemet kan bearbejde information, dels fra corticale motoriske strukturer, dels via sensorisk stimuli, og omsætte denne information til relevant bevægelse (Mano et al. 2003; Shummway-Cook & Woollacott 2001). Informationen samles i motorisk cortex, hvor det optimale bevægelsesmønster udvælges, og relevante muskler aktiveres (Mano et al. 2003). Hos patienter med neurologiske lidelser i CNS og spasticitet er denne proces påvirket grundet cortical skade og spinal dysfunktion, hvilket vanskeliggør motorisk kontrol. Patienten kan måske stadig varetage funktionen, men må vælge det bevægelsesmønster, som er optimalt udfra patientens forudsætninger (Mulder et al. 2002). Bevægelsen bliver dermed ikke så velkoordineret og naturlig som før skadens indtræden, på samme måde som et ukendt eller komplekst bevægelsesmønster hos en rask person kan være usikker og langsom. Således afhænger det valgte bevægelsesmønster af personens evner og formåen, opgavens kompleksitet og genkendelighed, omgivelserne krav, nervesystemets funktion samt kognitive variabler (Shummway-Cook & Woollacott 2001). Fysioterapeutisk behandling af patienter med skade i CNS har som nævnt bl.a. til formål at optimere motorisk kontrol ved genindlæring af tidligere automatiserede bevægelser. Denne genindlæring menes at foregå ved samme plastiske processer i CNS, og efter samme principper, som motorisk læring hos raske (Brodal 2003; Carr & Shepherd 1998; Mulder et al. 2002), hvor bl.a. motivation, feedback og arousal er vigtige faktorer (Crutchfeld & Barnes 1993). Hvorvidt genindlæring lykkes afhænger hos patienter derudover naturligvis af skadens omfang og lokalisation, patientens tidligere funktionsniveau, sygdommens forløb, men også 13

19 hvordan og hvor meget de skadede områder trænes (Brodal 2001; Carr & Shepherd 1998). Forudsætningen for motorisk læring er evnen til motorisk hukommelse, dvs. lagring af bevægemønstre i motorisk cortex (Mano et al. 2003), hvilket kræver plasticitet af CNS. 2.5 Plasticitet i CNS Plasticitet i CNS er udtryk for evnen til at tilpasse CNS struktur og funktion til ændrede krav, fx tilegnelse af nye funktioner, eller generhvervelse gamle funktioner efter skade i CNS (Brodal 2001; Cohen & Mano 2002). Plasticitet foregår ved reorganisation af synapser i form af kompensation eller substitution (Brodal 2001; Carr & Shepherd 1998; Mulder et al. 2002), hvor synapser i intakte dele af CNS danner kollateraler (sprouting), og dermed udvider deres kapacitet. Kompensation foregår ved at intakte dele af CNS overtager skadede neurongruppers funktion. Substitution foregår ved at funktionen af ødelagte neurongrupper overtages af intakte dele af CNS med lignende funktion, om end funktionen ofte ikke bliver lige så god som før skaden (Brodal 2001; Mulder et al. 2002). Reorganisation af synapser kan ske både ipsi- og kontralateralt (Brodal 2001), hvorved muskler der før en skade har været kontralateralt innerveret delvist kan blive ipsilateralt innerveret (Morgen et al. 2004). Kortvarige (sek min) plastiske ændringer kaldes short term potentation/depression, og er udtryk for henholdsvis øget og nedsat synaptisk effekt (Brodal 2001). Disse ændringer kan ske efter få min. træning (Classen et al. 1998; Mano et al. 2003), og menes at være første skridt til motorisk læring, hvor visse kinematiske aspekter af en bevægelse bliver lagret i motorisk cortex (Brodal 2001; Classen et al. 1998; Mano et al. 2003). Længerevarende (uger til hele livet) plastiske ændringer kaldes henholdsvis long term potentation (LTP) og long term depression (LTD). LTP bevirker øget synaptisk effekt og LTD nedsat synaptisk effekt. LTP menes at være en grundlæggende mekanisme ved motorisk læring, som udløses over tid ved bestemte aktivitetsmønstre (Brodal 2003; Rioult-Pedotte & Donoghue 2003). Således er det ikke alle former for træning som resulterer i motorisk læring, idet der skal være en vis grad af udfordring i den stillede opgave (Shummway-Cook & Woollacott 2001). I nærværende forsøg betegnes interventionen færdighedstræning (skill training), som udtryk for processen i læringen af en færdighed som udfordrer til motorisk kontrol. I det følgende nævnes nogle studier omhandlende træningsinduceret plasticitet som ligger til grund for hypoteserne i nærværende forsøg. 14

20 2.6 Studier om træning og plastiske ændringer i CNS På rotter (Ding et al. 2003, 2002; Remple et al. 2001) er der foretaget invasive undersøgelser, som viser at færdighedstræning bevirker plastiske ændringer i CNS, i højere grad end simpel aktiv træning af samme muskelgruppe. Det konkluderes at disse ændringer er relateret til nydannelse af synapser og dermed øget repræsentationsområde for den trænede muskel på M1. Det tyder på at lignende plastiske ændringer gælder hos mennesker. Målemetoder anvendt på mennesker er af etiske grunde indirekte, og derfor giver ikke uddybende informationer om mekanismerne bag plasticitet. Disse metoder omfatter bl.a. TMS, transkraniel elektrisk stimulation (TES) og funktionel magnetisk ressonans billeddannelse (fmri) (Holm-Nielsen 1999). Perez et al. (2004) sammenligner plastiske ændringer i M1 hos raske efter 32 min henholdsvis færdighedstræning (n=10), simpel aktiv træning (n=10) og passiv bevægelse (n=10) af ankelleddet. Perez et al. (2004) finder en signifikant stigning (p=0,001) i excitabiliteten af repræsentationsområdet for TA på M1, målt ved TMS stimulus-responskurver, efter færdighedstræning, men ikke efter hverken aktive (p=0,35), eller passive (p=0,07) ankelledbevægelser. Præcisionen i udførelsen af interventionen er forbedret efter færdighedstræning (p=0,001), men ikke efter aktiv eller passiv træning. Pascual-Leone et al. (1995) undersøger hos raske plastiske ændringer i M1 samt præstationsforbedringer efter færdighedstræning af én hånds klaverøvelse (n=6), sammenlignet med to kontrolgrupper, hvoraf en udfører vilkårlig aktiv træning på klaver med én hånd (n=6), og en anden gruppe er inaktiv (n=6). Træningstiden for både træningsgruppen og den aktive kontrolgruppe er to timer om dagen i fem dage. Repræsentationsområdet for mm. extensor et flexor digitorium longus bliver kortlagt ved TMS mapping 6 før og efter interventionen hver dag i fem dage for alle tre grupper. Studiet finder at repræsentationsområderne på M1 for de trænede muskler er signifikant mindre efter interventionen for de to kontrolgrupper end for træningsgruppen (p<0,001), samt at 6 TMS mapping: en metode til afdækning af arealet for en muskels repræsentationsområde på M1. Ved at stimulere forskellige steder over M1 ved en konstant stimulationsstyrke, bestemmes centre of gravity, dvs. den amplitudebestemte midte af en muskels repræsentationsområde. Området kortlægges udfra et koordinatsystem tilpasset kraniet, og amplituden af MEP relateres til koordinatsystemet (Reid 2002). 15

21 præstationen, vurderet udfra hurtighed og antal fejl, er forbedret for træningsgruppen. Det konkluderes at motorisk læring er associeret med plastiske ændringer i M1. Hos patienter med neurologiske lidelser er der ligeledes påvist træningsinducerede plastiske ændringer. Et studie (Morgen et al. 2004) på patienter med MS (n=9) viser ændringer i aktivering i hemisfærerne efter simpel aktiv træning af tommelfingeren, målt ved fmri. Konceptet constrained induced movement therapy (CIMT), tager udgangspunkt i teorien om at der efter funktionel træning sker læring som følge af plastiske ændringer i CNS. Ved CIMT bruger patienterne optimalt deres afficerede side 90% af dagen, idet brugen af den ikkeafficerede side forhindres eller reduceres (Kim et al. 2004). Studier (Grotta et al. 2004; Kim et al. 2004; Liepert et al. 1998) viser at CIMT til apoplexipationer bevirker øget repræsentationsområde for den afficeredes side på M1, og at patienternes funktionsevne forbedres (Byl et al. 2003; Grotta et al. 2004; Kim et al. 2004; Liepert et al. 1998). Fx viser Liepert et al. (1998) i et studie på seks kroniske patienter med apoplexi at repræsentationsområdet på M1 for m. abductor pollicis brevis er større efter seks timers daglig træning med CIMT i 14 dage (p= 0,0015), målt ved TMS mapping. Samtidig finder Liepert et al. signifikant øget funktionsevne efter træning med CIMT. På baggrund af de nævnte studier er det rimeligt at antage at træningsinducerede plastiske ændringer har betydning for optræning af motorisk kontrol hos patienter med neurologiske lidelser. Det tyder på at træningsformen er afgørende for i hvilken grad der sker plastiske ændringer i CNS, idet det er vist at træning som udfordrer til motorisk læring har størst effekt, målt på både neurobiologiske og funktionelle parametre. På baggrund af dette anvendes i nærværende forsøg færdighedstræning, der stiller krav til motorisk kontrol af ankelleddet. Træningen forudsætter koncentrisk og excentrisk kontraktion i TA, koordineret udfra proprioceptiv og visuel feedback. Patienten udfordres idet øvelsen er ukendt og idet den motoriske kontrol i ankelleddet er afficeret, grundet patientens diagnose. Det er således intentionen at patienterne gennem færdighedstræning opnår motorisk læring, som i henhold til teorien er relateret til plastiske ændringer i CNS. Eventuelle plastiske ændringer udtrykkes i nærværende forsøg ved excitabilitetsændringer af de motoriske neuroner til TA, målt ved TMS. Det er dog uvist hvorvidt disse plastiske ændringer har betydning for spasticitet, hvorfor vi finder det relevant at sammenligne spasticitet før og efter 16

22 interventionen, vurderet ved MAS og VAS. Måleparametrene TMS, MAS og VAS er beskrevet i det følgende. 3 Måleparametre 3.1 Transkraniel magnetstimulation TMS er en non-invasiv og smertefri teknik til magnetisk stimulation af motorisk cortex (Ravnborg 1996), som bl.a. anvendes til diagnosticering af neurologiske sygdomme samt forskning i plasticitet i CNS (Barker 2002; Haupst 2004; Petersen et al. 2003; Ravnborg 1996; Ruohnen 2003; Siebner 2003; Siebner & Rothwell 2003). I det følgende vil hovedprincippet bag TMS blive gennemgået samt teknikkens fordele og begrænsninger. TMS foregår ved elektromagnetisk induktion, hvor et magnetisk felt inducerer et elektrisk felt (Barker 2002; Ravnborg 1996; Ruohonen 2003; Ruohonen & Ilmoniemi 2002). En magnetspole placeres tangentielt på kraniet over M1, svarende til en udvalgt muskels repræsentationsområde. Magnetfeltet dannes vinkelret på spolen (Barker 2002; Ruohonen 2003) og med passende styrke, impulsvarighed og stimulationsretning depolariseres cellemembraner på de corticale neuroner og der dannes aktionspotentialer (AP) (Barker 2002). Via tractus corticospinalis ledes AP til kontralaterale -motorneuroner i medulla spinalis, som ved stilmulation til tærskelværdi aktiverer musklen til kontraktion via den motoriske endeplade. Figur 2 illustrerer princippet bag TMS. Figur 2: TMS: En magnetspole placeres over motorisk cortex svarende til repræsentationspmrådet for den muskel, der skal stimuleres til kontraktion. Magnetfeltet inducerer et elektrisk felt, som stimulerer de corticale motoriske neuroner til AP. Linien angiver ledningen af AP fra motorisk cortex, via syqdsvh PHG - motorneuronet i medulla spinalis, til TA, hvor musklens aktivitet (MEP) registreres ved EMG. MEP 17

