Jod og stofskiftesygdomme

Transkript

1 Nils Knudsen, Hans Perrild & Peter Laurberg THYROIDEASYGDOM 1317 Jod og stofskiftesygdomme Konsekvenser af jodmangel I Danmark har vi i generationer været udsat for let til moderat jodmangel. Konsekvensen heraf er en høj forekomst af multinodøs struma med normalt eller højt stofskifte. Det er uafklaret, om lettere grader af jodmangel har betydning for børns mentale udvikling. Svær jodmangel kan føre til kretinisme med mental retardering, dværgvækst og struma. Det nyligt iværksatte danske joderingsprogram monitoreres i samarbejde med praktiserende læger og laboratorier i Aalborg og København. biografi: Nils Knudsen er 1. reservelæge, ph.d., dr.med., Endokrinologisk/gastroenterologisk Klinik I, H:S Bispebjerg Hospital. Hans Perrild er overlæge og klinikchef samme sted. Peter Laurberg er professor, dr.med. og overlæge på Medicinsk Endokrinologisk Afdeling, Aalborg Sygehus Nord. nils knudsens adresse: Endokrinologisk/gastroenterologisk Klinik I, H:S Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV. [email protected] Forekomst af thyroideasygdomme Jod er et grundstof, som er essentielt for dannelsen af stofskiftehormoner. Jod optages let fra mave-tarm-kanalen og transporteres aktivt ind i glandula thyroidea, hvor det indgår i dannelsen af stofskiftehormoner thyroxin (T4) og trijodthyronin (T3). Jod udgør ca. 60% af stofskiftehormonerne og har ikke andre kendte funktioner i organismen. Den mest beskrevne konsekvens af jodmangel er atoksisk struma, som historisk er mest kendt fra bjergegne, hvor indholdet af jod i undergrunden og dermed fødevarerne og drikkevandet er lavt, og hvor indtag af havfisk er lav. Stofskiftehormoner og dermed også jod er essentielt for udviklingen af fosteret, og ved eksponering for svær jodmangel ses også forekomst af kretinisme med mental retardering, dværgvækst og ofte struma. Det er ikke afklaret, om lettere grader af jodmangel som i Danmark har betydning for børns mentale udvikling. Det er de senere år blevet klart, at der ved lettere grader af jodmangel er andre konsekvenser end struma hos yngre personer. I en sammenligning mellem Island med et højt jodindtag og Jylland med moderat jodmangel, fandtes en høj forekomst af højt stofskifte blandt ældre personer i Jylland, medens højt stofskifte næsten ikke forekommer blandt ældre personer i Island (1). Dette skyldes en høj forekomst af multinodøs toksisk struma blandt ældre i områder med lettere grader af jodmangel,

2 1318 Let til moderat jodmangel medfører Struma hos voksne Multinodøs toksisk struma hos ældre Generelt en høj incidens af thyrotoksikose Lav incidens af hypothyroidisme Boks 1. mens sygdommen er sjældent forekommende i lande med tilstrækkeligt jodindtag som f.eks. de øvrige skandinaviske lande (Boks 1). Til gengæld synes der at være en højere forekomst af hypothyroidisme i lande med højt eller excessivt jodindtag, ligesom et ekstremt højt indtag af jod er associeret med en øget strumaforekomst, som det er rapporteret fra egne i Japan og Kina, hvor indtaget af jod er mange gange højere end i Europa. Hvorfor medfører jodmangel hyperthyroidisme? Baggrunden for disse observerede ændringer i forekomsten er ikke kendt i detaljer. Hos yngre er der ved svær jodmangel formentlig tale om en simpel vækststimulering af thyroidea som følge af mangel på substrat (jod) til stofskifteproduktion, hvilket leder til struma. Ved længerevarende og lettere grader af jodmangel udvikles de multinodøse forandringer. De er tilsyneladende betinget af hyppige somatiske mutationer i thyroidea, og nogle af de nye cellekloner vil have tendens til vækst og