Nye endokrine behandlinger forlænger overlevelsen ved kastrationsresistent prostatacancer

Transkript

1 2 Nye endokrine behandlinger forlænger overlevelsen ved kastrationsresistent prostatacancer Klaus Brasso, Frederik Birkebæk Thomsen, Kasper Drimer Berg, Martin Andreas Røder & Peter Iversen Statusartikel Copenhagen Prostate Cancer Center, Urologisk Klinik, Rigshospitalet Figur 1 Endokrin behandling af prostatacancer (PC) har været anvendt i mere end 60 år og har stadig en væsentlig plads i behandlingen af patienter med avanceret PC. Hos en voksen mand opretholder androgener celleantallet i prostata og undertrykker apoptose. Hvis den androgene stimulation ophæves, opnås der en dobbeltvirkning: hæmning af DNA-syntese og proliferation samt aktivering af apoptose. Kastrationsbehandling i form af orkiektomi eller behandling med luteinizing hormone-releasing hormone-agonister/-antagonister er standard hos patienter med avanceret PC, men effekten er tidsbegrænset, og såkaldt kastrationsresistent (CR) progression af PC optræder efter 1-2 år [1-3]. CRPC defineres som progression trods serumtestosteron i kastrationsniveau (< 1,7 nmol/l) [4, 5]. Progression hos patienter med CRPC kan være enten stigning i koncentrationen af prostataspecifikt antigen (PSA) eller forekomst af nye metastaser; der foreligger dog ikke konsensus om progressionskriterier. Virkningsmekanisme af abirateron. Enzymerne 17α-hydroxylase og 17,20-lyase, der medvirker til testosteronsyntesen, blokeres (røde krydser). Røde pile angiver hhv. op- og nedregulering som følge af CYP-17 blokering. DHEA = dehydroepiandrosteron; DHT = dehydrotestosteron. Kolesterol Pregnenolon Progesteron 11-deoxykortikosteron Kortikosteron 18-OHkortikosteron Aldosteron 17α-hydroxylase 17-OH- Pregnenolon 17-OH- Progesteron 11-deoxykortisol Kortisol 17,20 lyase DHEA Androstendion Testosteron DHT CRPC forekommer typisk hos patienter med metastatisk sygdom (mcrpc), men med øget brug af tidlig endokrin behandling ses ikkemetastatisk CRPC også. Hvis patienterne får kemoterapi, inddeles forløbet arbitrært i to faser, præ- og post-kemo-crpc. Udvikling af CRPC er multifaktoriel dels pga. selektion af cellekloner med mindre androgen afhængighed, dels pga. øget intratumoral produktion af androgener som følge af opregulering af enzymsystemer, som er nødvendige for syntesen af steroidhormoner [6, 7]. Dertil kommer kvalitative ændringer i androgenreceptoren (AR). Disse omfatter amplifikation af AR-genet med overekspression af AR og øget følsomhed for androgener som resultat samt mutationer, som gør AR promiskuøs og i stand til at blive aktiveret af både androgenlignende og nonandrogene ligander [6, 8-12]. På trods af betegnelsen CRPC er det blevet klart, at signalering via AR er afgørende for tumorens fortsatte vækst. Denne erkendelse har ført til øget interesse for udvikling af nye endokrine behandlinger. To af disse er på vej til klinisk anvendelse efter overbevisende resultater i fase 3-studier [13, 14]. ABIRATERON Abirateron er en selektiv hæmmer af CYP17-komplekset (17a-hydroxylase/17,20 lyase/17,20 desmolase), der spiller en afgørende rolle i omdannelsen af kolesterol til androgener (Figur 1) [15]. Abirateron indtages peroralt og blokerer for produktionen af androgener i binyrer, gonader og tumorceller [16]. Blokaden af CYP17-komplekset medfører øget produktion af mineralokortikoider, som er årsag til bivirkninger i form af hypokaliæmi, væskeretention med ødemer og hypertension (Tabel 1). Supplerende behandling med prednison 10 mg dagligt er derfor nødvendig. Efter at være fundet effektiv i fase 1- og 2-studier er abirateron undersøgt i to ens designede randomiserede, dobbeltblindede fase 3-studier [14, 17, 18]. Til COU-AA-301-studiet rekrutterede man patienter med post-kemo-mcrpc, de blev randomiseret 2:1 mellem abirateron 1 g dagligt og placebo [14]. Begge grupper fik 5 mg prednison to gange dagligt [14]. Efter en medianopfølgning på 20,2 mdr. var

2 3 Tabel 1 Bivirkningsprofil for hhv. abirateron og MDV Der er kun rapporteret om bivirkninger, som er hyppigere i den aktive arm. For MDV-3100 er kun bivirkninger som forekom hos 10% af studiepopulationen. Præparatspecifikke bivirkninger er fremhævet. Værdierne er. COU-AA-301 AFFIRM abirateron + prednison (n = 791) placebo + prednison (n = 394) MDV-3100 (n = 800) placebo (n = 399) enhver grad grad 3 enhver grad grad 3 enhver grad grad 3 enhver grad grad 3 Træthed 372 (47) 72 (9) 174 (44) 41 (10) 269 (34) 50 (6) 116 (29) 29 (7) Diarré 156 (20) 9 (1) 58 (15) 5 (1) 171 (21) 9 (1) 70 (18) 1 (< 1) Hedeture 162 (20) 0 41 (10) 0 Kraftesløshed 122 (15) 26 (3) 54 (14) 8 (2) Smerter rygsmerter 262 (33) 56 (7) 141 (36) 8 (2) abdominale smerter 102 (13) 18 (2) 47 (12) 8 (2) ledsmerter 239 (30) 40 (5) 95 (24) 17 (4) muskuloskeletale (14) 8 (1) 40 (10) 1 (< 1) smerter Hovedpine (12) 6 (< 1) 22 (6) 0 Åndenød 116 (15) 14 (2) 49 (12) 9 (2) Feber 80 (10) 3 (<1) 36 (9) 5 (1) Hjertelidelse 126 (16) 41 (5) 46 (12) 9 (2) 49 (6) 7 (1) 30 (8) 8 (2) Hypertension 88 (11) 10 (1) 32 (8) 1 (< 1) Væskeretention 261 (33) 20 (3) 94 (24) 4 (1) eller ødem Hypokaliæmi 143 (18) 35 (4) 36 (9) 3 (< 1) Abnorme leverparametre 89 (11) 30 (4) 35 (9) 14 (4) 8 (1) 3 (< 1) 6 (2) 3 (< 1) Urinvejsinfektion 105 (13) 12 (2) 29 (7) 3 (< 1) Krampeanfald 5 (< 1) 5 (< 1) 0 0 Trombocytopeni 30 (4) 11 (1) 15 (4) 2 (< 1) Neutropeni 8 (1) 1 (< 1) 2 (< 1) 1 (< 1) Febril neutropeni 3 (< 1) 3 (< 1) medianoverlevelsen blandt patienter, som blev behandlet med abirateron, 15,8 mdr. mod 11,2 mdr. i placebogruppen. Dette svarer til 26% reduktion i risiko for død til fordel for abirateron (p < 0,0001). Et signifikant større antal patienter opnåede et fald i PSA-koncentrationen på mere end 50% i abiraterongruppen (29,5% vs. 5,5%; p < 0,0001). Mediantiden til PSA-progression og radiologisk progression var hhv. 8,5 mdr. og 6,6 mdr. (p < 0,0001) samt 5,6 mdr. og 3,6 mdr. (p < 0,0001). Medianbehandlingstiden var længere i abiraterongruppen end i placebogruppen (7,4 vs. 3,6 mdr.). De væsentligste bivirkninger var hypokaliæmi (18% vs. 9%), væskeretention/ødem (33% vs. 24%), hjerterelaterede symptomer (16% vs. 12%) og hypertension (11% vs. 8%) (Tabel 1). COU-AA-302-studiet er netop blevet publiceret [18]. I undersøgelsen randomiserede man patienter med præ-kemo-mcrpc 1:1 i samme regime som COU-AA-301. Efter en medianfollowup på 22,2 mdr. viste en interimanalyse signifikante fordele i samtlige protokollerede end points for abirateron. Dette førte til, at studiet blev afblindet, og at overkrydsning blev tilladt. Medianoverlevelsen var ikke nået for abiraterongruppen, men var 27,2 mdr. for placebogruppen. Det svarer til 25% reduktion i risi-

3 4 Figur 2 Virkningsmekanismerne af enzalutamid. Under den stiplede linje ses den normale binding af androgen til receptoren (1), den efterfølgende translokation til nucleus (2) og binding til DNA (3). Disse mekanismer blokeres af enzalutamid (over den stiplede linje). Modificeret fra udlån af Jack A. Schalken, Radboud University Nijmegen, Holland. Med enzalutamid Uden enzalutamid Cytoplasma Testosteron Enzalutamid Androgen Receptor Nucleus koen for død (p = 0,0097). Tendensen til længere overlevelse blev støttet af en signifikant forskel i mediantiden til radiografisk progression (16,5 mdr.vs. 8,3 mdr.) og til kemoterapi (25,2 mdr.vs. 16,8 mdr.). Yderligere analyse viste fordel for abirateron i objektivt respons inkl. fald i PSA-koncentrationen på > 50% (62% vs. 24%), mediantiden til smerteprogression og forværring af livskvalitet. Bivirkningerne i præ-kemostudiet var, fraset en lidt hyppigere forekomst af hypertension, sammenlignelige med bivirkningerne i post-kemostudiet. ENZALUTAMID Enzalutamid hæmmer kompetitivt androgenbindingen til AR med større affinitet end tidligere antiandrogener. Herudover inhiberes den nukleære translokation af receptor-ligand-komplekset og bindingen af komplekset til DNA-strengen [19] (Figur 2). I modsætning til andre antiandrogener har enzalutamid ingen påvist agonistisk effekt. Enzalutamid er i fase 1- og 2-studier fundet at have effekt på både præ- og post-kemo-crpc vurderet ved fald i PSA-koncentration og andre objektive effektmål [19]. Enzalutamid er undersøgt i et fase 3, randomiseret dobbeltblindet studie (AFFIRM) hos patienter med post-kemo-mcrpc [13]. I alt blev mænd randomiseret 2:1 til enten enzalutamidkapsler 160 mg dagligt eller placebo. Det primære end point i undersøgelsen var overlevelse. Ved planlagt interimanalyse efter 520 dødsfald blev studiet stoppet, da man fandt en signifikant forskel i medianoverlevelsen på 18,4 mdr. i enzalutamidgruppen mod 13,6 mdr. i placebogruppen. Dette svarer til 37% reduktion i risiko for død til fordel for enzalutamid (p < 0,001). PSAfald 50% blev observeret hos 54% af de enzalutamidbehandlede patienter mod hos 2% i placebogruppen. Patienter, der fik enzalutamid, havde signifikant længere mediantid til PSA-progression og radiologisk progression end patienter, som fik placebo, hhv. 8,3 mdr. vs. 3,0 mdr. og 8,3 mdr. vs. 2,9 mdr. Medianbehandlingstiden hos de aktivt behandlede var længere end medianbehandlingstiden hos de patienter, som fik placebo (8,3 mdr. vs. 3,0 mdr.). Bivirkninger ved enzalutamid synes at være lette til moderate (Tabel 1). I det kliniske udviklingsprogram er der rapporteret om tre tilfælde af krampeanfald hos patienter, der blev behandlet med 360 mg enzalutamid dagligt [19]. I AFFIRM-studiet er der registreret fem tilfælde af krampeanfald i enzalutamidgruppen mod ingen i placebogruppen. Fire af patienterne havde dog potentielt prædisponerende faktorer. PREVAIL er en fase 3-undersøgelse, der er næsten identisk med AFFIRM-studiet, med patienter med præ-kemo-mcrpc. Her randomiserede man patienter dobbeltblindet 1:1 til enten enzalutamid eller placebo. Rekrutteringen til studiet er afsluttet, og resultaterne forventes i løbet af Resultaterne for abirateron- og enzalutamidstudierne er resumeret i Tabel 2. DISKUSSION Der er et stort behov for effektive behandlinger af CRPC. Kemoterapi blev introduceret i 2004, hvor det i randomiserede undersøgelser blev påvist, at docetaxel forlængede overlevelsen ved CPRC med en medianperiode på 1,9-2,1 md. sammenlignet med mitoxantron eller estramustin [20, 21]. Et andet taxanderivat, cabazitaxel, er påvist at forlænge medianoverlevelsen med 3,6 mdr. efter førstelinjebehandling med docetaxel [22]. Om end mange patienter stadig dør af CRPC uden at være behandlet med kemoterapi, er behandling med docetaxel accepteret og godkendt som behandling for CRPC. Dette har medført, at forløbet af CRPC pragmatisk er delt i en prækemofase og en post-kemofase, uden at der er klar evidens for betydende tumorbiologiske forskelle i de to faser. For få år siden var der en generel opfattelse af, at vi med komplet androgen blokade havde nået grænsen for, hvad der kunne opnås med endokrin manipulation af avanceret PC. Molekylærbiologisk forskning har bedret vores forståelse af AR s betydning for pro-

4 5 gression af PC, også selvom sygdommen opfattes som CRPC. Abirateron og enzalutamid repræsenterer nye behandlinger, som flytter grænserne for, hvad vi tidligere troede muligt med endokrin behandling. Begge er peroralt administrerede og har en acceptabel toksicitet. En direkte sammenligning af toksicitet mellem præparaterne er ikke mulig, da de ikke er sammenlignet head-to-head, men umiddelbart synes nødvendigheden af at give prednison samtidig med abirateron at tale til fordel for enzalutamid. Modsat kan en mulig sænket krampetærskel ved enzalutamidbehandling medføre begrænsninger i anvendelsen. De to behandlinger er undersøgt i næsten ens fase 3-studier, i hhv. post- og præ-kemo-mcrpc. Post-kemostudierne blev afsluttet først og viste for begge præparater en næsten identisk forlængelse af medianoverlevelsen på mere end 4,5 mdr. [13, 14]. Den rapporterede overlevelsesgevinst for abirateron i post-kemofasen er reproduceret i præ-kemofasen, om end medianoverlevelsen endnu ikke er nået i abiratrongruppen, og forskellen ikke helt lever op til de statiske forudsætninger for signifikans [18]. Det tilsvarende studie af enzalutamid i præ-kemo-mcrpc (PREVAIL-studiet) er endnu ikke analyseret, men resultaterne forventes med stor optimisme. Selvom en overlevelsesgevinst i præ-kemostudierne vil stimulere brugen af disse præparater i præ-kemofasen for på den måde at udskyde tidspunktet for påbegyndelse af kemoterapi, er det væsentligt at påpege, at man i studierne med den foreliggende evidens ikke har kunnet afklare, hvilken placering (præ- eller post-kemo), der fører til længst overlevelse. De to post-kemo-mcrpc-studier ligner hinanden i design, men der er en væsentlig forskel. Enzalutamidstudierne er placebokontrollerede, mens personerne i kontrolarmen i abirateronstudierne fik prednison 5 mg 2 dagligt. Prednison er ikke at betragte som placebo, da prednison kan medføre subjektiv bedring og PSA-respons hos patienter med CRPC, hvilket også fremgår af kontrolgruppens PSAforløb i specielt præ-kemostudiet med abiraton [18, 23]. Selvom en overlevelsesgevinst som resultat af prednisonbehandling aldrig er blevet påvist, kan der argumenteres for, at kombinationen af abirateron og prednison er sammenlignet med en mere»effektiv«behandling i kontrolarmen, end tilfældet var i enzalutamidstudierne. Introduktionen af de to nye behandlingsmodaliteter har skabt stor entusiasme, men også en erkendelse af, at nye studier er påkrævet for at udnytte behandlingsgevinsterne optimalt. Først og fremmest er der stor interesse for at anvende de to præparater hos patienter med tidlige stadier af PC. Et fase 2-studie med enzalutamid som monoterapi for metastatisk Faktaboks Kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) defineres som progression af canceren, trods serumtestosteron i kastrationsniveau. To nye endokrine behandlingsmodaliteter, abirateron og enzalutamid, er påvist at være effektive til behandling af CRPC med forlænget medianoverlevelse på mere end 4,5 mdr. Begge behandlinger tåles godt og har acceptable bivirkningsprofiler. Behandlingerne er dyre. hormon-naiv PC er gennemført og forventes rapporteret i foråret Andre randomiserede studier i hormon-naiv PC er undervejs. Enzalutamid synes at have størst potentiale som veltålt monoterapi i primærbehandling. For begge præparater gælder, at bivirkninger kan vise sig mere markante, når behandlingerne flyttes til mere»raske«og asymptomatiske patienter. Fortolkningen af enzalutamid- og abirateronstudier i hormon-naiv PC kan vanskeliggøres af anvendelsen af de samme præparater, når patienterne får CRPC, således at studierne ender med at blive sammenligninger af tidlig vs. sen behandling. Kan gevinsterne ved enzalutamid- og abirateronbehandling adderes? I hvilken rækkefølge skal behandlingerne gives, og vil en kombination kunne føre til en gavnlig synergi? Hvornår i patientforløbet er det rigtigt at seponere de nye behandlinger? Spørgsmålene er mange, men de kan vanskeligt besvares tilfredsstillende uden nye studier. Endelig sy- Tabel 2 Opsummering af resultater. Abirateron vs. placebo + prednisone 10 mg Enzalutamid vs. placebo COU-AA-301 (post-kemo) [14] COU-AA-302 (præ-kemo) [18] AFFIRM (post-kemo) [13] Primære end points Overlevelse Medianoverlevelsesgevinst, 4,6 Ikke nået 4,8 mdr. Risikoreduktion for død, 0,74 (0,64 0,86) 0,75 ( 0,61 0,93) 0,63 (0,53 0,75) HR (95% CI) Progressionsfri overlevelse Risikoreduktion for radiografisk 0,66 (0,58 0,76) 0,53 (0,45 0,62) 0,40 (0,35 0,47) progression HR (95% KI) Sekundære end points PSA-fald 50%, % 29,5 vs. 5,5 62 vs vs. 2 Risikoreduktion for PSAprogression HR (95% KI) 0,63 (0,52 0,78) 0,49 (0,42 0,57) 0,25 (0,20 0,30)

5 6 nes samarbejde med basalforskere at være nødvendigt for eventuelt ved hjælp af nye markører - at kunne definere og prædiktere behandlingsresistens. Andre nye behandlinger for CRPC, med både endokrine, immunmodulerende og knoglespecifikke farmaka, er undervejs [16]. De nye behandlinger er dyre så dyre, at de har skubbet til prioriteringsdebatten generelt og til diskussionen om anvendelse af dyr cancermedicin i særdeleshed. Det er nødvendigt, at fagfolk, medicinalindustri, sundhedspolitikere og patientgrupperinger finder sammen for at definere, hvordan de omkostninger, der er forbundet med disse behandlinger, kan balanceres i forhold til de overbevisende fremskridt, som abirateron og enzalutamid repræsenterer [24]. Summary Klaus Brasso, Frederik Birkebæk Thomsen, Kasper Drimer Berg, Martin Andreas Røder & Peter Iversen: New endocrine treatments prolong survival of patients with castration-resistant prostate cancer Ugeskr Laeger 2013 Apr 29 [Epub ahead of print] Prostate cancer that progresses despite castrate levels of serum testosterone is defined as castration-resistant prostate cancer (CRPC). Molecular investigations of the disease have established that progression of CRPC remains driven by androgen receptor signalling and that CRPC continues to respond to hormonal manipulation. Recently, new endocrine treatments including an androgen receptor signalling inhibitor and a testosterone synthesis inhibitor have been approved for treatment of CRPC. We review the pivotal phase 3 trials and discuss their implications for future treatment of CRPC. development of hormone-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2003;9: Gregory CW, Johnson RT Jr., Mohler JL et al. Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen. Cancer Res 2001;61: Culig Z, Hobisch A, Cronauer MV et al. Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulin-like growth factor-i, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor. Cancer Res 1994;54: Mostaghel EA, Page ST, Lin DW et al. Intraprostatic androgens and androgenregulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2007;67: Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367: Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13: Reid AH, Attard G, Barrie E et al. CYP17 inhibition as a hormonal strategy for prostate cancer. Nat Clin Pract Urol 2008;5: Dayyani F, Gallick GE, Logothetis CJ et al. Novel therapies for metastatic castrate-resistant prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2011;103: Attard G, Reid AH, Yap TA et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;26: Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368: Scher HI, Beer TM, Higano CS et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 2010;375: Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351: Tannock IF, de WR, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351: de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376: Fossa SD, Slee PH, Brausi M et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase III study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary group. J Clin Oncol 2001;19: Vasani D, Josephson DY, Carmichael C et al. Recent advances in the therapy of castration-resistant prostate cancer: the price of progress. Maturitas 2011;70: KORRESPONDANCE: Klaus Brasso, Urologisk Klinik, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. [email protected] ANTAGET: 15. februar 2013 FØRST PÅ NETTET: 29. april 2013 INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk LITTERATUR 1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate CA. Cancer J Clin 1972;22: Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1998;339: Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281: Scher HI, Halabi S, Tannock I et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008;26: Mottet N, Bellmunt J, Bolla M et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2011;59: Koh E, Kanaya J, Namiki M. Adrenal steroids in human prostatic cancer cell lines. Arch Androl 2001;46: Craft N, Chhor C, Tran C et al. Evidence for clonal outgrowth of androgen-independent prostate cancer cells from androgen-dependent tumors through a two-step process. Cancer Res 1999;59: Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P et al. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. Nat Genet 1995;9: Edwards J, Krishna NS, Witton CJ et al. Gene amplifications associated with the