23 Ved TMS påvirkes corticale motoriske neuroner, både direkte og indirekte. Soma eller axonets initialsegment stimuleres direkte (Classen et al. 1998), og desuden stimuleres neuronerne indirekte via et komplekst netværk af synapser, interneuroner og collaterale axoner (Lemon 2002). For at stimulere de corticale motoriske neuroner til tærskelværdi 7, skal impulsen have en amplitude på op til 4 Tesla, svarende til ampere (Ruohonen & Ilmoniemi 2002), afhængig af spolens form, samt nervens beliggenhed og forløb (Barker 2002). Tærskelværdien for -motorneuroner er væsentligt højere end tærskelværdien for corticale neuroner, hvorfor MEPs ikke nødvendigvis udløses selvom M1 aktiveres (Reid et al 2002). TMS stimulerer til en dybde på ca. 2 cm, styrken aftagende med dybden (Lemon 2002). Derved kan overfladiske neuroner med en relativ høj tærskelværdi depolariseres, mens det kun er de mest excitable neuroner i de dybere lag, der depolariseres (Lemon 2002). Neuronets beliggenhed er således afgørende for om det kan stimuleres via TMS, hvilket kan forvrænge måling af corticale motoriske neuroners excitabilitet (Lemon 2002). Tærskelværdien for MEPs er individuel, bestemt af anatomiske og fysiologiske forhold i det corticospinale system (Cohen & Mano 2002; Lemon 2002; Reid et al. 2002; Awiszus 2003). Der skelnes mellem måling af MEPs i hvile og under muskelkontraktion (Reid et al. 2002). Under kontraktion sænkes tærskelværdien af -motorneuronet og latenstiden mindskes, hvorved MEPs faciliteres til øget amplitude (Magistris & Rösler 2003; Ravnborg 1996). Pga. den ofte øgede tærskelværdi hos patienter med MS (Caramia et al. 2004), kan det således være nødvendigt at registrere MEPs under kontraktion. Såfremt retningslinjerne for TMS følges, er der ifølge litteraturen ikke påvist nogen risiko ved TMS (Wassermann 2002). Kontraindikationer er intrakranielt indopereret metal, pacemaker, epilepsi, medicinpumpe (Peretti et al. 2004; Wassermann 2002). TMS kan opleves ubehagelig, idet der kan forekomme hovedpine, træthed og cervicale smerter (Ravnborg 1996). I nærværende forsøg anvendes TMS til at fremkalde MEPs ved forskellige stimulationsstyrker over samme punkt på musklens repræsentationsområde, til sammenligning før og efter 7 Tærskelværdi: i dette tilfælde det mindste stimuli, der fremkalder MEP. Ofte bestemt som det respons, der i 50% af seks til 20 forsøg fremkalder MEP (Awiszus 2003; Lemon 2002; Reid et al. 2002; Siebner & Rothwell 2003). 18

24 interventionen. MEPs registeres ved elektromyografi (EMG 8 ) via overfladiske elektroder. Udfra stimulationsstyrken og MEPs udarbejdes stimulus-responskurver, som udtryk for excitabiliteten af motoriske neuroner (Cohen & Mano 2002; Reid et al. 2002). 3.2 Modificeret Ashworth skala MAS er sammen med den originale Ashworth skala en hyppigt anvendt test til at vurdere spasticitet, både klinisk og i forskningssammmenhæng (Bakheit 2003; Brashear 2002; Pandyan 2003, 1999). Testen er omkostningsfri og forholdsvis simpel at udføre. Leddet bevæges passivt fra inderbane til yderbane, hvor den registrede modstand vurderes udfra specificerede angivelser på en seks-punkts skala (Bilag A) (Bohannon & Smith 1987; Haas 1996; Pandyan 1999). Der er foretaget adskillige undersøgelser af reliabilitet og validtitet af MAS, som viser at testen har visse begrænsninger, nævnt i det følgende. MAS er et indirekte udtryk for spasticitet idet den vurderer graden af modstand i musklen, som kan være påvirket af andet end strækrefleksen, fx. viskoelastiske forhold i musklen (Bakheit 2003; Blackburn 2002; Carr & Shepherd 1998; Nielsen et al. in press; Pandyan 1999). Testen er ikke standardiseret, hvilket forringer reliabiliteten (Bakheit 2003; Brashear 2002; Haas 1996; Pandyan 1999). Testen er baseret på subjektiv vurdering, hvorfor testerens erfaring menes at have betydning for reliabiliteten (Blackburn 2002; Brashear 2002; Haas 1996). Reliabilitet for testning af OE er acceptabel (Bohannon & Smith 1987; Brashear 2002; Pandyan 1999), mere tvivlsom for UE (Bakheit 2003; Blabkburn 2002; Haas 1996; Pandyan 1999). Et nyligt studie af testens validitet (Bakheit 2003) sammenligner MAS med objektive neurofysiologiske test ved vurdering af ubehandlet spasticitet på patienter med apoplexi. Forfatterne konkluderer, at der er en svag korrelation mellem MAS score og excitibiliteten af -motorneuroner, og at MAS vurderer muskeltonus fremfor spasticitet, hvilket understøttes af anden litteratur (Carr & Shepherd 1998; Pandyan 2003, 1999). På trods af begrænsningerne ved MAS har vi valgt at benytte testen til effektmåling, idet vi vurderer den som det bedste alternativ i forhold til forsøgets rammer. 8 EMG: Elektronisk registrering af elektrisk aktivitet i en muskelcellemembran via overflade- eller nåleelektroder (Sørensen 2004; Sørensen et al. 2001; Brodal 2001) 19

25 3.3 Visuel analog skala VAS er en simpel metode til subjektiv vurdering af symptomer, fx smerte (Arendt-Nielsen 2002). I nærværende forsøg anvendes VAS til subjektiv vurdering af spasticitet. VAS er en ti cm lang linie, hvor endepunkterne markerer ekstremerne for det symptom, der ønskes vurderet (Bilag B). Fx er ingen spasticitet lig med nul cm, og værst tænkelig spasticitet lig med ti cm. Patienten markerer med en lodret streg det punkt på linien, der bedst beskriver niveauet for tilstanden. VAS scoren udmåles i mm fra nulpunktet til markeringen. Det er ikke muligt at vurdere reliabiliteten af VAS, idet symptomet varierer afhængig af situationen. Vi indrager testen i nærværende forsøg idet vi finder det væsentligt at relatere objektive målinger med patientens oplevelse af spasticitet. 4 Metode 4.1 Projekt forberedelser For at få indblik i populationen samt de eksisterende behandlingstilbud til patienter med MS, besøgte vi Sklerosecentret i Haslev. Besøget bestod af observation, samtale med patienter og fysioterapeuter samt deltagelse i behandling. Indhentning af litteratur foregik på Danmarks Natur og Lægevidenskabelige bibliotek, Ergoog Fysioterapeutuddannelsens bibliotek i Købehavn samt lokale biblioteker i København. Vi søgte videnskabelige artikler på de sundhedsvidenskabelige elektroniske databaser PubMed, Cochrane og Pedro. Tabel med søgeord samt søgehistorie ses i bilag C og D. 4.2 Rammer for forsøget Projektet blev udbudt på fysioterapeutuddannelsen som et eksternt projektforslag af Professor Dr. Med. Sci. Ph.D Jens Bo Nielsen, Medicinsk Fysiologisk Institut, Panum Instituttet, Københavns Universitet. Projektet er en del af en forsøgsrække omhandlende det neurobiologiske grundlag for rehabilitering af patienter med neurologiske lidelser. Jens Bo Nielsen var ansvarlig for projektet og stod for rekruttering af patienter. Patienterne blev ikke aflønnet, men fik eventuelle transportudgifter refunderet. Vi testede otte patienter forløbende over fire dage i uge 46, Forsøget blev udført på Neurofysiologisk Klinik, Rigshospitalet. Monica A. Perez, fysioterapeut Ph.D. var os behjælpelig undervejs med sin erfaring og viden. 20

26 4.3 Etiske overvejelser Forsøgsrækken blev samlet godkendt af den lokale videnskabsetiske komitè (nr /1991). Samtlige patienter gav før forsøgene informeret samtykke (bilag E), mundtligt og skriftligt (bilag F). Patienterne blev oplyst om, at de når som helst, ubegrundet og uden konsekvenser, kunne trække sig fra forsøget. Alle implicerede i udførelsen af forsøgene havde tavshedspligt, og patienternes identitet blev anonymiseret. Patienterne blev så vidt muligt behandlet ens, idet vi fulgte en detaljeret forsøgsprocedure (bilag G). I forbindelse med forsøgene overvejede vi mulige risici og gevinster. Der var ingen betydelige risici forbundet med forsøgene, om end magnetisk og elektrisk stimulation kunne opleves ubehagelig ved høje stimulationsstyrker. Desuden kunne der føles ubehag ved at få spændt foden fast, og der kunne forekomme muskelømhed som følge af træningen. Der er ingen kendt risiko forbundet med brug af TMS, heller ikke til patienter med MS (Ravnborg 1996). Forsøget vil på kort sigt ikke give mærkbare gevinster for patienterne. Under interventionen blev venepumpen stimuleret og der blev trænet muskeludholdenhed samt øje-fod koordination, hvilket må betragtes som en gevinst, om end af beskeden størrelse. Patienterne har gennem deres medvirken i forsøget bidraget til grundlæggende neurobiologisk forskning i relation til rehabilitering af patienter med neurologiske lidelser. Dette blev vurderet som en gevinst på længere sigt både samfundsmæssigt og for patienter med MS. 4.4 Design Nærværende forsøg var et ikke-kontrolleret kvasieksperimentelt interventionsstudie hvor målinger før og efter en intervention blev sammenlignet. Der blev benyttet same-subject design, anvendeligt til før- og efterforsøg, idet patienterne fungerede som deres egen kontrolgruppe. Den uafhængige variabel var færdighedstræning. De afhængige variabler var graden af spastitcitet samt excitabilitet af motoriske neuroner. Forsøgsdesignet illustreres i figur 3. Figur 3: Design af nærværende forsøg. Før og efter interventionen blev patienterne målt og vurderet udfra parametrene TMS, MAS og VAS. 21

27 4.5 Materiale Forsøgene blev udført på otte patienter (fem kvinder, tre mænd) med diagnosen MS. Patienterne blev rekrutteret gennem patientregistret på Rigshospitalets Skleroseklinik udfra inklusions- og eksklusionskriterier illustreret i tabel 1. Inklusionskriterier Eksklusionskriterier Voksne (18+ år) Udtalte cognitive defekter Diagnosen MS Paralyse af ankeldorsalfleksorer på testbenet Målelig spasticitet i form af øget tonus og hyperrefleksi Kontraindikationer for TMS Selvhjulpen mht. transport Udtalte synsproblemer Stabilt sygdomsstadie Svær kontraktur over talocruralleddet Graviditet Tabel 1: Inklusions- og eksklusionkriterier for nærværende forsøg. Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 54 år +/- 8 år. Patienternes gennemsnitlige sygdomsvarighed var 9,8 år, varierende fra 3 til 42 år med en median mellem 3 og 4 år. Alle patienterne havde spasticitet over ankelleddet, vurderet ved tidligere neurologisk undersøgelse angivet i register for patienter med MS. Fem af patienterne tog antispastisk medicin. Patienternes primære symptomer var spasticitet, hyperreflexi, sensibilitetsforstyrrelser, parese, inkontinens, gang- og balanceproblemer, dysfasi, synsproblemer, udtrætning og nedsat udholdenhed. Spasticitet var således ikke nødvendigvis et primært symptom. Patientkarakteristika, indsamlet ved anamnese (bilag H), er illustreret i tabel 2. Patient Køn Alder Årstsl for Andre Antispastisk (K/M) (år) diagnose sygdomme medicin Primære symptomer #1 K Nej Nej Nedsat følsomhed i fingre Diabetis type Svaghed af højre arm og begge ben, #2 K I, artrose i knæ og hofter Ja gangproblemer, spasme i hvile, generel stivhed i ben #3 K Nej Nej Lidt plaget af spasticitet, nedsat muskelkraft og udholdenhed, fingerstivhed, inkontinens, gangproblemer #4 M Nej Ja Spasmer i begge ben, mange i hvile/nat, udtrætning, synsproblemer #5 K Nej Nej Krampefornemmelser, føleforstyrrelser i hænder/fødder, øgede reflexer i ben #6 M Nej Ja Spasmer/kramper i begge ben #7 M Nej Ja Kramper og uro i begge ben, øgede knæreflexer, nedsat balance, spasmer mest i højre ben #8 K Nej Ja Taleproblemer, nedsat balance, spasticitet i begge ben om natten Tabel 2: Patientkarakteristika for materialet i nærværende forsøg. 22