udvikles til noduli ved tilstedeværelse af vækststimulatorer som f.eks. jodmangel. Forskellige typer af mutationer vil kunne føre til enten hormonproducerende noduli, som unddrager sig den normale feedbackregulation og fremtræder som»varme«, autonome noduli, eller til ikkehormonproducerede,»kolde«noduli. Begge typer af noduli forekommer typisk i en multinodøs struma. Med årene vil hormonproduktionen fra de»varme«noduli ofte overskride behovet for stofskiftehormon, og trods nedregulation af hormonproduktion i den øvrige del af kirtlen via manglende TSH-stimulation vil der udvikles hyperthyroidisme: multinodøs, toksisk struma. I områder med højt jodindtag synes der til gengæld at være en højere forekomst af autoimmune thyroideasygdomme, specielt autoimmun hypothyroidisme (Hashimoto thyreoiditis og atrofisk thyroiditis), men patogenesen herfor er ikke afklaret. Disse autoimmune thyroideasygdomme udgør stort set alle tilfælde af spontan hypothyroidisme. Ud over den øgede forekomst af autoimmunitet mod thyroidea har jod en direkte hæmmende virkning på produktionen af stofskiftehormon, og dette har formentlig også betydning for den højere forekomst af hypothyroidisme ved højt jodindtag. Samspil med andre risikofaktorer Tobaksrygning er associeret med en øget risiko for struma og thyrotoksikose. I Danmark er rygning forbundet med en 3 4 gange forøget risiko for struma. Det skyldes formentligt, at cyanid i tobaksrøg omdannes til thiocyanat i organismen, og thiocyanat blokerer for jodoptagelsen i thyroidea. Tobaksrygning medfører således yderligere forværring af en eksisterende jodmangel, og det er da også specielt i egne med jodman-

3 1319 gel, at man har påvist en øget strumaforekomst blandt rygere. Selv i Danmark har vi kunnet påvise, at rygning er en mere betydningsfuld risikofaktor for struma i Jylland end i København, formentlig betinget af det lavere jodindtag i Jylland (2). Under graviditet opstår et øget jodbehov, og ved jodmangel findes derfor yderligere forværring i strumaforekomst under graviditet, hvis der ikke suppleres med jodtilskud. Man kan således i jodmangelområder finde en øget strumaforekomst blandt gravide, mens dette ikke observeres i områder med tilstrækkeligt jodindtag. Jod historisk set Jodmangel som årsag til struma blev beskrevet i 1820, men egentlige jodberigelsesprogrammer blev først iværksat i 1920 erne i Schweiz og USA. I Schweiz havde man indtil da en meget høj strumaforekomst, idet 30 40% i nogle regioner blev kasseret fra militærtjeneste grundet struma, og kretinisme forekom endemisk i mange områder. Man har nu gradvist øget jodtilskuddet til salt siden 1923, og fra 1980 erne forekommer jodmangelbetinget struma praktisk taget ikke længere i Schweiz. Ca. 1½ milliard mennesker bor i områder med et for lavt, naturligt jodindtag. Langt hovedparten af disse har dog gennem de senere år fået adgang til joderet salt eller jodtilskud på anden vis (3). Hvor jodmangel tidligere har udgjort den hyppigste forebyggelige årsag til mental retardering, er jodmangel globalt set hastigt ved at komme under kontrol. I Danmark kunne man frem til 1985 købe jodberiget bordsalt (Kelp). På daværende tidspunkt vurderede man imidlertid på basis af en undersøgelse blandt skolebørn, at struma ikke var endemisk forekommende i Danmark. Med vores restriktive holdning til berigelse af fødevarer (functional foods) besluttede man derfor at forbyde jodtilsætning til salt i Danmark fra Dette havde ikke den store betydning, da jodsaltet alligevel aldrig havde vundet større indpas i husholdningerne. I 1995 nedsatte Levnedsmiddelstyrelsen en ny ekspertgruppe, som på basis