28 Samtlige patienter gennemførte interventionen, og fik vurderet spasticitet ved MAS og VAS før og efter interventionen. Der blev registreret MEPs målt ved TMS hos syv patienter, idet det hos én patient ikke var muligt at fremkalde MEPs. Forsøgets forløb er illustreret i fig Ã3DWLHQWÃUHJLVWHU QÃaà 6HOHNWLRQ 3DWLHQWHUÃPHGÃ06ÃÃGHUà RSI\OGWHÃLQNOXVLRQVNULWHULHU Qà à ) UÃPnOLQJHU 0$6 Qà à 9$6 Qà à 706 Qà Ã,NNHÃ706 Qà Ã,QWHUYHQWLRQ Qà à (IWHUÃPnOLQJHU 0$6 Qà à 9$6 Qà à 706 Qà Ã,NNHÃ706 Qà à Figur 4: Illustration over forløbet i nærværende forsøg. Otte patienter blev selekteret. Samtlige patienter udførte interventionen. MAS og VAS blev målt før og efter interventionen på samtlige patienter. TMS blev målt på syv patienter. Én patient fik ikke målt MEPs ved TMS. 4.6 Forsøgsprocedure Der var afsat tre timer til hvert forsøg. Opgaverne i forbindelse med forsøget var på forhånd fordelt mellem testerne, således at hver tester varetog de samme opgaver under alle forsøgene (bilag G) Intervention Interventionen bestod i færdighedstræning, hvor patienten vha. plantar- og dorsalflexion skulle styre en markør på en computerskærm, med foden fastspændt til en fodpedal. To serier á seks skærmbilleder var designet til formålet, en let (serie 1) og en svær (serie 2) (fig. 5). På skærmen vistes kontinuerligt en serie af skærmbilleder i randomiseret rækkefølge, som patienten skulle forsøge at følge med markøren. Dorsalflexion fik markøren til at bevæge sig nedad på skærmen og plantarflexion opad. Markøren bevægede sig fra venstre mod højre på skærmen med en konstant hastighed, afhængig af skærmbilledets varighed (4,71 sek for serie 1 og 3,14 sek for serie 2). 23

29 Serie 1 Serie 2 Figur 5: Skærmbilleder anvendt i interventionen i nærværende forsøg. Til venstre ses serie 1, til højre serie 2. Teststolen blev indstillet således at patienten sad behageligt med en hofteflexion på 60º, knæflexion på 20º og anklen i neutralstilling. Talocruralleddets omdrejningsakse, svarende til den mediale malleol (Bojsen-Møller 2001), blev placeret udfor fodpedalens omdrejningsakse. Fodpedalen tillod fuld bevægelighed i talocruralleddet, og var forbundet med goniometer, hvorigennem fodpedalens placering var kalibreret i forhold til markøren på skærmen. Indsamling af goniometer data foregik digitalt ved opsamling på 2000 Hz med software (QNX realtime). Patienten trænede i intervaller af varierende varighed, afhængig af patientens formåen. Undervejs blev patienten opmuntret med verbal feedback. For at understøtte en læringsproces hos den enkelte patient, blev niveauet individuelt tilpasset undervejs i interventionen. Alle patienterne startede med serie 1, og hvis det, i samråd med patienten, blev vurderet at niveauet var for lavt, blev der skiftet til serie MAS En erfaren neurolog foretog neurologisk undersøgelse af reflekser og muskelstyrke i UE, samt vurderede graden af spasticitet i TS bilateralt, udfra MAS. Efter patientens første neurologiske undersøgelse blev det afgjort hvilket ben der skulle testes, udfra en prioritering af muskelstyrke og grad af spasticitet. 24

30 4.6.3 VAS Patienten blev adspurgt om den aktuelle subjektive oplevelse af spasticitet i testbenet udfra VAS skala TMS MEPs blev registreret som M-bølge på EMG, mål fra det højeste til laveste punkt (peak to peak) (fig. 6). Registrering af MEPs er følsom overfor ændringer i hudmodstand og elektrodeforskydninger i forhold til de underliggende muskelfibre. For at kunne sammenligne MEPs før og efter interventionen både inter- og intrapersonelt, skulle udgangspunktet for målingerne være ensartet. Dette sikredes ved at udtrykke MEPs i procent af det maximale muskulære respons (Mmax). Spænding (mv) Peak to peak Tid (ms) Figur 6: MEP fremkaldt ved TMS. MEP blev målt fra det højeste til det laveste punkt (peak to peak) på EMG. Mmax blev bestemt udfra EMG måling af TA ved elektrisk stimulation af n. peroneus profundus (NPP), distribueret af stimulatorbox (Digitimer, Stimulator Model DS 7A). Der blev anvendt overfladiske bipolære elektroder (sølv, Blue sensor, Ambu. 1 cm 2 ) til stimulation af NPP og registrering af EMG aktivitet i TA (elektrode afstand 2 cm). Den elektriske stimulator blev indstillet manuelt (impulsvarighed: 1 ms rektangulær puls, spænding: 400 mv, maximal modstand). Jordforbindelse var placeret distalt over facies medialis tibia. Strømstyrken fra elstimulatoren blev øget til max, hvor den maximale M- bølge, målt fra højeste til laveste punkt (peak to peak), blev registreret som Mmax. EMG signalerne blev forstærket 2000 gange og filtreret (lowpass 1 khz, highpass 100 Hz). Signalerne blev opsamlet med 2 khz til software udviklet til formålet (Winflex), og transformeret til EMG kurver. Mmax blev aflæst, noteret og gemt til senere analyse (bilag I). MEPs blev bestemt udfra overfladisk EMG måling af TA via TMS af kontralaterale repræsentationsområde for TA på M1. Registrering af EMG signalerne fra TA foregik ved samme elektrodeplacering og jordforbindelse som ved måling af Mmax. Der blev stimuleret 25

31 ved styrker fra % (100% svarende til max kapacitet på 2 Tesla) fra magnetstimulator (Magstim 200, Magstim company, Dyfed, UK). Den optimale placering af magnetspolen (otte-tal-spole, loop diameter: 9 cm, type nr: 8809) over kontralaterale M1, blev fundet ved stimulation under aktiv dorsalflexion i ankelleddet. For at kontrollere ensartet kontraktion fik patienten verbal feedback, samt visuel feedback fra EMG kurve, hvor en horisontal linie indikerede niveauet for kontraktion. Patienten holdt en kontraktion, svarende til 30-50% af max. voluntær kontraktion (MVC) både før og efter interventionen. Den optimale placering af magnetspolen, svarende til det sted hvor det kraftigste MEP fremkom, blev markeret med tusch for at sikre identisk placering. MEPs blev registreret via Winflex, som et gennemsnit af tre til fem stimulationer for hver intensitet, efter en individuelt tilpasset rækkefølge. MEPs blev noteret og gemt til senere udarbejdelse af stimulus-responskurve (Bilag I). 4.7 Databearbejdning Nærværende studie var hyopteseprøvende. Til hypotese A vedrørende excitabilitet af motoriske neuroner, blev parametisk statistik benyttet, da data var på ratiointervalskalaniveau. Til hypotese B og C vedrørende spasticitetsændringer, blev nonparametisk statistik benyttet, da data var på ordinalskalaniveau. Det kunne diskuteres hvorvidt VAS data skulle behandles på ratio-intervalskalaniveau eller ordinalskalaniveau. Selve data var ratio-intervalskala, men parameteret der blev vurderet kunne imidlertid ikke betragtes som sådan, idet en spasticitetangivelse på fx 40 mm ikke nødvendigvis ville være dobbelt så stor som spasticitet vurderet til 20 mm. Derfor blev det antaget at VAS data var på ordinalskalaniveau. Da der blev benyttet same-subject design, anvendte vi parrede tests. Til de statistiske analyser blev programmerne Microsoft Excel og Sigma-Stat anvendt. Signifikansniveauet blev sat til 0,05. Dvs. at for at resultaterne kunne betegnes som signifikante, skulle der være mindre end 5% risiko for at resultaterne var opstået ved en tilfældighed Hypotese A Hypotesen var tosidig. Parret t-test blev anvendt til at teste, om der var signifikant ændring i stimulus-responskurverne før og efter færdighedstræning. Parret t-test blev ligeledes anvendt til at teste, om der var statistisk signifikant forskel mellem Mmax før og efter færdighedstræning. 26

32 4.7.2 Hypotese B og C Hypoteserne var tosidige. Wilcoxon signed-rank test blev anvendt til at teste, om der var signifikant forskel i graden af spasticitet, vurderet ved VAS, før og efter færdighedstræning. Til at teste om der var signifikant forskel i graden af spasticitet, vurderet ved MAS skulle Wilcoxon signed-rank test anvendes. 5 Resultater 5.1 TMS Det var ikke muligt at opsamle data som forventet, idet det var vanskeligt at fremkalde MEPs hos patienterne. Således blev statistiske beregninger foretaget udfra sammenligning af det maximale MEP (MEPmax) for hver patient før og efter interventionen, som et alternativt udtryk for excitabilitetsændring af de motorisk neuroner fra M1 til TA. Data til brug ved udregning af resultater er angivet i tabel 3. Patient MEPmax før interventionen MEPmax efter interventionen MEPmax difference Effektiv træningstid /min # #2 16,68 18,91 2, #3 49,10 53,15 4, #4 51,38 41,96-9, #5 33,57 37,02 3, & 2 #6 20,71 25,02 4, #7 27,54 36,01 8, #8 45,74 77,0 31, Middelværdi 34,96 41, Tabel 3 Tabel over MEPmax før, MEPmax efter, differencen mellem MEPmax før og efter, effektiv træningstid og træningsserie for patient #1 til #8. Det var ikke muligt at fremkalde MEPs hos patient #1. Serie Der var en svag tendens til stigning i patienternes MEPmax efter interventionen (fig. 7), men ændringen var ikke signifikant (parret t-test, middelværdi MEPmax før=34,96, middelværdi MEPmax efter=41,30, p=0,2221, n=7). 27

33 MEPmax før og efter interventionen MEPmax (mv) Før Efter Figur 7: Middelværdi for MEPmax (mv) før og efter interventionen. Vertikale linier indikerer SEM. Der var ingen signifikant forskel på middelværdien for MEPmax før og efter interventionen. MEPs var procentuelt relateret til patienternes Mmax. Der var ingen signifikant forskel på Mmax før og efter interventionen (Parret t-test, middelværdi Mmax før=7,88 mv, SEM= 1,2530, middelværdi Mmax efter=8,31 mv, SEM=1,6750. p=0,4041, n=7), illustreret i fig Mmax før og efter interventionen Mmax (mv) Før Efter Figur 8: Middelværdi for Mmax (mv) før og efter intervention. Vertikale linier indikerer SEM. Der var ingen signifikant forskel på middelværdien for Mmax før og efter interventionen. Dataindsamlingen var ikke ensartet for alle patienter, idet stimulusstyrke og antal stimuli varierede. Hos én patient (#1) var det ikke muligt at fremkalde MEPs, hvorfor statistisk beregning blev foretaget udfra data fra syv patienter. Hos to patienter (#2 og #8) kunne MEPs kun fremkaldes ved to af de højeste intensiteter (90-100%). Hos de resterende kunne MEPs fremkaldes ved 4-7 intensiteter (45-100%). TMS stimulus-responskurver (fig. 9) blev udarbejdet på baggrund af opsamlet data, hvor den enkelte MEP værdi var udtrykt som gennemsnit af 3-5 stimulationer. Statistisk databearbejdning udfra stimulus-responskurverne ville kræve omfattende variansanalyser, som ligger uden for dette projekts rammer. 28

34 50 Patient # 2 80 Patient # MEP (% af Mmax) MEP (% af Mmax) Stimuli styrke (% af stimulator output) Stimuli styrke (% af stimulator output) 80 Patient # 4 80 Patient # MEP (% af Mmax) 40 MEP (% af Mmax) Stimuli styrke (% af stimulator output) Stimuli styrke (% af stimulator output) 35 Patient # 6 50 Patient # MEP (% af Mmax) MEP (% af Mmax) Stimuli styrke (% af stimulator output) Stimuli styrke (% stimulator output) 29

35 120 Patient # MEP (%af Mmax) Stimuli styrke (% af stimulator output) Figur 9: TMS stimulus-responskurver for patient #2 til #8 før færdighedstræning (sorte punkter) og efter færdighedstræning (hvide punkter). Det var ikke muligt at fremkalde MEPs hos patient #1. X-aksen viser stimulusstyrken (% af stimulator output), y-aksen viser MEP (% af Mmax). MEPs er udtrykt som et gennemsnit af 3-5 stimulationer. De vertikale linier viser SEM. Fig. 10 er et tilfældigt udvalgt eksempel på et MEP før og efter interventionen, registreret ved stimulationsstyrke på 100%. Både før og efter interventionen ses baggrundskontraktion som ujævne udslag før og efter MEP. MEP ses efter stimulus artefakt og latenstid. Før interventionen er det vanskeligt at differentiere MEP fra baggrundskontraktionen. Efter interventionen er MEP tilsyneladende mere udtalt. TA MEP før og efter interventionen Før interventionen Efter interventionen Stimulus artefakt (100 %) TA MEP (under kontraktion) Figur 10: Tilfældigt udvalgt eksempel på MEP før og efter interventionen. Baggrundskontraktion ses før og efter interventionen som ujævne udslag før og efter MEP. Efter interventionen ses et tilsyneladende mere veldefineret MEP. Stimulus artefakt viser udslaget på EMG ved stimulation. Skala på y-aksen er identisk ved de to målinger. 30

36 Patienterne trænede effektivt mellem 12 og 24 min. Hos én patient (#5) blev det vurderet at sværhedsgraden skulle øges, og interventionen blev ændret til serie 2 (tabel 3). Relationen mellem effektiv træningstid og ændring af MEPmax, viste tendens til lavere MEPs ved længere træningstid (figur 11). Relation mellem MEPmax difference og effektiv træningstid 25 Effektiv træningstid (min MEPmax difference (mv) Figur 11: Relation mellem MEPmax difference og effektiv træningstid, vist ved regressionskurve. Der ses tendens til lavere MEPs ved længere træningstid. 5.2 Præstation Sideløbende med nærværende forsøg blev patienternes præstation målt, udtrykt som markørens afvigelse fra kurven på skærmbilledet. Ved at sammenligne patienternes præstation i første og sidste træningsinterval kunne en eventuel forskel i nøjagtigheden af udførelsen observeres, som udtryk for en træningseffekt. Vi bearbejdede ikke disse data i nærværende forsøg, men har valgt at vise et tilfældigt udvalgt eksempel på en patients præstation (fig. 12). Kurven ses mere jævn i det sidste træningsinterval i forhold til det første træningsinterval angle volt angle volt Time seconds Time seconds Figur 12: Et tilfældigt udvalgt eksempel på en patients præstation i det første træningsinterval (figur til venstre) og i det sidste træningsinterval (figur til i midten). Ved sammenligning med skærmbilledet fra serie 1 (figur til højre) ses at patientens præstation er mere jævn i det sidste træningsinterval. 31

37 5.3 MAS Alle patienterne fik vurderet spasticitet udfra MAS. MAS scoren før og efter interventionen fordelte sig ensartet (max 4, min 0, median 2-3). To patienter (#4, #5) scorede MAS 0 før interventionen, og én patient (#5) scorede MAS 0 efter interventionen. Der var kun forskel i MAS scoren hos én patient før og efter interventionen. Én patient var åbenlyst for lille en andel af det samlede materiale til at udgøre signifikant ændring, hvorfor det var meningsløst at foretage statiske beregninger på MAS scoren. 5.4 VAS Alle patienterne gav en subjektiv vurdering af spasticitet udfra VAS. Der var ingen signifikant forskel på VAS score før og efter interventionen (Wilcoxon signed-rank test, VAS median før=38,0 mm, VAS median efter=47,5 mm, p=0,5469, n=8). Data fra MAS og VAS er illustreret i tabel 4. Patient MAS før MAS efter MAS difference (dmas) VAS/mm før VAS/mm efter VAS/mm difference (dvas) # # # # # # # # Median ,0 47,5 - Tabel 4: Data fra vurdering af patienternes spasticitet udfra MAS og VAS før og efter interventionen samt differencerne 32

38 6 Diskussion I nærværende forsøg blev plastiske ændringer i CNS hos patienter med MS undersøgt, udtrykt som excitabilitetsændringer af de motoriske neuroner til TA, målt ved TMS. Som der argumenteres for senere i dette afsnit, menes MEPs at være udtryk for excitabiliteten af de corticospinale motoriske neuroner. Udfra hypoteserne om at øget excitabilitet af corticospinale motoriske neuroner medvirker til øget voluntær kontrol, og muligvis reducerer den formodede dysfunktion af spinale inhiberende mekanismer ved spasticitet, undersøges spasticiteten ved MAS og VAS efter interventionen. I det følgende diskuteres nærværende forsøgs resultater udfra anvendte målemetoder og teori omkring træningsinducerede plastiske ændringer i CNS. Ændringen i MEPmax efter interventionen var ikke signifikant, om end der udfra stimulusresponskurverne samt sammenligning af middelværdi for MEPmax, var en svag tendens til stigning i MEPs. Der var ingen forskel i MAS scoren før og efter intervention, og der var ingen signifikant forskel i VAS scoren før og efter interventionen. At resultaterne i nærværende forsøg ikke var signifikante, kan have flere forklaringer: (i) H 1 (A,B,C) må forkastes, (ii) type 2 fejl, (iii) teori bag hypoteserne er uafklaret (iv) metodemæssige faktorer. (i) H 1 (A,B,C) må forkastes Det er muligt at H 1 (A), angående excitabilitetsændringer efter færdighedstræning hos patienter med MS, må forkastes. Perez et al (2004), som anvender samme TMS metode, understøtter imidlertid hypotesen om at der hos raske sker ændring af MEPs efter samme intervention, og at dette er et udtryk for øget excitabilitet af neuroner i motorisk cortex. Hos patienter med MS er de motoriske baner delvist intakte, blot er ledningshastigheden og amplituden af AP nedsat. Mulighed for plastiske ændringer i CNS er således ikke udelukket hos patienter med MS. Det er derfor rimeligt at antage at lignende ændringer kan finde sted hos patienter med MS, og formentlig også hos patienter med andre neurologiske lidelser. Den svage tendens til stigning i MEPs, kan ifølge H1 (A) skyldes plastiske ændringer i CNS, som i princippet kunne have fundet sted et hvilket som helst sted i de motoriske baner, fra M1 til TA. En måde at differentiere hvor en plastisk ændring er sket, er at sammenligne MEPs målt ved transkraniel elektrisk stimulation (TES) i forhold til TMS. TES stimulerer axonet (subcorticalt) frem for TMS der stimulerer soma og/eller initialsegmentet direkte eller 33

39 indirekte via synapser (corticalt) (Petersen et al. 2003). Såfremt MEPs målt ved TMS er relativt større end ved TES, regnes det for sandsynligt at ændringen er sket corticalt. Denne differentiering anvendes i flere studier på både raske (Aimonetti & Nielsen 2002; Classen et al. 1998; Khaslavskaia et al. 2002; Perez et al. 2004) og patienter (Peretti et al. 2004), hvor det er fundet at de plastiske ændringer er sket corticalt. Således er det rimeligt at antage, at den svage tendens til stigning i MEPs i nærværende forsøg, ligeledes skyldtes plastiske ændringer på corticalt niveau. Det er muligt at H 1 (B, C) angående ændringer i spasticitet efter færdighedstræning må forkastes. Dette kan dog ikke udledes på baggrund af nærværende forsøg, idet flere faktorer kan have indvirket på resultaterne, bl.a. utilsigtede og metodemæssige aspekter. (ii) type 2 fejl. Resultaterne i nærværende forsøg kan være opstået pga. type 2 fejl, dvs. at H 1 (A, B, C) er sande, men forkastes pga. utilsigtede faktorers indvirkning. Ved måling med TMS, viste det sig at være vanskeligt at fremkalde MEPs. Derfor måtte vi ændre sammenligningsgrundlaget i forhold til det oprindelige formål (stimulus-respons kurver), og i stedet basere det på én stimulus-respons værdi (MEPmax), for hver patient. Vanskelighederne ved at fremkalde MEPs ved TMS kan formentlig relateres til patofysiologien bag MS. Patienterne havde relativt god muskelkraft, vurderet ved neurologisk undersøgelse. Derfor kan de vanskeligt fremkaldte MEPs sandsynligvis ikke tilskrives forhold L -motorneuronet eller musklen hvor AP neuromuskulært ledes som hos raske, men snarere pga. den centralt betingede udtrætning, som ses hos patienter med MS. Udtrætning menes at have indflydelse på fremkaldelsen af MEPs, hvilket kan forringe sammenligninggrundlaget før og efter interventionen. Derfor prioriterede vi at undgå udtrætning frem for at forlænge træningstiden. Vi vurderede patienternes grad af anstrengelse udfra patienternes adfærd og udsagn, og tilpassede træningstiden efter den enkelte patients formåen. Variationen i træningstiden bevirker imidlertid at effekten af interventionen er svær at sammenligne mellem patienterne. I relation til H1 (A) havde vi en forventning om at en eventuel ændring i MEPs og varighed af træningen ville have en positiv korrelation. Dette var imidlertid ikke tilfældet, som vist i fig. 11, afsnit 5.1, hvor sammenligning mellem den effektive træningstid og MEPmax difference, viste en negativ korrelation, dvs. MEPs faldt med øget træningstid. Dette kunne indikere at 34

40 udtrætning havde indvirkning på fremkaldelsen af MEPs hos de patienter som trænede i længere tid. Hos patienter med MS kan tærskelværdien for motoriske neuroner være øget, afhængig af lokalisation og grad af demyelinisering i CNS (Ravnborg 1996). Af samme grund var det hos alle patienter nødvendigt at fremkalde MEPs under kontraktion, hvor tærskelværdien af - motorneuronet sænkes (Magistris & Rösler 2003; Ravnborg 1996) og MEPs derved lettere fremkaldes. Under kontraktion er udgangspunktet for MEP ikke konstant, idet kontraktionskraften, set som baggrunds EMG, kan variere. Således er relationen mellem baggrunds EMG og MEP ikke lineær (Magistris & Rösler 2003; Ravnborg 1996), dvs. at selv om et MEP umiddelbart havde høj amplitude, kunne en del af dette tilskrives baggrunds EMG. For at differentiere mellem voluntær og magnetisk fremkaldt kontraktion måltes baggrunds EMG til sammenligning med MEP, som vist i fig. 10, afsnit 5.1. Det var hensigten at der ved hver patient skulle stimuleres ti gange pr. stimulationsstyrke for at opnå et rimeligt grundlag for statistiske beregninger. Idet mange af patienterne oplevede ubehag ved TMS, valgte vi af etiske grunde at begrænse antallet af stimulationer, hvorfor stimulus-respons værdierne blev beregnet som et gennemsnit af tre til fem magnetstimulationer ved hver intensitet. Dette indebar en risiko for at en enkelt afvigende måling påvirkede resultaterne uforholdsmæssigt meget, hvorfor en større datamængde havde været at foretrække. De statistiske beregninger blev således baseret på et smalt grundlag, som følge af hensyn til patienterne og vanskeligheder ved at fremkalde MEPs. Mht. MAS og VAS, kan spasticitetsprovokerende faktorer (afsnit 2.2) have indvirket på præstation og målinger. Fx. kan en patient have været mere nervøs i starten af forsøget, hvor situationen var uvant, hvilket kunne påvirke arousalniveauet med øget muskeltonus til følge. (iii) teori bag hypoteserne er uafklaret Grundlaget for nærværende forsøg var teorien om træningsinducerede plastiske ændringer i CNS hos patienter med neurologiske lidelser, relateret til hypotesen om sammenhæng mellem excitabilitet af corticospinale motoriske neuroner og spasticitet. Idet patofysiologien bag spasticitet ikke er afklaret, valgte vi i dette projekt at tage udgangspunkt i videnskabeligt understøttede, om end ikke bekræftede, hypoteser som beskrevet i afsnit 2.2. Dette valg blev foretaget idet tidligere teorier om spasticitet ikke understøttes af nyere videnskabelige metoder, fx. TMS (Nielsen et al. in press). 35