af ny viden foreslog, at et joderingsprogram skulle iværksættes i Danmark. Specielt de nye fund af høj forekomst af struma og thyrotoksikose blandt ældre danskere foranledigede de nye anbefalinger. Samtidig blev det anbefalet, at et joderingsprogram skulle foregå under monitorering af effekten og evt. utilsigtede virkninger (4). Frivillig jodering af salt blev indført fra 1998, men da det joderede salt efterfølgende viste sig kun at dække en mindre del af markedet, indførtes i 2000 obligatorisk jodering af alt dansk fremstillet salt til brug ved brødfremstilling eller til husholdningsbrug med 13 mg jod/kg salt. Joderingsprogrammer I Danmark overvejede man, hvorvidt oplysningskampagner kunne ændre dansker-

4 1320 nes kostvaner, så berigelse ikke var nødvendig. Det skønnedes dog, at det ikke var realistisk at opnå tilstrækkelige ændringer, og specielt ville man måske ikke nå de risikogrupper, som i forvejen ikke indtog jodholdige fødevarer. I Danmark er den vigtigste jodkilde mælkeprodukter og først sekundært fisk (5). En del fik dækket jodbehovet via vitaminpiller, som normalt indeholder de rekommanderede 150 μg/dag. De fleste steder med behov for jodberigelse vælges jodtilsætning til salt, da det er teknisk ukompliceret. Samtidig når man nogenlunde jævnt ud til befolkningen, specielt hvis salt til brødfremstilling også joderes, da vi får ca. 30% af vores salt via brød, og godt 30% af saltforbruget er husholdningssalt. Hvorfor så forsigtig med jod? Når konsekvenserne af jodmangel er så velkendte, kan det undre, at jodmangel ikke er udryddet for længst, specielt i vestlige lande, hvor logistikken til jodberigelse er til stede. En af bekymringerne har været jodinduceret thyrotoksikose (6). Hvis en befolknings jodindtag pludselig øges fra jodmangel til et højt jodindtag, vil man kunne observere en midlertidig stigning i forekomsten af thyrotoksikose. Omfanget af dette er ikke kendt præcist, da de fleste raporter er lavet på retrospektive og upræcise data. Det er dog givetvis meget afhængig af graden af øgning i jodindtag og graden af jodmangel før jodering. Øgning i jodindtag medfører Fald i forekomsten af struma Forbigående stigning i incidens af thyrotoksikose På længere sigt fald i incidens af thyrotoksikose Let stigning i incidens af hypothyroidisme Specielt personer med multinodøs struma er udsat for jodinduceret thyrotoksikose Boks 2. I mange tilfælde opstår jodinduceret thyrotoksikose hos patienter med en multinodøs atoksisk struma, som eksponeret for rigelige mængder jod udvikler thyrotoksikose grundet øget hormonproduktion i de autonome,»varme«noduli. Dette kan også ses ved brug af jodholdige kontrastmidler, som giver en stor jodbelastning, ved behandling med det meget jodholdige lægemiddel Amiodaron, eller ved indtagelse af store mængder jod af anden grund, f.eks. jodholdig naturmedicin, som typisk er baseret på tang eller udtræk af tang. Jodinduceret thyrotoksikose repræsenterer således formentlig en fremrykning af debuttidspunktet for thyrotoksikose, da sygdommen opstår i multinodøse kirtler hos patienter, som i vid udstrækning er disponeret til at udvikle thyrotoksikose ad åre (Boks 2). Monitorering af jodberigelsen i Danmark Der blev i 1997 nedsat en projektgruppe til monitorering af det danske jodberigelsesprogram: Den Danske Jod- og Stofskifteundersøgelse (DanThyr). Denne gruppe planlagde tværsnitsundersøgelser i et repræsentativt udsnit af befolkningen med fokus på strumaforekomst og forekomst af uerkendt stofskiftesygdom. Samtidig iværksattes en løbende registerundersøgelse til mo-