41 (iv) metodemæssige faktorer. Grundet forsøgets design var det ikke muligt at blinde hverken testere eller patienter. Dermed kan det ikke udelukkes, at der hos både testere og patienter var en forudindtaget holdning om resultaternes udfald, hvilket bevirkede en principiel risiko for bias. Det valgte design begrænsede muligheden for at slutte noget om årsagen til en evt. ændring efter interventionen, idet vi kun foretog én før- og efterundersøgelse. Gentagne observationer af samme effekt ville give større sikkerhed for at resultaterne ikke var tilfældigt betinget. Grundet projektets rammer var dette ikke muligt. Materialets begrænsede omfang bevirkede at individuelle forskelle kunne have urimelig stor indflydelse på resultaterne, bl.a. variationer i muskelstyrke og -udholdenhed, spasticitet og excitabilitet af motoriske neuroner. For ikke at begrænse materialet yderligere valgte vi at inkludere tre patienter som i princippet burde være ekskluderet. Patient #4 og #5 opfyldte ikke inklusionskriterierne, idet de scorede 0 på MAS før interventionen (tabel 4, afsnit 5.4). Ved tidligere neurologisk undersøgelse var der imidlertid fundet spasticitet hos disse patienter. Idet MAS scoren i nærværende forsøg kunne tilskrives den varierende karakter af symptomet eller brug af antispastisk medicin (som ikke var et eksklusionskriterie), valgte vi ikke at ekskludere disse patienter. Patient #2 havde diabetes type I, som kan være relateret med neurologiske symptomer, fx. neuropati. Patienten var imidlertid ikke påvirket af neuropati i UE, hvorfor vi valgte at inkludere hende i forsøget. Placering af magnetspolen var afgørende for den målte forskel før og efter interventionen. Såfremt spolen havde rykket sig mellem før- og eftermålingerne ville sammenligningsgrundlaget for MEPs forringes, hvilket kunne påvirke resultaterne både til fordel og ulempe for H 1 (A). Mmax blev registreret før og efter interventionen for at sikre et ensartet udgangspunkt for måling af MEPs. Der var ingen signifikant forskel (p=0,4041) i patienternes gennemsnitlige Mmax før og efter interventionen, hvilket indikerede at en eventuel ændring ikke kunne tilskrives forskel i Mmax, som følge af ændret elektrodeplacering eller EMG registrering. I studiet af Perez et al. (2004) er træningsinterventionen på 32 min. Træningstiden i nærværende forsøg skulle optimalt matche dette for at kunne sammenligne effekten af interventionen mellem raske og patienter. I hypoteserne i nærværende forsøg tog vi forbehold for at patienternes præstation kunne være nedsat grundet deres symptomer, og afgrænsede træningstiden til min. Den effektive træningstid var min, hvorfor effekten af 36

42 interventionen ikke direkte kan sammenlignes med studiet af Perez et al. Den svage tendens til stigning i MEPs samt den tilsyneladende mere jævne præstation efter interventionen (fig. 12, afsnit 5.2), kan imidlertid indikere at det var muligt at opnå en effekt efter kortere tids træning (12-24 min), svarende til short term potentiation som nævnt i afsnit 2.5. Den læring som tilsyneladende har fundet sted må formodes at være relateret til plastiske ændringer i CNS i form af øget excitabilitet af corticospinale motoriske neuroner. At denne ændring ikke var signifikant i nærværende forsøg, skyldes muligvis at træningstiden var for kort til at inducere målbare plastiske ændringer i motorisk cortex, eller at målemetoderne ikke var optimale. Vi valgte at sammenholde patienternes data fra TMS med data fra MAS og VAS idet vi, udfra et helhedsperspektiv, mente det var væsentligt at relatere eventuelle målbare plastiske ændringer med både klinisk og subjektiv vurdering af spasticitet. Da ingen af resultaterne var signifikante, kan der ikke udledes noget om sammenhængen mellem excitabilitetsændring og spasticitet. Det kan imidlertid ikke udelukkes, at der findes en relation, som blot ikke er synlig pga. metodemæssige faktorer. VAS er en hyppigt anvendt metode til subjektiv vurdering af smerte, men kan også anvendes til andre symptomer. I forhold til vurdering af spasticitet må det dog tages i betragtning at generne ved spasticitet ændrer sig afhængig af situationen. Derfor er det vanskeligt at sammenligne den subjektive vurdering af spasticitet intrapersonelt idet patienten kan opleve generne ved den samme spasticitet forskelligt på forskellige tidspunkter, samt interpersonelt idet patienter oplever symptomet forskelligt. Således oplever en patient med udtalt spasticitet i form af flere afficerede muskler og størst modstand mod passiv udspænding ikke nødvendigvis stor funktionel begrænsning. Dette viser sig som uoverensstemmelse mellem subjektiv og objektiv vurdering af spasticitet, hvorfor VAS og MAS ikke direkte kan sammenlignes. Dette er tydeliggjort ved et eksempel fra nærværende førsøg, hvor patient #8 scorede 4 ved MAS, men 0 ved VAS efter interventionen. Det ligger uden for dette projekts rammer at diskutere relationen mellem MAS og VAS nærmere, men en af forklaringerne kan være begrænset reliabilitet og validitet af både MAS og VAS. Den mest afgørende faktor i forhold til MAS resultaternes udfald kan formentlig relateres til metodens usikkerhed, hvor det især må tages i betragtning at viskoelastiske forhold har indflydelse på vurderingen af spasticitet. I den forbindelse er det væsentligt at pointere at selv om der eventuelt var en normaliserende effekt af spinale inhiberende mekanismer, og dermed 37

43 en gunstig virkning på spasticitet, kan det ikke forventes at de viskoelastiske forhold er påvirket væsentligt efter min. Fem af patienterne var i behandling med antispastisk medicin, som bl.a. har indflydelse på præsynaptisk inhibering, og dermed kunne påvirke resultaterne. Der var ikke taget forbehold for dette i inklusionskriterierne. Af praktiske grunde blev materialet valgt udfra tidsmæssige og økonomiske ressourcer. Således er der sket en selektion i rekrutteringen, og vi er bevidste om at materialet afspejler en snæver del af MS populationen. Da der således er en begrænsning i resultaternes generaliserbarhed, skal nærværende forsøg betragtes som klinisk grundforskning omhandlende spasticitet og færdighedstræning. 7 Konklusion Udfra resultaterne og diskussionen set i forhold til hypoteserne i nærværende forsøg, konkluderer vi følgende. Der ses ingen statistisk signifikant ændring i excitabiliteten af motoriske neuroner hos patienter med MS og spasticitet, målt ved TMS i nærværende forsøg. Dermed kan H 0 (A) omhandlende uændret excitabilitet af motoriske neuroner til TA påvist ved TMS ikke forkastes. Der var ingen statistisk signifikant ændring i graden af spasticitet vurderet udfra MAS. Dermed kan H 0 (B) omhandlende uændret spasticitet i TS ikke forkastes. Der var ingen statistisk signifikant ændring i den subjektive vurdering af spasticitet udfra VAS. Dermed kan H 0 (C) angående uændret spasticitet i TS ikke forkastes. Vi konkluderer at den svage tendens til stigning i MEPs efter færdighedstræning formentlig kan relateres til plastiske ændringer i CNS, om end metoden i nærværende forsøg ikke har verificeret dette. Vi konkluderer at resultaterne kan være opstået som følge af metodemæssige faktorer og uforudsigelige variabler i forbindelse med udførelse af nærværende forsøg. 8 Perspektivering Videnskabelig forskning har i høj grad præget udviklingen indenfor rehabilitering af patienter med neurologiske lidelser og bidraget til optimering af behandlingstilbud indenfor dette område. Der er imidlertid mange uafklarede hypoteser, og nye dukker op efterhånden som viden om emnet øges. Yderligere forskning er derfor nødvendig for fortsat at kunne overføre evidensbaseret viden til praksis. 38

44 Eksisterende studier på patienter med neurologiske lidelser fokuserer på betydningen af træningsinducerede plastiske ændringer i hjernen i forhold til voluntær motorisk kontrol. Der er begrænset viden om færdighedstræning som påvirkende faktor for plastiske ændringer i hjernen hos neurologiske patienter, og så vidt vi har kendskab til findes ingen studier, som undersøger plastiske ændringer relateret til reduktion af spasticitet. Således er det endnu uafklaret om træningsinducerede plastiske ændringer hos patienter med neurologiske lidelser kan relateres til spasticitet. På baggrund at dette skal nærværende forsøg betragtes som indledende forskning med formål at optimere rehabiliteringsgrundlaget til neurologiske patienter, specielt i henhold til spasticitet. Nærværende forsøg er udført på patienter med MS. Disse patienter har som udgangspunkt ofte gode ressourcer og genoptræningspotentiale i kraft af deres unge alder og et liv præget af uddannelse, karriere og familiedannelse. Behandlingstilbuddet til patienter med MS er imidlertid begrænset af den lille viden om ætiologien bag sygdommen, hvorfor der er behov for yderligere forskning indenfor dette område. En stor del af patienter med MS og andre neurologiske lidelser er påvirket af spasticitet, hvilket kan have stor betydning for den enkeltes livskvalitet. Nogle patienter er uarbejdsdygtige grundet spasticitet, hvilket udgør en samfundsmæssig belastning set i et økonomisk perspektiv. Ved medicinsk behandling af spasticitet forekommer der ofte bivirkninger, som er generende for patienten. For at mindske dette er der grund til at prioritere forskning, som har til formål at evidensbasere andre behandlingstilbud til patienter med spasticitet, med henblik på at supplere den medicinske behandling. Således kan videreudvikling af teorier om træning som påvirkende faktor for reduktion af spasticitet få betydning, både for den enkelte patient og i forhold til fysioterapeutisk behandling, samt set i et samfundsøkonomisk perspektiv. På trods af resultater uden statistisk signifikans kan erfaringer fra nærværende forsøg give basis for metodiske og teoretiske overvejelser i forbindelse med videre forskning indenfor motorisk træning af patienter med spasticitet. Vi mener at der på baggrund af nuværende viden om træningsinducerede plastiske ændringer, er belæg for at afprøve nærværende forsøgs hypoteser igen, eller opsætte nye hypoteser på baggrund af samme teori, udfra ændrede metodemæssige forhold. 39

45 Det er relevant at afprøve forskellige interventioner med forskellige måleparametre til flere patientgrupper med neurologiske lidelser og spasticitet, da det er rimeligt at antage at effekten af en given intervention afhænger af ætiologien bag sygdommen. Ved et fremtidigt forsøg bør antallet af patienter opprioriteres for at give et bedre sammenligningsgrundlag og udgangspunkt for statistisk analyse. Træningstidens betydning for plastiske ændringer er ikke afdækket, men længere træningstid øger sandsynligvis muligheden for at inducere målbare og evt. længerevarende plastiske ændringer i CNS. Som vi erfarede i nærværende forsøg, er intervaltræning formentlig nødvendig, af hensyn til patienternes formåen. Træningsperioden kunne dog forsøges øget, fx fordelt på daglig træning i en uge, hvor effekten løbende måles. I forbindelse med vurdering af spasticitet er der behov for videreudvikling af objektive testredskaber, fx dynamometre, til at skelne mellem modstand i musklen, fremkommet ved viskoelastiske egenskaber, og øget strækrefleks. Et testredskab med denne evne vil med fordel kunne anvendes i fremtiden til at vurdere spasticitet i klinikken og i forskningssammenhænge. Idet det efterhånden er veldokumenteret at hjernens repræsentation af de muskler der anvendes til motoriske opgaver udvides i forbindelse med motorisk læring, kunne det være interessant at undersøge om lignende plastiske ændringer finder sted i forbindelse med mere funktionelt orienterede bevægelser. En mere funktionel træningsintervention kunne være delelementer som indgår i den almindelige fysioterapeutiske genoptræning. I relation til dette kunne der opfølges med effektmåling med funktionelle måleparametre som fx timed up and go eller ten meters walk. Fokus på læring kan i fremtidige forsøg skærpes, i forbindelse med kognitive faktorer af betydning for indlæring som fx. arousal og motivation. Det vil fortsat være af stor relevans at undersøge rehabiliteringspotentiale af TA i relation til musklens betydning for fx gang. Nærværende forsøg kan ikke direkte relateres til klinisk praksis, men kan bidrage til grundlæggende viden i forståelsen af de mekanismer, der ligger til grund for en aktiv tilgang til rehabiliteringen af patienter med neurologiske lidelser og spasticitet. 40

46 9 Referenceliste AIMONETTI, J. & NIELSEN, J.B. (2002) Cortical excitability and motor task in man: an investigation of the wrist extensor motor area. Experimental Brain Research 143 (4), ALBREHTSEN, L. (2004) Fysioterapi. I: P. S. et al. Dissemineret Sklerose- En bog for patienter, pårørende og behandlere, (2.udg.) København, Munksgaard Danmark, ARENDT-NIELSEN, L.(2002) Registrering af smerte. I: DANNESKIOLD-SAMSØE, B. et al. Klinisk reumatologi- for ergoterapeuter og fysioterapeuter. København, Munksgaard Danmark, s AWISZUS, F. (2003) TMS and threshold hunting. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl.,s BAKHEIT, A.M.O. et al. (2003) The relation between Ashworth scale scores and the H[FLWDELOLW\RIWKH PRWRUQHXURQHVLQSDWLHQWVZLWKSRVWVWURNHPXVFOHVSDVWLFLW\Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 74, BARKER, T. A. (2002) The history and basic principles of magnetic nerve stimulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, s BARNES, M.P. (2003) Multiple sclerosis. I: GREENWOOD R.J. et al (2.udg) Handbook of neurological rehabilitation. Hove, East Sussex, Psychology Press, s BLACKBURN, M. et al. (2002) Reliability of Measurements Obtained With The Modified Ashworth Scale in the Lower Extremities of People With Stroke. Physical Therapy 82 (1), BOHANNON, R. W. & SMITH, M. B. (1987) Interrater Reliability of a Modifired Ashworth Scale of Muscle Spasticity. Physical Therapy 67 (2) BOJSEN-MØLLER, F. (2001) Bevægeapparatets anatomi, (12. udg.), København, Munksgaard Danmark. BRAR, S. P. et al. (1991) Evaluation of Treatment Protocols on Minimal to Moderate Spasticity in Multiple Sclerosis. Archives of Medicine and Rehabilitation. 72 (3), BRASHEAR, A. et al. (2002) Inter- and Intrarater Reliability of the Ashworth Scale and the Disability Assement Scale in Patients With Upper-Limb Poststroke Spasticity. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 83 (10), BRODAL, P. (2001) Sentralnervesystemet, (3.udg.) Oslo, Universitetsforlaget. 41

47 BURKE, D. (1988) Spasticity as an Adaption to Pyramidal Tract Injury. Advances in Neurology 47, BÜTEFISCH, C. et al. (1995) Repetitive training of isolated movements improves the outcome of motor rehabilitation of the centrally paratic hand. Journal of the neurological sciences. 130 (1), BYL, N. et al. (2003) Effectiveness of Sensory and Motor Rehabilitation of the Upper Limp Following the Principles of Neuroplasticity: Patients Stable Poststroke. Neurorehabilitation and Neural Repair 17(3) CARAMIA, M.D. et al. (2004) Brain excitability changes in the relapsing and remitting phases of multiple sclerosis: a study with transcranial magnetic stimulation. Clinical Neurophysiology 115 (4) CARR, J. & SHEPHERD, R. (1998) Neurological Rehabilitation-Optimizing Motor Performance. Edinburgh, Butterworth Heinemann CLASSEN, J. et al. (1998) Rapid Plasticity of Human Cortical Movement Representation Induced by Practice. Journal of Neurophysiology 79, COHEN, L. G. & MANO, Y. (2002) Neuroplasticity and transcranial magnetic stmulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, s CRONE, C. et al. (1994) Disynaptic reciprocal inhibition of ankle extensors in spastic patients. Brain 117 (5), CRONE, C. et al. (2004) Reciprocal inhibition and corticospinal transmission in the arm and leg in patients with autosomal dominant pure spastic paraparesis (ADPSP). Brain 127, CRUTCHFIELD, C. A. & BARNES, M. R. (1993) Motor Control and Motor Learning in Rehabilitation. Georgia, Strokesville Publishing Company, DAVIES, P. M. (1991) Fokus på midten- Selektiv truncusaktivitet i behandlingen af voksen hemiplegi. København, FADL s Forlag A.S DAVIES, P. M. (1995) Vejen frem. København, FADL s Forlag AS, 1-57 DING, Y et al. (2002) Functional improvement after motor training is correlated with synaptic plasticity in rat thalamus. Neurological research 24 (8), DING, Y et al. (2003) Synaptic plasticity in thalamic nuclei enhanced by motor skill training in rat with transient middle cerebral artery occlusion. Neurological research 25 (2),

48 EDWARDS, S. (2002) Neurological Physiotherapy, (2.udg.)Edinburgh, Churchill Livingstone GROTTA, J. C. et al. (2004) Constraint-Induced Movement Therapy. Stroke 35 (suppl.1), HAAS, B.M. et al. (1996) The inter rater reliability of the original and of the modified Ashworth scale for the assessment of spasticity in patients with spinal cord injury. Spinal Cord 34 (9), HAUPTS, M.R. et al. (2004) Case report - Transcranial magnetic stimulation as a provocation for epileptic seizures in multiple sclerosis. Mutiple Sclerosis 10 (4), HOLM-NIELSEN, N. et al. (1999) Klinisk Ordbog. København, Munskgaard Bogklubber JANKOWSKA, E. et al. (1975) Projections of pyramidal tract cells to alpha-motoneurones innervating hind-limb muscles in the monkey. Journal of Physiology 249(3), KATZ, R. & PIERROT-DESEILLIGNY, E. (1998) Recurrent inhibition in humans. Progress in Neurobiology 57(3), KATZ, R. & PIERROT-DESEILLIGNY, E. (19825HFXUUHQWLQKLELWLRQRI -motoneurons in patients with upper motor neuron lesions. Brain 105, KHASLAVSKAIA, S. et. al. (2002) Increase in tibialis anterior motor cortex excitability following repetitive electrical stimulation of the common peroneal nerve. Experimental Brain Research 145 (3) KIM, Y. et al. (2004) Plastic Changes of Motor Network after Constraint-Induced Movement Therapy. Yonsei Medical Journal 45 (2), KRAUSE, P. & STRAUBE, A. (2003) Repetitive magnetic and functional electrical stimulation reduce spastic tone increase in patients with spinal cord injury. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl. 1,s LANCE, J.W. (1980) Symposium Synopsis. I: FELDMAN R.G. et al. SPASTICITY: Disordered Motor Control, Chicago, Year Book Medical Publishers, s LANDAU, W.M. (1980) Spaticity: What Is It? What Is It Not?. I: FELDMAN R.G. et al. SPASTICITY: Disordered Motor Control, Chicago, Year Book Medical Publishers, s LANGHAMMER, B. & STANGHELLE, J. K. (2000) Bobath or Motor Relearning Programme? A comparison of two different approaches of physiotherapy in stroke rehabilitation: a randomised controlled study. Clinical Rehabilitation 14 (4), LEMON, R. (2002) Basic physiology of transcranial magnetic stimulation. I: PASCUAL- LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, s

49 LIEPERT, J. et al. (1998) Motor cortex plasticity during constraint-inducd movement therapy in stroke patients. Neuroscience Letters 250 (1), 5-8 LOTZE, M. et al. (2003) Motor learning elicited by voluntary drive. Brain. 126, MAGISTRIS, M.R. & RÖSLER, K. M. (2003) The triple stimmulation to study corticospinal conduction. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl. 1,s MANO, Y. et al. (2003) Cortical reorganization in training. Journal of Electromyography and Kinesiologi 13, MAYER, N. H. (1997) Clinicophysiologic Concepts of Spasticity and Motor Dysfunction in Adults with an Upper Motoneuron Lesion. Muscle & Nerve suppl. 6, 1-13 MORGEN, K. et al. (2004) Training-dependent plasticity in patients with multiple sclerosis. Brain 127 (11), MORITA, H. et al. (2001) Modulation of presynaptic inhibition and disynaptic reciprocal Ia inhibition during voluntary movement in spasticity. Brain A journal of neurology 124 (4), MULDER, T. et al. (2002) Assesment of motor recovery and decline. Gait and Posture 16, NIELSEN, J. B. et al. Under udgivelse. Stretch reflex regulation in healthy subjects and patients with spasticity. Kontaktperson: Jens Bo Nielsen NIELSEN, J. B. & KAGAMIHARA, Y. (1992) The regulation of disynaptic reciprocal Ia inhibition during co-contraction of antagonist muscles in man. Journal of Physiology 456, NIELSEN, J.F. et al. (1995) A new treatment of spasticity with repetitive magnetic stimulation in multiple sclerosis. Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry 58 (2) PANDYAN, A.D. et al. (2003) A biomechanical investigation into the validity of the modified Ashworth Scale as a measure of elbow spasticity. Clinical Rehabilitation 17 (3), PANDYAN, A.D. et al. (1999) A review of the properties and limitations of the Ashworth and modified Ashworth Scales as measures of spasticity. Clinical Rehabilitation 13 (5), PASCUAL-LEONE, A. et al (1995) Modulation of Muscle Respones Evoked by Transcranial Magnetic Stimulation During the Acquisition of New Fine Motor Skills. Journal of Neurophysiology 74 (3),

50 PERRETTI, A. et al. (2004) Post-exercise facilitation and depression of motor evoked potentials to transcranial magnetic stimulation: a study in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology 115 (9) PEREZ, M. A. et al. (2004) Motor skill training induces changes in the excitability of the leg cortical area in healthy humans. Experimental Brain Research 159, PETERSEN, N.T. et al. (2003) Investigating human motor control by transcranial magnetic stimulation. Experimental Brain Research 152 (1), 1-16 RAVNBORG, M. (1996) The role of transcranial magnetic stimulation and motor evoked potentials in the investigation of central motor pathways in multiple sclerosis. København, Lægeforeningens Forlag REID, A. E. et al. (2002) Motor threshold, facilitation and the silent period in cortical magnetic stimulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, s REMPLE, M. S. et al. (2001) Sensitivity of cortical movement representations to motor experience: evidence that skill learning but not strength training induces cortical reorganization. Behavioural Brain Research. 123, RICHARDSON, D. (2002) Physical therapy in spasticity. European Journal of Neurology, 9 (suppl. 1), RIOULT-PEDOTTI, M. & DONOGHUE, J. P. (2003) The nature and mechanisms of plasticity. I: BONIFACE, S. & ZIEMANN, U. Plasticity in the Human Nervous System. Cambridge, Cambridge University Press, 1-25 RIZZO, M. A. et al. (2004) Prævalence and treatment of spasticity reported by multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis 10 (5), RUOHONEN, J. & ILMONIEMI, R. J. (2002) Physical principles for transcranial magnetic stimulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, s RUOHONEN, J. (2003) Background physics for magnetic stimulation. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl.,s SHAKESPEARE, D.T. et al. (2003) Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4. Art. NO.: CD DOI: / CD SHEEAN, G. (2002) The pathophysiology of spasticity. European Journal of Neurology 9 (suppl. 1),

51 SHUMWAY-COOK, A. & WOOLLACOTT, M. H. (2001) Motor Control- Theory and Practical Applications. (2.udg.) Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins. SIEBNER, H.R. & ROTHWELL J. (2003) Trancranial magnetic stimulation: new insights into representional cortical plasticity. Experimental Brain Research 148 (1) 1-16 SIEBNER, et al. (2003) Applications of combined TMS-PET studies in clinical and basic research. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl.,s SINKJÆR, T. et al. (1993) Non-reflex and reflex mediated ankle joint stiffness in multiple sclerosis patients with spasticity. Muscle & Nerve 16 (1), SOMMER, M. & PAULUS, W. (2003) Pulse configuration and rtms efficacy: a review of clinical studies. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl.,s SØRENSEN (a), P. S. (2004) Demyeliniserende sygdomme. I: PAULSON, O. B. et al. (4. udg.) Klinisk Neurologi og Klinisk Neurokirugi, København, FADL s forlag. SØRENSEN (b), P. S. et al. (2004) Dissemineret Sklerose- En bog for patienter, pårørende og behandlere, (2.udg.) København, Munksgaard Danmark SØRENSEN, P. S. et al. (2001) Nervesystemets sygdomme, København, FADL s forlag (2. udg.) WASSERMANN, E. M. (2002) Safety and side-effects of transcranial magnetic stimulation and repetitive transcranial magnetic stimulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. (2002) Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold YANAGISAWA, N. et al. (1976) Reciprocal Ia inhibition in spastic hemiplegia of man. Brain 99, YOUNG, R. R. (1994) Spaticity: A review. Neurobiology. 44 (Suppl. 9), Internetadresser: entered

52 10 Bibliografi AIMONETTI, J. & NIELSEN, J.B. (2002) Cortical excitability and motor task in man: an investigation of the wrist extensor motor area. Experimental Brain Research 143 (4), ARENDT-NIELSEN, L.(2002) Registrering af smerte. I: DANNESKIOLD-SAMSØE, B. et al. Klinisk reumatologi- for ergoterapeuter og fysioterapeuter. København, Munksgaard Danmark, AWISZUS, F. (2003) TMS and threshold hunting. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl., BAKHEIT, A.M.O. et al. (2003) The relation between Ashworth scale scores and the H[FLWDELOLW\RIWKH PRWRUQHXURQHVLQSDWLHQWVZLWKSRVWVWURNHPXVFOHVSDVWLFity. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 74, BARKER, T. A. (2002) The history and basic principles of magnetic nerve stimulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, 3-17 BARNES, M.P. (2003) Multiple sclerosis. I: GREENWOOD R.J. et al (2.udg) Handbook of neurological rehabilitation. Hove, East Sussex, Psychology Press, s BEYER, N. & MAGNUSSON, P. (2003) Målemetoder i fysioterapi. København, Munksgaard Danmark, BLACKBURN, M. et al. (2002) Reliability of Measurements Obtained With The Modified Ashworth Scale in the Lower Extremities of People With Stroke. Physical Therapy 82 (1), BOHANNON, R. W. & SMITH, M. B. (1987) Interrater Reliability of a Modifired Ashworth Scale of Muscle Spasticity. Physical Therapy 67 (2), BOJSEN-MØLLER, F. (2001) Bevægeapparatets anatomi, (12. udg.), København, Munksgaard Danmark, 23-36, BRAR, S. P. et al. (1991) Evaluation of Treatment Protocols on Minimal to Moderate Spasticity in Multiple Sclerosis. Archives of Medicine and Rehabilitation. 72 (3), BRASHEAR, A. et al. (2002) Inter- and Intrarater Reliability of the Ashworth Scale and the Disability Assement Scale in Patients With Upper-Limb Poststroke Spasticity. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 83 (10), BRODAL, P. (2001) Sentralnervesystemet, (3.udg.) Oslo, Universitetsforlaget, 59-66, , , ,

53 BURKE, D. (1988) Spasticity as an Adaption to Pyramidal Tract Injury. Advances in Neurology 47, BÜTEFISCH, C. et al. (1995) Repetitive training of isolated movements improves the outcome of motor rehabilitation of the centrally paratic hand. Journal of the neurological sciences. 130 (1), BYL, N. et al. (2003) Effectiveness of Sensory and Motor Rehabilitation of the Upper Limp Following the Principles of Neuroplasticity: Patients Stable Poststroke. Neurorehabilitation and Neural Repair 17(3) CARAMIA, M.D. et al. (2004) Brain excitability changes in the relapsing and remitting phases of multiple sclerosis: a study with transcranial magnetic stimulation. Clinical Neurophysiology 115 (4) CARR, J. & SHEPHERD, R. (1998) Neurological Rehabilitation-Optimizing Motor Performance. Edinburgh, Butterworth Heinemann, 3-22, 31-40, , CLASSEN, J. et al. (1998) Rapid Plasticity of Human Cortical Movement Representation Induced by Practice. Journal of Neurophysiology 79, COHEN, L. G. & MANO, Y. (2002) Neuroplasticity and transcranial magnetic stmulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, CRONE, C et al. (1994) Disynaptic reciprocal inhibition of ankle extensors in spastic patients. Brain 117 (5), CRONE, C. et al. (2004) Reciprocal inhibition and corticospinal transmission in the arm and leg in patients with autosomal dominant pure spastic paraparesis (ADPSP). Brain 127, CRUTCHFIELD, C. A. & BARNES, M. R. (1993) Motor Control and Motor Learning in Rehabilitation. Georgia, Strokesville Publishing Company, DAVIES, P. M. (1991) Fokus på midten- Selektiv truncusaktivitet i behandlingen af voksen hemiplegi. København, FADL s Forlag A.S, DAVIES, P. M. (1995) Vejen frem. København, FADL s Forlag AS, 1-57 DING, Y et al. (2002) Functional improvement after motor training is correlated with synaptic plasticity in rat thalamus. Neurological research 24 (8), DING, Y et al. (2003) Synaptic plasticity in thalamic nuclei enhanced by motor skill training in rat with transient middle cerebral artery occlusion. Neurological research 25 (2), GROTTA, J. C. et al. (2004) Constraint-Induced Movement Therapy. Stroke 35 (suppl.1),

54 HAAS, B.M. et al. (1996) The inter rater reliability of the original and of the modified Ashworth scale for the assessment of spasticity in patients with spinal cord injury. Spinal Cord 34 (9), HAUPTS, M.R. et al. (2004) Case report - Transcranial magnetic stimulation as a provocation for epileptic seizures in multiple sclerosis. Mutiple Sclerosis 10 (4), HICKS, C. (2004) Research Methods for Clinical Therapists- Applied project design and analysis. (4.udg.), Edinburgh, Churchill Livingstone, HOLM-NIELSEN, N. et al. (1999) Klinisk Ordbog. København, Munskgaard Bogklubber JACOBSEN, B. et al. (1999) Videnskabsteori. (2.udg.), København, Gyldendalske Boghandel, JAMTVED, G. et al. (2003) Kunnskapsbasert fysioterapi- Metoder og arbeidsmåter. Oslo, Gyldendal Norsk Forlag, JANKOWSKA, E. et al. (1975) Projections of pyramidal tract cells to alpha-motoneurones innervating hind-limb muscles in the monkey. Journal of Physiology 249(3), KAMPER-JØRGENSEN F. & ALMIND, G. (2003) Forebyggende sundhedsarbejde. (4.udg.), København, Munksgaard Danmark, KATZ, R. & PIERROT-DESEILLIGNY, E. (1998) Recurrent inhibition in humans. Progress in Neurobiology 57(3), KATZ, R. & PIERROT-'(6(,//,*1<(5HFXUUHQWLQKLELWLRQRI -motoneurons in patients with upper motor neuron lesions. Brain 105, KHASLAVSKAIA, S. et. al. (2002) Increase in tibialis anterior motor cortex excitability following repetitive electrical stimulation of the common peroneal nerve. Experimental Brain Research 145 (3) KIM, Y. et al. (2004) Plastic Changes of Motor Network after Constraint-Induced Movement Therapy. Yonsei Medical Journal 45 (2), KRAUSE, P. & STRAUBE, A. (2003) Repetitive magnetic and functional electrical stimulation reduce spastic tone increase in patients with spinal cord injury. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl. 1, LANCE, J.W. (1980) Symposium Synopsis. I: FELDMAN R.G. et al. SPASTICITY: Disordered Motor Control, Chicago, Year Book Medical Publishers, LANDAU, W.M. (1980) Spaticity: What Is It? What Is It Not?. I: FELDMAN R.G. et al. SPASTICITY: Disordered Motor Control, Chicago, Year Book Medical Publishers,

55 LANGHAMMER, B. & STANGHELLE, J. K. (2000) Bobath or Motor Relearning Programme? A comparison of two different approaches of physiotherapy in stroke rehabilitation: a randomised controlled study. Clinical Rehabilitation 14 (4), LEMON, R. (2002) Basic physiology of transcranial magnetic stimulation. I: PASCUAL- LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, LIEPERT, J. et al. (1998) Motor cortex plasticity during constraint-inducd movement therapy in stroke patients. Neuroscience Letters 250 (1), 5-8 LOTZE, M. et al. (2003) Motor learning elicited by voluntary drive. Brain. 126, LUND, H. & RØGIND, H.(2004) Statistik i ord. København, Munksgaard Danmark, 7-91 MAGISTRIS, M.R. & RÖSLER, K. M. (2003) The triple stimmulation to study corticospinal conduction. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl. 1, MALTERUD, K. (2003) Kvalitative metoder i medisinsk forskning- en innføring, (2.udg.), Oslo, Universitetsforlaget, 19-30, , MANO, Y. et al. (2003) Cortical reorganization in training. Journal of Electromyography and Kinesiologi 13, MAYER, N. H. (1997) Clinicophysiologic Concepts of Spasticity and Motor Dysfunction in Adults with an Upper Motoneuron Lesion. Muscle & Nerve suppl. 6, 1-13 MORGEN, K. et al. (2004) Training-dependent plasticity in patients with multiple sclerosis. Brain 127 (11), MORITA, H. et al. (2001) Modulation of presynaptic inhibition and disynaptic reciprocal Ia inhibition during voluntary movement in spasticity. Brain A journal of neurology 124 (4), MULDER, T. et al. (2002) Assesment of motor recovery and decline. Gait and Posture 16, NIELSEN, J. B. et al. In press. Stretch reflex regulation in healthy subjects and patients with spasticity. 1-7 NIELSEN, J. B. & KAGAMIHARA, Y. (1992) The regulation of disynaptic reciprocal Ia inhibition during co-contraction of antagonist muscles in man. Journal of Physiology 456, NIELSEN, J.F. et al. (1995) A new treatment of spasticity with repetitive magnetic stimulation in multiple sclerosis. Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry 58 (2)

56 PANDYAN, A.D. et al. (2003) A biomechanical investigation into the validity of the modified Ashworth Scale as a measure of elbow spasticity. Clinical Rehabilitation 17 (3), PANDYAN, A.D. et al. (1999) A review of the properties and limitations of the Ashworth and modified Ashworth Scales as measures of spasticity. Clinical Rehabilitation 13 (5), PASCUAL-LEONE, A. et al (1995) Modulation of Muscle Respones Evoked by Transcranial Magnetic Stimulation During the Acquisition of New Fine Motor Skills. Journal of Neurophysiology 74 (3), PERRETTI, A. et al. (2004) Post-exercise facilitation and depression of motor evoked potentials to transcranial magnetic stimulation: a study in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology 115 (9) PEREZ, M. A. et al. (2004) Motor skill training induces changes in the excitability of the leg cortical area in healthy humans. Experimental Brain Research 159, PETERSEN, N.T. et al. (2003) Investigating human motor control by transcranial magnetic stimulation. Experimental Brain Research 152 (1), 1-16 RAVNBORG, M. (1996) The role of transcranial magnetic stimulation and motor evoked potentials in the investigation of central motor pathways in multiple sclerosis. København, Lægeforeningens Forlag, 3-20 REID, A. E. et al. (2002) Motor threshold, facilitation and the silent period in cortical magnetic stimulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, REMPLE, M. S. et al. (2001) Sensitivity of cortical movement representations to motor experience: evidence that skill learning but not strength training induces cortical reorganization. Behavioural Brain Research. 123, RICHARDSON, D. (2002) Physical therapy in spasticity. European Journal of Neurology, 9 (suppl. 1), RIOULT-PEDOTTI, M. & DONOGHUE, J. P. (2003) The nature and mechanisms of plasticity. I: BONIFACE, S. & ZIEMANN, U. Plasticity in the Human Nervous System. Cambridge, Cambridge University Press, 1-25 RIZZO, M. A. et al. (2004) Prævalence and treatment of spasticity reported by multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis 10 (5), RUOHONEN, J. & ILMONIEMI, R. J. (2002) Physical principles for transcranial magnetic stimulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold,

57 RUOHONEN, J. (2003) Background physics for magnetic stimulation. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl., 3-12 SHAKESPEARE, D.T. et al. (2003) Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4. Art. NO.: CD DOI: / CD , 1-21 SHEEAN, G. (2002) The pathophysiology of spasticity. European Journal of Neurology, 9 (suppl. 1), 3-9 SHUMWAY-COOK, A. & WOOLLACOTT, M. H. (2001) Motor Control- Theory and Practical Applications. (2.udg.) Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 1-25 SIEBNER, H.R. & ROTHWELL J. (2003) Trancranial magnetic stimulation: new insights into representional cortical plasticity. Experimental Brain Research 148 (1) 1-16 SIEBNER, et al. (2003) Applications of combined TMS-PET studies in clinical and basic research. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl SINKJÆR, T. et al. (1993) Non-reflex and reflex mediated ankle joint stiffness in multiple sclerosis patients with spasticity. Muscle & Nerve 16 (1), SOMMER, M. & PAULUS, W. (2003) Pulse configuration and rtms efficacy: a review of clinical studies. I: PAULUS, W. et al. (2003) Transcranial Magnetic Stimulation and Transcranial Direct Current Stimulation. Clinlical Neuropsysiology 56, suppl., SØRENSEN (a), P. S. (2004) Demyeliniserende sygdomme. I: PAULSON, O. B. et al. (4. udg.) Klinisk Neurologi og Klinisk Neurokirugi, København, FADL s forlag, SØRENSEN (b), P. S. et al. (2004) Dissemineret Sklerose- En bog for patienter, pårørende og behandlere, (2.udg.) København, Munksgaard Danmark, SØRENSEN, P. S. et al. (2001) Nervesystemets sygdomme, København, FADL s forlag (2. udg.), , WASSERMANN, E. M. (2002) Safety and side-effects of transcranial magnetic stimulation and repetitive transcranial magnetic stimulation. I: PASCUAL-LEONE, A. et al. (2002) Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London, Arnold, YANAGISAWA, N. et al. (1976) Reciprocal Ia inhibition in spastic hemiplegia of man. Brain 99, YOUNG, R. R. (1994) Spaticity: A review. Neurobiology. 44 (Suppl. 9),

58 ZACHARIAE, B (1998) Det vellykkede eksperiment. København, Munksgaard, , I alt 1985 sider i bibliografien Internetadresser: entered entered

59 Bilag A Modificeret Ashworth skala 0 No increase in muscle tone 1 Slight increase in muscle tone, manifested by a catch and release or minimal resistance at the end of the range of movement (ROM) when the affected part is moved in flexion or extension. 1+ Slight increase in muscle tone, manifested by a catch followed by minimal resistance throughout the remainder (less than half) of the ROM. 2 More marked increase in muscle tone through most of the ROM, but affected part easily moved. 3 Considerable increase in muscle tone, passive movement difficult. 4 Affected parts rigid in flexion and extension. Kilde: Bakheit et al. (2003) 54

60 Bilag B Visuel analog skala 55

61 Bilag C Søgeord FORM MATERIALE INTERVENTION RESULTATMÅL SØGEORD Physiotherapy Multiple Skill acquisition Asworth Scale Sclerosis Physio* Sclerosis Skill learning Modified Ashworth Scale Physical Sclerosis cerebri Motor skill training Spasticity therapy diffusa Neurology Sclerosis dissiminata Task-oriented training Transcraniel Magnet Stimulation (TMS) Neuroscience Apoplexia Motor performance Reflex Stroke m. tibialis anterior Hyperreflexia Apoplexia cerebri m. soleus Motor Evoked Potential (MEP) Hemiplegia m. triceps surae Excitability Hemiplegic Coordination Motor neuron Unilateral palsy Proprioception Gyrus precentralis Upper Motor Reciprocal antagonist Motor cortex Neuron inhibition Syndrome Infarct Nervestimulation Plasticity Neurological Rehabilitation Brain disease Spasticity Constrained Induced Movement Therapy Hypertone CIMT Hypertonus Muscletone LIMITS Randomized Controlled Trial Metaanalysis Review English Adults 19+ Human Animals 56

62 Bilag D Søgehistorie Entrez PubMed Nucleotide Protein Genome Structure OMIM PMC Journals Books Search PubMed for #11 AND #2 Go Most Recent Queries Time Result Search #15 Search #11 AND #2 17:11: #14 Search #11 AND #1 17:10: #13 Search #11 AND #4 17:08:41 19 #12 Search #11 AND #7 17:07:30 14 #11 Search apoplexi OR apoplexia OR stroke OR hemiplegia OR 17:04: upper motor neuron syndrome #10 Search #2 AND #8 17:01: #9 Search #8 AND #7 17:00:08 4 #8 Search multiple sclerosis OR sclerosis dissiminata OR sclerosis 16:59: diffusa cerebri OR sclerosis #7 Search # 1 AND #2 AND #3 16:55: #6 Search #2 AND #3 16:54: #5 Search #1 AND #3 16:54:27 64 #4 Search #1 AND #2 16:54: #3 Search neuroscience OR neurology OR neurological 16:53: rehabilitation #2 Search plasticity OR brain plasticity OR plastic changes OR 16:52: excitability #1 Search skill acquisition OR skill training OR motor skill learning 16:50: OR task oriented training 57

63 Bilag E Forsøgspersons-erklæring 58

64 Bilag F Information til forsøgspersoner 59

65 Bilag G Forsøgsprocedure Forkortelser: Pt. = patienten TA = m. tibialis anterior NPP = n. peroneus profundus ELstim = elektrisk stimulator MAGstim = magnetisk stimulator I Forberedelser til måling af Mmax Tester Funktion Beskrivelse A Tage imod pt. Byde velkommen og takke for deltagelsen. - Informere pt. Informere om varighed af forsøget, introducere forløb, kort præsentere apparater. Bede pt.om at sætte sig i teststolen. Optage kort anamnese. B Fastgøre fod på pedal Placere testbenets fod på den fikserede pedal, så pedalens omdrejningsakse rammer testbenets mediale malleol. Fiksere foden med remme, som strammes så foden sidder fast, men uden at genere pt. og uden at hindre blodgennemstrømning. A B B Måle ledstilling i UE og indstille stolen Placere elektroder og forbinde elektroder med strøm Iindstille stolen så ledstillingen i testbenet er: 20º knæflexion, 60º hofteflexion og anklen i neutralstilling. Evt. understøtte knæet med en lille pude for bedre stabilitet. Indstille ryglæn og nakkestøtte så pt. sidder behageligt. Palpere TA s muskelbug og vælge et område på ca. 10 cm2. Identificere NPP i området distalt/anteriort for caput fibulae. Slibe disse områder med fint sandpapir for at optimere elektrodepåsætning. - Påsætte elektroder To elektroder placeres over TA s muskelbug (2 cm imellem) til registrering af EMG. To elektroder til elektrisk stimulering (2 cm imellem) placeres over NPP, en katode proximalt og en anode distalt. Jordforbindelse placeres på facies medialis tibia. C Forbinde ELstim med pc Sikre at pc er forbundet med ELstim - Indstille ELstim Impulsvarighed: 1 ms, rektangulær puls, spænding: 400 mv, maximal modstand. - Stimulere NPP Aktivere ELstim til enkeltstimulationer B II Vurdere elektrodernes placering Mmax FØR Palpere TA og mm. peroneii for at vurdere det muskelære respons på el-stimulationen. Hvis TA kontraheres og mm. peroneii ikke responderer ved stimulation, er elektroderne tilfredsstillende placeret. Hvis dette ikke er tilfældet skal elektroderne omplaceres. Tester Funktion Beskrivelse A Informere pt. Nu stimulerer vi din nerve. Du vil kunne mærke det ved de to 60

66 elektroder og din muskel vil komme til at bevæge sig. Vi vil måle hvor meget musklen reagererpå stimulationen B Regulere Intensivere stimulationsstyrken på Elstim stimulationsstyrken C Måle Mmax Indstille Winflex til at måle Mmax. og igangsætte den elektriske stimulation via pc. Aflæse afstanden fra det højeste til det lavetste punkt på M-bølgen (peak to peak) på EMG kurve, og ved stigende stimulationsstyrke registrere hvornår peak to peak er konstant. Notere resultatet noteres som Mmax FØR og gemme data på pc. III Forberedelse til TMS måling Tester Funktion Beskrivelse C Forbinde MAGstim Sørge for at MAGstim er forbundet til pc. med pc A Informere pt. "Vi vil nu måle hvor midten af dit kranie er, så vi kan placere magnetspolen korrekt. Når vi går i gang med at stimulere, vil du kunne høre et klik. Du vil muligvis blinke med øjnene, det gør de fleste. I første omgang skal vi have fundet det rigtige sted at sætte spolen, og det vil vi gøre ved at stimulere flere gange mens spolen flyttes rundt på dit hoved. Vi siger til når vi begynder AB Lokalisere centrum af vertex cranii Måle afstanden fra protuberantia occipitalis externa til glabella. Markere halvdelen af denne afstand med en tuschstreg i frontalplanet. Måle afstanden fra højre til venstre incisura anterior auris. Markere halvdelen af denne afstand med en tuschstreg i saggitalplanet. Finde centrum af vertex cranii hvor de to linier skærer hinanden. A Instruere pt. Instruere pt. i let dorsalflexion i foden, svarende til ca % af MVC. Forklare pt. EMG kurve med muskelrespons, som pt. kan anvende til visuel feedback, så ensartet kontraktionsnivau opnås. - Identificere cortikale repræsentationsområde for TA på testbenet Søge efter repræsentationsområdet for kontralaterale TA ved at placere magnetspolen over pt. s kranie svarende til gyrus præcentralis (motorisk cortex), lidt lateralt for den saggitale midtlinie, jf. homunculus. A Indstille stimulationsstyrken Stimulere med magnetspole ved forskellige styrker for at finde det niveau hvor TA aktiveres. C Stimulere med TMS Indstille Winflex (softeware udviklet til formålet) til at måle EMG ved TMS. Igangsætte magnetisk stimulation via pc. Aflæse resultatet. ABC Vurdere optimal placering af magnetspolen Sammenligne EMG svarene ved forskellige placeringer af magnetspolen over motorisk cortex. Registrere den optimale placering svarendt til hvor det højeste EMG svar fremkommer. AB Fiksere magnetspolen Markere magnetspolens optimale placering med tusch og tape, som sættes fast på pt s hoved. Fiksere spolen under TMS målingerne. IV TMS FØR Tester Funktion Beskrivelse 61

67 A Informere pt. Nu skal vi måle igen, så du vil høre klik-lydene som før. Vi vil forsøge at måle ved 5-10 stimulationsstyrker, der kommer fem klik-lyde ad gangen, med ca. to sek. mellemrum. Lyden vil variere i styrke. Du vil måske kunne mærke musklerne bevæge sig andre steder end i dit ben, fx i armen eller kinden. Vi siger til når vi begynder - Indstille stimulationsstyrken Der måles som udgangspunkt 5-10 gange pr. stimulationsstyrke, på styrker mellem 55 og 100%. C Stimulere med TMS Ingangsætte den magnetiske stimulation via pc. for hver stimulationsstyrke. B Føre protokol Notere Mmax, standardafvigelse samt antal stimuli for hver stimulationsstyrke i forsøgsprotokollen og gemme data på pc. V Intervention Tester Funktion Beskrivelse A Igangsætte Aktivere skærmbillederne via pc. skærmbilleder - Instruere pt. Den grønne markør på skærmen kan du styre med din fod via pedalen. Du skal forsøge at få markøren til at følge kurven på skærmen hele tiden. Der er seks forskellige kurver, og computeren viser dem i tilfældig rækkefølge hele tiden. Du skal træne i intervaller, med pauser imellem. Vi tilpasser træningsog pausetiden efter dit behov. Det er vigtigt at du ikke bliver træt B Styre stopur Tage tid på hhv. træning og pause. Vurdere trænings- og pausevarighed i samråd med patienten. A Løsne fodpedal Løsne den fastlåste pedal så der er mulighed for fuld dorsal- og plantarflexion i talocruralleddet. VI VII Mmax EFTER identisk med: II Mmax FØR TMS EFTER identisk med: IV TMS FØR VIII Afslutning Tester Funktion Beskrivelse A B Løsne pt. Fjerne magnetspolen fra pt. s hoved og løsne remmene om pt s fod. Tage elektroder af. A Tage afsked med pt. Følge pt. ud Takke pt. for hjælpen og følge pt. ud. Informere om evt. muskelømhed efter træningen. 62

68 Forsøgsopstilling PC (skærmbillede) Magnet stimulator PC (QNX) PC (Winflex) El stimulatorbox goniometer EMG TA EMG filtrering + forstærkning 63

69 64 Forsøgsopstilling foto

70 Bilag H Anamnese ark 1) Patient nr: Køn (m/k): Fødelsår: 2) Hvornår fik du diagnosen MS (år)?: 3) Hvilke symptomer har du?: 4) Tager du antispastisk medicin?: 65

71 Bilag I Forsøgsprotokol Patient nr. Initialer Dato/tid Testben Træningstid Kommentar Mmax FØR Mmax EFTER Gemt som Gemt som 2 TMS FØR 1 TMS EFTER Fli navn Stimuli styrke % MEP % Mmax Standard deviation Antal stimuli Fil navn Stimuli styrke % MEP % Mmax Standard deviation Antal stimuli