5 1321 Tabel 1. Strumaforekomst blandt indbyggere i to danske byer, alder år. Data fra DanThyrbefolkningsundersøgelsen (7). København Aalborg Jodudskillelse 61 μg/l 45 μg/l Kendt struma 3,2% 4,7% Tidligere strumaoperation 1,6% 2,4% Tidligere operation, år 5,8% 8,0% Struma, ultralyd 15,0% 22,6% Palpabel struma 9,8% 14,6% Synlig struma 2,5% 3,9% Fig. 1. Forekomsten af stofskiftesygdom i to byer i Danmark. Data fra registerstudie fra to områder med ca indbyggere. Forskellen mellem de to byer er signifikant (p<0,001). Data fra DanThyr (9) Thyrotoksikose Aalborg København Myxødem nitorering af incidensen af hyper- og hypothyroidisme i Danmark. Den første tværsnitsundersøgelse i 1997/1998 inkluderede normalpersoner i København og Aalborg. Jodudskillelsen i urinprøver var 45 μg/l i Aalborg og 61 μg/l i København, og WHO s rekommandationer er > 100 μg/l. Svarende til den lave jodudskillelse fandtes en klinisk erkendelig struma hos 15% i Aalborg og 10% i København (Tabel 1). Det blev således dokumenteret, at der var behov for jodberigelse i Danmark, og at den relativt beskedne forskel i jodudskillelse betød en forskel i strumaforekomst på 50% mellem Aalborg og København (7). Denne regionale forskel var ventet, og den skyldes overvejende forskelle i jodindholdet i drikkevandet (8). Den sideløbende registerundersøgelse blev gennemført i samarbejde med laboratorierne og de praktiserende læger i to områder med ca personer, hvor alle nye tilfælde af stofskiftesygdom blev registreret. Forekomsten af thyrotoksikose var højest i Aalborg, medens forekomsten af myxødem var højest i København, Fig. 1 (9). Dette var generelt høje incidenser i forhold til tidligere danske undersøgelser og undersøgelser i andre, jodsufficiente områder. Tallene svarer til nye tilfælde af thyrotoksikose og nye tilfælde af myxødem hvert år i Danmark. Incidenserne er fulgt løbende, efter joderingsprogrammet er startet i Danmark, men endelige data foreligger endnu ikke. Der er dog tegn til en mindre stigning i forekomsten af thyrotoksikose i Aalborg som ventet, mens der ikke synes at være sket nogle ændringer i de første år i København.

6 1322 Praktisk om jod Man rådgiver normalt ikke individuelt omkring jodindtag, da det ikke er muligt i en klinisk situation at vurdere en persons jodstatus, og alle anbefalinger om jodindtag er da også baseret på gennemsnit i en befolkning. Man kan måle jodudskillelse i urinen, men det er ikke et præcist udtryk for personens jodstatus, bl.a. grundet betydelig dag-til-dag-variation. Derimod kan medianværdien i jodudskillelse i en større gruppe (> 50 personer) give et godt mål for gruppens jodstatus, og anbefalinger omkring jodtilskud baseres derpå. Tilskud af jod på individuel basis anbefales således kun til udsatte grupper som gravide, og i så fald primært som del af et multivitamintilskud. Ved mistanke om struma eller stofskiftesygdom screenes med en klinisk undersøgelse for struma og måling af serum TSH. Selvom man konstaterer en struma hos patienten, er jodtilskud ikke indiceret ud over, hvad man kan få i en multivitamintablet. Det er også tvivlsomt, om jodtilskud vil have nogen virkning på en klinisk erkendelig struma. Større tilskud af jod skal til gengæld undgås; her tænkes primært på naturmedicin med højt jodindhold, som i nogle tilfælde kan udløse jodinduceret thyrotoksikose. I praksis er man efter joderingen af salt i Danmark sikret mod mere udtalte grader af jodmangel. Selvom en øget jodintagelse hos disponerede personer kan lede til hyperthyroidisme i enkelte tilfælde, skal der ikke tages særlige forholdsregler for at mindske jodindtaget. Der er således ingen grupper, som skal frarådes jodholdige fødevarer, eller som ikke må bruge joderet salt. Jodmængden i saltet er doseret, så man ikke opnår uhensigtsmæssigt store jodindtag. Eneste undtagelse kan være patienter, som skal modtage radioaktiv jodbehandling, men de vil få individuel vejledning af behandleren. Jodtilskuddet ændrer heller ikke på de gængse anbefalinger af en begrænsning af saltforbruget. Der er efterhånden god evidens for det hensigtsmæssige i en sådan begrænsning, og joderingsprogrammet er ikke i konflikt med dette. Skulle der ske en betydelig ændring i befolkningens saltindtag, vil man kunne vurdere jodstatus i befolkningen på det tidspunkt, og så evt. øge jodtilskuddet til saltet. Det vil dog næppe blive aktuelt, da så markante ændringer i saltindtag ikke er forventelige. Sammenfatning I Danmark har vi gennem generationer været udsat for let til moderat jodmangel, og følgelig er forekomsten af multinodøs struma høj både med normalt og højt stofskifte. Dette bliver på længere sigt forebygget ved den obligatoriske jodering af salt i Danmark. Der kan i disse år være en forbigående, let øget forekomst af hyperthyrose i Danmark. Joderingsprogrammet medfører ikke særlige forholdsregler omkring indtagelse af salt eller jodholdige fø-

7 1323 demidler, og struma og stofskiftepatienter udredes og behandles efter de hidtidige retningslinjer. Joderingsprogrammet bliver monitoreret af DanThyr-gruppen i samarbejde med de praktiserende læger og laboratorierne i Aalborg og i H:S Frederiksberg og H:S Bispebjerg Hospitals optageområder. De takkes hermed også for den store indsats. Det varer en del år, før effekten af en ændring af en befolknings jodindtagelse kan vurderes. Den aktuelle monitorering af såvel jodindtagelse som forekomst af stofskiftesygdomme i befolkningen forventes derfor afhængigt af udviklingen i forekomst af struma og stofskiftesygdomme at løbe nogle år endnu. Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. Laurberg P, Pedersen KM, Hreidarsson A, Sigfusson N, Iversen E, Knudsen PR. Iodine intake and the pattern of thyroid disorders: a comparative epidemiological study of thyroid abnormalities in the elderly in Iceland and in Jutland, Denmark. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Knudsen N, Bulow I, Laurberg P, Ovesen L, Perrild H, Jørgensen T. Association of tobacco smoking with goiter in a low-iodine-intake area. Arch Intern Med 2002; 162: Delange F, de Benoist B, Pretell E, Dunn JT. Iodine deficiency in the world: where do we stand at the turn of the century? Thyroid 2001; 11: Rasmussen LB, Andersson G, Haraldsdottir J, Kristiansen E, Molsted K, Laurberg P et al. Iodine. Do we need an enrichment program in Denmark? Int J Food Sci Nutr 1996; 47: Rasmussen LB, Ovesen L, Bulow I, Jorgensen T, Knudsen N, Laurberg P et al. Dietary iodine intake and urinary iodine excretion in a Danish population: effect of geography, supplements and food choice. Br J Nutr 2002; 87: Roti E, Uberti ED. Iodine excess and hyperthyroidism. Thyroid 2001; 11: Knudsen N, Bulow I, Jorgensen T, Laurberg P, Ovesen L, Perrild H. Goitre prevalence and thyroid abnormalities at ultrasonography. A comparative epidemiological study in two regions with slightly different iodine status. Clin Endocrinol (Oxf ) 2000; 53: Pedersen KM, Nohr SB, Laurberg P. Iodine intake in Denmark. Ugeskr Læger 1997; 159: Pedersen IB, Knudsen N, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L, Laurberg P. Large differences in incidences of overt hyper- and hypothyroidism associated with a small difference in iodine intake. A prospective comparative register based population survey. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: