Guidelines. Udredning og behandling. af kvinder med

Transkript

1 Guidelines Udredning og behandling af kvinder med blødningsforstyrrelser. Arbejdsgruppe: Jørn Aagaard, Lars Franck Andersen, Birgit Brøgger Arentoft Susanne Christau Helle V. Clausen, Anne Dreisler Margit Dueholm, Peter Helm, Anni Grove*, Lisbeth Nilas, Anette Tønnes Pedersen, Annette Settnes, Vibeke Ravn Skovlund*, Søren Stampe Sørensen Monica Topp * Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi 1

2 Som oplæg til mødet på Hindsgavl i Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik vedlægges afsnit om: Definitioner Guideline p 5 Hvem skal behandles? Guideline p 7 Epidemiologi, dokumentation p 8 Polypper Guideline og dokumentation p 11 Fibromer *, Guideline p 15 Dokumentation p 21 Blødning under HRT * Guideline og dokumentation p 34 Tamoxifen * Guideline p 42 Dokumentation p 44 Gestagenspiralen Guideline og dokumentation p 48 Operativ hysteroskopi * Guideline p 53 Dokumentation p 58 Oplysninger til patolog p 67 Emner mærket med * vil blive fremlagt til diskussion. En længere række guidelines om udredning og behandling af blødningsforstyrrelser er under udarbejdelse. De guidelines vi har valgt at udsende nu er foreløbige udkast. Der er ikke på alle områder opnået konsensus i arbejdsgruppen om hverken statements eller rekommendationer og der kan være uoverenstemmelser mellem de faktuelle oplysninger i de enkelte afsnit. Gruppen modtager gerne besked om faktuelle fejl eller gode referencer vi matte have overset. 2

3 Planlagt indholdsfortegnelse: Guidelines med statements og rekommendationer om: Flowchart Definitioner Hvem der skal behandles Henvisning til speciallæge Menorrhagi Metrorrhagi Postmenopausal blødning HRT og blødningsforstyrrelsere Tamoxifen Fibromer Polypper Oplysninger til patolog Patologisk nomenklatur Indikation for histologi Koagulationsforstyrrelser Operativ hysteroskopi Hyperplasi Akut kraftig vaginalblødning - ledsaget af afsnit der dokumenterer guidelines. Desuden findes en selvstændig Ultralydsguideline 3

4 Indledning Blødningsforstyrrelser kan inddeles på flere måder f.eks efter årsag, efter blødningstype, efter alder hvori blødningsforstyrrlesen opstår. Inddeling efter årsag: Blødningsforstyrrelser kan opstå på baggrund af gynækologiske tilstande eller være sekundære til systemisk sygdom: Graviditetskomplikationer (abortus imminens, abortus spontaneus, trofoblastsygdom, ekstrauterin graviditet, benigne graviditetsbetingede blødninger og post partum blødning), Maligne og præmaligne tilstande (i endometriet, cervix, genitalia eksterna, ovarier), Infektioner (salpingit og endometrit) Benigne organiske tilstande (leiomyomer (fibromer), polypper, traumer, adenomyose) Dysfunktionelle blødninger ( blødningsforstyrrelser uden årganisk årsag +/- anovulation) Iatrogene blødningsforstyrrelser - sekundært til behandling med østrogen/gestagen præparater (p-piller, gestagener, ERT og HRT, GnRH analoger), antiøstrogener (Tamoxifen), IUD og sjældnere behandling med andre medikamina (antidepressiva, AKbehandling, digitalis, cytostatika m. fl). Systemisk lidelser: Endokrine lidelser, koagulationsforstyrrelserleversygdomme og svær nyresygdom Aktuelle guideline omhandler udredning og behandling af blødningforstyrrelser i fertil alder, blødning efter menopausen, blødningsforstyrrelser under HRT og monitorering af kvinder i Tamoxifen behandling. Blødningsforstyrrelser sekundært til graviditet og kontraceptive midler behandles ikke. Blødningsforstyrrelser som følge af infektioner, adenomyose, lidelser i genitalia eksterna, cervix og ovarier, PCO og andre endokrine lidelser er kun summarisk berørt der henvises til andre guidelines. 4

5 Guidlines - Definitioner Den normale menstruationscyklus har en gennemsnitlig varighed på 28 dage (normalområde dage) og et blodtab på 40 ml (normalområde ml) per cyklus. I løbet af de fertile år falder længden af cyklus fra 29 dage til 27 dage. Regelmæssige cykli på dage er som udgangspunkt ovulatoriske. Periodevise forstyrrelser fra den normale cyklus er hyppige. I løbet af 1 år vil ca 20% have mindst en cyklus under 21 dage og 30% mindst en cyklus over 35 dage. Vedvarende uregelmæssig cyklus med mere end 14 dages variation fra cyklus til cyklus findes hos hver 3. i øvrigt raske kvinder i fertil alder. En del af disse kvinder har formodentlig varierende grader af PCOS (link PCO guideline). Hyppigheden af vedvarende uregelmæssig cyklus og hyppigheden af perioder med amenorré er størst i årene efter menarchen og i årene før menopausen. Blødningsforstyrrelse defineres som en ændring af hyppigheden af menstruationer, en ændring af varigheden af blødningen eller af mængden af blodtab. Prævalensen af præmenopausale blødningsforstyrrelser er af størrelsesordenen 10-30%. DUB, dysfunktional uterine bleeding angelsaksisk betegnelse for blødningsforstyrrelser hvor organisk, enokrin eller anden årsag er udelukket. Inddeles i ovulatorisk (stor set svarende til menorrhagi uden organisk årsag) og anovulatorisk (stort set svarende til metrorrhagi uden organisk årsag). Menorrhagi (hypermenorré): Regelmæssige men kraftige og evt. langvarige menstruationer over flere konsekutive cykli. Definitorisk er cykli ovulatoriske med blødning fra et sekretorisk endometrium. Intervallet mellem blødningerne er dage og det månedlige blødningstab på over 80 ml. Ved menorrhagi udvikler > 80 % anæmi. Menorrhagi er en hyppig lidelse, og incidensen stiger med alderen. Årsagerne kan være organiske (25-50%, afhængig af blodtabet) eller koagulationsforstyrrelser, men er oftest idiopatisk. Metrorrhagi: Uregelmæssige blødninger. Ofte er blødningerne samtidigt kraftige (kaldes af nogle meno-metrorrhagi) men kan også være sparsomme. Hyppig tilstand, især hos helt unge og hos kvinder før menopausen. Skyldes hyppigst anovulation eller organisk årsag (25-50%, især hos kvinder over 35 år). Pletblødninger: Sparsomme, uregelmæssige små-blødninger. Kan opstå spontant eller ved coitus (kontaktblødning). Pletblødninger opstår både i ovulatoriske cykli og postmenopausalt. Kan skyldes forandringer i cervix, inflammatoriske, endokrine eller organiske årsager. Bør altid udredes. Oligomenorré: Sjældne blødninger med et gennemsnitligt interval på dage. Ved oligomenorre er blødningerne oftest uregelmæssige (anovulation). Regelmæssig cyklus på over 35 dage findes hos 1%. Amenorré: Ingen blødning ved 16 års alderen (primær amenorré) eller manglende blødninger i mindst 3 måneder efter cyklus er etableret (sekundær amenorré). Polymenorré: Cykli på under 21 dage. Forekommer hos mindre end 0,5%. 5

6 Hypomenorré: Sparsomme menstruationer er sjældent et praktisk problem, men kan ses i forbindelse med hormonel antikonception. Postmenopausal blødning: Vaginal blødning mere end 1 år efter menopausen (den sidste fysiologiske menstruation). 6

7 Guidelines - Hvem bør behandles? Ønsket om behandling for en blødningsforstyrrelse kommer først og fremmest fra kvinden selv. Blødningsstyrke og varighed opleves meget forskelligt fra kvinde til kvinde. Det kan være vanskeligt at vurdere om der er tale om et reelt behandlingsbehov. Nogle kvinder ønsker blot at få at vide at deres blødninger er normale. Det er svært at kvantificere et blødningsproblem, hvor der i virkeligheden er tale om subjektive mål. Et udtalt behandlingsbehov bør derfor følges op af en grundig anamnese inklusiv blødningsskema ført over de sidste 3 måneder som minimum. I skemaet angives både blødningsvarighed, blødningsstyrke (anført som pletblødning, blødning af menstruationsstyrke eller kraftigere blødning) samt eventuelle smerter. Symptomgivende blødningsanæmi (træthed, svimmelhed, hovedpine, tackykardi) bør korrigeres umiddelbart Statements: - Regelmæssige menstruationer reflekterer normal ovariefunktion (I) - Anovulatoriske blødninger forekommer hyppigt i årene efter menarchen og før menopausen. (I) - Livsstil har indflydelse på menstruationsmønstret. (III) - Ca. 10% af kvinder i den fertile alder har menorrhagi (dvs. blodtab> 80ml/cyclus). (III) - Ca. 1% i befolkningen og ca % af kvinder med menorrhagi har en koagulopati (Evidens II-III) - Hos ca. 50% af kvinder med blødningsforstyrrelser finder man en organisk årsag. (I) - Blødningsforstyrrelser i fertil alder skyldes hyppigst tidlig graviditet. (I) Kliniske rekommandationer: Beslutningen om videre udredning og evt. behandling træffes på grundlag af: (b-c) - en grundig anamnese - blødningsskema ført over minimum tre måneder - gynækologisk undersøgelse (ikke hos unge før seksuel debut) - evt.vaginal UL-skanning på mistanke om organiske årsager (f.eks. leiomyomer og polypper) - udelukkelse af graviditet - hæmoglobin Hvis ovenstående giver belæg for behandling, drøftes mulighederne med kvinden. Vaginal blødning efter menopausen skal udredes. (a) 7

8 Dokumentation Blødningsforstyrrelser - epidemiologi Af: Helle Clausen, Anette Tønnes Pedersen og Peter Helm Menstruationsblødningen er den primære markør for ovariel funktion. Menstruel dysfunktion er årsag til både infertilitet og gynækologisk morbiditet. Afgørende for menstruationscyklus længde er den follikulære udvikling. Cyklus længde varierer både individuelt, med alderen og under påvirkning af forskellige livsstilsfaktorer. Den normale menstruationscyklus: En regelmæssig cyklus reflekterer en normal ovarie funktion og har betydning for fertilitet og morbiditet. En 28 dages cyklus med ovulation på 14. dagen er dog en idealiseret model. De fleste kvinder oplever ændringer i cyklus undervejs i den reproduktive periode. Den follikulære fase varierer fra dage (mean dage) og den luteale fase varierer fra 8-17 dage (mean dage). Den gennemsnitlige længde af follikulærfasen falder med alderen fra 14 dage i års alderen til 10,5 dage ved års alderen. Lutealfasen forbliver relativ konstant, når først der er opnået et kønsmodent menstruations mønster ( Harlow SD et al. J Clin Epidemiol 2000, Harlow SD et al. Epidemiol Rev 1995, Kato I et al. Eur J Epidemiol 1999, Münster et al. BJOG 1992) (evidensgrad b-c). I en nyligt publiceret dansk undersøgelse beregnede man den gennemsnitlige cykluslængde blandt fertile kvinder til 29 dage (25-75 percentil = dage) (Kolstad HA et al. Fertility and Sterility 1999). Overensstemmende beregnede man i en anden dansk opgørelse længden af den gennemsnitlige cyklus til dage (5-95 percentil) blandt kvinder i alderen år og dage blandt kvinder i alderen år. Næsten en tredjedel af de adspurgte kvinder havde oplevet variationer på mere end 14 dage i deres menstruationscyklus (Münster K et al BJOG 1992). Cyklus er mest stabil i alderen år (Harlow SD et al. J Clin Epidem 2000). I årene op til menopausen bliver menstruationscyklus hos de fleste kvinder tiltagende uregelmæssig med en tendens til længere intervaller (forekomst af cykli >36 dage: 43%, >60 dage: 21%). Kortere intervaller forekommer dog også hyppigere tæt på menopausen (forekomst af cykli <23 dage: 19%) (Harlow SD et al. J Clin Epidem 2000). Anovulatoriske cykli forekommer hyppigst før 20-års alderen og efter 40-års alderen. Tendensen til uregelmæssige menstruationer stiger altså med alderen, især i årene op til menopausen, men er også positivt korreleret til stigende BMI, rygning og fed kost (Kato K et al. Europ J Epidemiol 1999). Længden af blødning i cykli med ovulation varierer fra 2-12 dage (hos 80% varer blødningen 3-6 dage), kraftigst dag 2. Hormonernes betydning for cykluslængde: Højt østrogenniveau i de første 6 dage af cyklus er associeret med kort follikulærfase og kort cyklus. Højt LH lige før LH-peak er associeret med lang follikulærfase og længere cyklus. Højt progesteron er associeret med lang luteal-fase. FSH har ingen betydning for cykluslængden (Harlow SD et al. Epid Rev 1995). Blødningsmængde: 8

9 Blødningsmængden ved en menstruation er normalt 43.4 ml (range ml). Blødningsmængden varierer med alderen. Piger i alderen 15 år bløder gennemsnitlig lidt mindre ( ml/menstruation), mens kvinder i alderen år har lidt kraftigere blødninger (46-48 ml/menstruation) (Hallberg et al. Acta Obstet Gynecol Scand 1966). Kvantitativ vurdering af blødningsmængden ved selvrapportering er sjældent sufficient. Forekomst af blødningsanomalier: Menorrhagi defineres som blodtab >80 ml/ cyklus. Det er svært at finde systematiske opgørelser over prævalensen af menorrhagi, formentlig fordi det er vanskeligt at måle blodtabet gennem en menstruationscyklus. Pictogrammer har været anvendt i forsøg på at kvantificere menstruations-mængden, men med begrænset succes. Det mest nøjagtige mål for blødningsmængden under en menstruation opnås formentlig vha. spektrofotometriske målinger af blod i opsamlede menstruationsbind. Dette mål ser ud til at korrelere lineært med faldende hæmoglobin målt hos kvinder med verificeret menorrhagi (Hurskainen el al. Acta Obstet Gynecol Scand 1998). I en hollandsk undersøgelse fandt man at risikoen for at udvikle anæmi som følge af menorrhagi først steg signifikant ved et månedligt blodtab på mere end 120 ml (Janssen CA et al Gynecol Reprod Biol 1998). Transvaginal ultrasonografi er en effektiv metode til at udelukke abnormiteter i endometriet og uterinkaviteten, men kan ikke anvendes til at kvantitere blødningsproblemer( Emanuel MH et al 1995). Metrorrhagi skyldes primært anovulation. Anovulation er associeret til både lange og korte cycli. I puberteten (10-14 år) er 50-60% af alle cycli anovulatoriske. I års alderen er 2-7 % cykli anovulatoriske og 34% af kvinder over 50 år har anovulatoriske cykli. Metrorrhagi kan også skyldes infektion eller intrakavitære processer. I den reproduktive alder er den hyppigste årsag til metrorrhagi tidlige graviditetsproblemer. Ved postmenopausal metrorrhagi skal malignitet altid udelukkes ( Harlow SD et al. Epidemiologic Rev 1995, Harlow SD J Clin Epidemiol 2000). I puberteten frem til års alderen kan amenorre og oligomenorre forekomme. Normal udvikling af sekundære kønstræk skal observeres. I fertil alder er graviditet og amning hyppigste årsag til amenorre. Andre årsager kan være livsstilsfaktorer, PCO syndrom, endokrin lidelse og hyperprolaktinæmi. I klimakteriet kan oligomenorre gå forud for den egentlige menopause( Harlow SD et al. Epidemiologic rev1995, Munster et al BJOG 1992). Prævalensen af sekundær amenorre af mere end 3 måneders varighed gennem en 1- årig periode er i en dansk undersøgelse blevet opgjort til 4.6% (7.6% blandt årige, 3.0% blandt årige og 3.7% blandt årige kvinder) ( Munster K et al. BJOG 1992 ). Sekundær amenorre forekom hyppigst blandt kvinder i laveste socialklasse sammenlignet med kvinder i højeste socialklasse (OR=3.3, 95% CI ). Faktorer med betydning for blødningsmønsteret: Livsstilsfaktorer som f.eks. vægt, fysisk aktivitet og stress influerer på menstruationscyklus længde, blødningsstyrke og -mængde. Kost og vægt har betydning på flere måder: - Den reproduktive funktion stiller formentlig krav til energitilførslen. Vegetarer har oftere anovulation, kort lutealfase, nedsat hypofysereaktivitet og <10 cykli/år. - Fedtvæv fungerer som reservoir for steroidhormoner og østrogen. Vægtøgning (fx. ved PCO, diabetes eller blot almindelig adipositas) giver et ændret steroidhormon spejl og øget østrogen niveau som følge af ophobning i fedtvævet, hvilket medfører lange og uregelmæssige cykli. 9

10 - Oligomenorre kan ses reversibel til en mere normal cyklus ved vægttab. Oligo- og amenorre er ofte set hos sultofre, hvor der sker en ændring i ovariefunktionen. - Endelig kan vægtændringer være udtryk for underliggende sygdom (som fx. anorexia nervosa/bulemi, thyreoidea lidelser), som i sig selv kan ændre hormonbalancen og forstyrre cyklus. Fysisk aktivitet: - Hos atleter og balletdansere er det ikke kun den lave fedtmængde, men også hård træning der udløser anovulation og unormal lutealfase - muligvis via en hæmning af GnRH fulgt af faldende østrogen niveauer. Dette medfører desuden øget risiko for osteoporose. Stress i form af voldsomme psykiske påvirkninger kan ændre menstruationsmønsteret. Mekanismen er usikker, men skyldes muligvis en nedsat pulsativ frigørelse af LH. Rygning: - Rygere har ændret østrogen metabolisme pga. cytochrom P450 ændringer. Der ses follikulærfase værdier af østrogen og progesteron. Rygning øger risikoen for infertilitet og osteoporose og er associeret med tidligere menopause (Harlow SD et al Epidemiologic Rev 1995). Medicin: Neuroleptika og medicinmisbrug er en hyppig årsag til amenoree/oligomenore. Cytostatica kan i nogle tilfælde inducere irreversible ændringer i ovarierne. Systemiske lidelser med betydning for blødningsmønsteret: - Thyreoidealidelser, leverlidelser, hyperprolactinæmi kan medføre menstruations forstyrrelser. - Ætiologien til menorrhagi kan være medfødte koagulationsdefekter som kan konstateres hos op til 10-20% af patienter med verificeret menorrhagi. Den hyppigste af disse er von Willebrands sygdom der forekommer i varierende grader. ( Kadir et al. Lancet 1998; Dilley A et al. Obstet Gynecol 2001; Edlund et al. Am J Hematol 1996). 10

11 Guideline og dokumentation Endometriepolypper Jørn Aagaard, Margit Dueholm, Peter Helm, Annette Settnes, Søren Stampe Sørensen Definition: Endometriepolypper er benigne tumorer karakteriseret som lokaliserede, epitheludklædte og exofytiske proliferationer af endometriekirtler og stroma. Stromaet i polypper er sædvanligvis mere fibrøst end i et normalt endometrium og indeholder tykvæggede kar. Der er således tale om en patologisk anatomisk diagnose. Såfremt endometriepolypper fjernes ved abrasio (hvilket ofte er umuligt) gør evt fragmentering af specielt små polypper, det undertiden vanskeligt at stille en korrekt patologisk anatomisk diagnose. Det samme kan være tilfældet ved fragmenterede og forbrændte præparater efter resektoskopisk fjernelse. Klassifikation: Endometriepolypper kan subklassificeres som følgende: Hyperplastiske Atrofiske Funktionelle Mixed endometrial-endocervical Adenomatøse. Denne subklassifikation har væsentligst betydning i differentiering mellem hyperplastisk polyp og en diffus eller fokal endometrie hyperplasi. Hyperplastiske endometriepolypper er formentlig udtryk for hormonel ubalance ligesom endometriehyperplasi, men der er ikke evidens for at hyperplastiske polypper har samme kliniske betydning som hyperplasi. Incidence: 11

12 Incidencen kendes ikke, men polypper findes hos 10-20% af præmenopausale- og postmenopausale kvinder, der udredes p.g.a. blødningsforstyrrelse. I et par enkelt arbejde havde ca 10% af asymptomatiske præ og postmenopausale patienter polypper. Polypper diagnosticeres som et tilfældigt fund i et ukendt antal tilfælde. Symptomer: Blødningsforstyrrelser (pletblødning, metorrhagia og menorrhagia). Infertilitet og/eller tidlige aborter, men kan være asymptomatiske. Forekommer formentlig hyppigere hos pt med cervikale polypper.(iii) Diagnose: Polypper kan identificeres ved: 1. transvaginal ultralyd 2. kontrast sonohysterografi (vandscanning) 3. hysteroskopi Transvaginal ultralyd: Hos præmenopausale kvinder overses 1 af 5 polypper 20% af polypperne (1b). Hos 5.5% af postmenopausale kvinder med et endometrium på <4 mm er der risiko for fund af et patologisk endometrium (oftest polyp eller hyperplasi) ved hysteroskopi(ia). Kontrast sonohysterografi (vandscanning): Denne undersøgelse har en sensitivitet på mere end 90%, men ofte en specificitet på mindre end 80%(Ib). Hysteroskopi: NB: Har samme sensitivitet og specificitet som vandscanning(ib). Hysteroskopi har som vandscanning en lav specificitet m.h.t. at skelne benigne og maligne forandringer og m.h.t. at skelne polypper fra submukøse fibromer(ib). Ad 1: Slutteligt skal man gøre sig klart, at den diagnostiske sikkerhed af såvel vandscanning som hysteroskopi er afhængig af observatørerfaring. Ad 2: Curettage har ringe (om nogen overhovedet) berettigelse ved diagnostik af polypper uden samtidig hysteroskopi og/eller vandscanning. 12

13 Differential diagnose: Graviditetsprodukt, Endometriefolder, hyperplasi, submukøse leiomyomer(fibromer), endometriecancer. Malignitetsrisiko : Det er formentlig sjældent (højst 5%), at polypper indeholder carcinom (III), men 12-34% af hysterektomi præparat med carcinom har samtidig endometriepolyp. Malignitets risiko er størst hos postmenopausale. Asymptomatiske polypper kan også være maligne. NB: Den diagnostiske sikkerhed i at skelne benigne og maligne polypper ved transvaginal sonografi, vandscanning og hysteroskopi, er ikke dokumenteret, og formentlig dårlig(iii). Anvendelse af Doppler med forskellige ultralydsmæssige karakteristika er foreslået, men er fortsat udokumenteret(iii). Behandling: Polypper fjernes ikke med tilstrækkelig sikkerhed ved abrasio(iib), hvorfor polypper bør fjernes via hysteroskop. Polypper fjernes mest effektivt med resektoskop eller slynge. Det er formentlig vigtigt, at hele polyppen fjernes for at forhindre, at den recidiverer(iii). Alternativt kan forsøges anvendelse af curette med umiddelbart efterfølgende hysteroskopi til kontrol af at polyppen er fjernet. Behandlingseffekt: Observationelle studier tyder på, at der er god effekt på blødnings-forstyrrelser. Dette er specielt udtalt ved behandling af postmenopausale kvinder(iii). Der er ingen studier, der har fokuseret på behandlingseffekt og polypstørrelse. Observationelle studier tyder på, at polypfjernelse bedrer fertiliteten og reducerer abortfrekvensen(iii). Rekommandationer Såfremt polypper skal udelukkes bør der foretages vandscanning og/eller hysteroskopi (II) Symptomatiske polypper bør fjernes hysteroskopisk (III) Guidelines udredning Fokale og behandling forandringer af blødningsforstyrrelser. i endometriet hos Foreløbigt asyptomatiske udkast, september patienter bør fjernes (III): 13 A: Hos præmenopausale patienter i risiko for endometriecancer (vanlige kriterier for

14 Referencer: 1. Dueholm M, Forman A, Jensen M, Laursen H, Kracht P. Transvaginal sonography combined with salinecontrast sonohysterography in evaluating the uterine cavity in premenopausal patients with abnormal uterine bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18: Karlsson B, Granberg S, Wikland M, Ylostalo P, Torvid K, Marsal K et al. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding--a Nordic multicenter study. Am J Obstet Gynecol. 1995;172: Valli E,.Zupi E. A new hysteroscopic classification of and nomenclature for endometrial lesions. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1995;2: Gimpelson RJ. Panoramic hysteroscopy with directed biopsies vs. dilatation and curettage for accurate diagnosis. J Reprod Med 1984;29: Caspi B, Appelman Z, Goldchmit R, Ashkenazi M, Haruvy Y, Hagay Z. The bright edge of the endometrial polyp. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15:

15 Guideline Fibromer og blødningsforstyrrelser Statements og rekommandationer: 1. Hvornår er fibromerne årsag til blødningsforstyrrelser? Både fibromer (leiomyomer) og blødningsforstyrrelser er hyppige i alderen år. Fibromer findes hos ca halvdelen af kvinder med svær menorrhagi, men vi ved ikke hvor hyppige fibromer er hos asymptomatiske (angives fra 5-77% i forskellige (selekterede) materialer). Der vil ofte være co-eksistens uden at fibromerne behøver at være årsag til blødningsforstyrrelserne. De få undersøgelser hvor man har målt blødningsmængden, findes menorrhagi hos stort set alle med submukøse fibromer, men ikke altid hos patienter med intramurale eller subserøse fibromer. Ved transcervical resektion af de submukøse fibromer får 80% normaliseret deres blødning i observationelle studier. Solitære små intramurale og subserøse fibromer er næppe årsag til menorrhagi. Større eller multiple intramurale fibromer kan formentlig øge endometriets overfladeareal, komprimere de venøse plexer i myometriet og medføre dilatation og stase, hvilket teoretisk set kan medføre blødningsforstyrrelser. Der er konsensus om, at submukøse fibromer er årsag til blødningsforstyrrelser. Små intramurale/subserøse fibromer er næppe årsag til menorrhagi. (Evidens A) 15

16 2. Hvordan skal fibromer diagnosticeres? Gynækologisk undersøgelse: Ved erfaren speciallæge og normalvægtige patienter er der god korrelation ved bedømmelse af uterus størrelse præoperativt sammenlignet med patologens vurdering af uterus ved hysterektomi. Små submukøse fibromer som ofte giver meno-metroragi findes imidlertid ikke med sikkerhed ved gynækologisk undersøgelse. Abdominal ultralydskanning overser også ofte fibromer under 2-3 cm. Vaginalskanning finder formentlig 85-95% af de submukøse fibromer, når midtlinieekkoet i uterinkaviteten kan visualiseres entydigt. Kavitetsdiagnostik ved hjælp af vandskanning (sonohysterografi) visualiserer % af submukøse fibromer. Ved insufficient vandskanning bør fortsættes med diagnostisk hysteroskopi. Mistanke om større fibromer fåes ved gynækologisk undersøgelse, og diagnosen bekræftes ved ultralydskanning. En patient med meno-metroragi bør have lavet endometriediagnostik (histologi) ved tilstedeværelse af risikofaktorer for endometriecancer og/eller ved alder over år, når der er vedvarende ændret blødning. Der bør laves kavitetsdiagnostik, hvis en medicinsk behandling ikke har effekt i løbet af 3-6 mdr eller patienten ønsker TCRE som primærbehandling. (Evidens C) 3. Hvordan skal symptomgivende fibromer behandles? Behandlingen afhænger af patientens alder og evt kommende graviditetsønske, fibromernes lokalisation og størrelse, samt grad af blødningsgener og ledsagesymptomer. Submukøse fibromer grad 0 og 1: 16

17 TransCervikal Resektion af Fibromer (TCRF) (hysteroskopisk myomektomi) er en effektiv behandling af menorrhagi forårsaget af submukøse fibromer grad 0 og 1, der er mindre end 5 cm. I 9 follow-up studier (4 prospektive og 5 retrospektive) hvor i alt patienter blev fulgt i op til 9 år, var 70-90% tilfredse med resultatet. Effekten var aftagende med tiden. Effekt på blødning (og infertilitet) afhænger af mulighed for total resektion. Operationstiden er ofte proportional med fibromvolumen. Med længden af indgrebet øges komplikationsraten; væskeabsorption, perforationsrisiko, blødning, og risiko for inkomplet resektion. Forbehandling med GnRH analog kan overvejes ved fibromer med større diameter end cm. Fibromer med en størrelse over 5 cm bør oftest tilbydes anden behandling, abdominal myomektomi eller hysterektomi (eller evt embolisering). Submukøse fibromer grad 2: Fibromer med under 50% af fibromet i kaviteten bør kun fjernes ved TCRF af meget erfarne operatører. Jo mere intramuralt placeret fibromerne er jo længere operationstid, og jo større sandsynlighed for at der skal 2-3 operationer til før komplet resektion (26% for grad 0 og 1, 50% for grad 2). Forbehandling med GnRH analog kan overvejes. Risikoen for recidiv af fibromer er op til 30% i løbet af 5 præmenopausale år. Hos 7-34% er der behov for yderligere kirurgi. Alternativt må abdominal- eller laparoskopisk myomektomi eller hysterektomi overvejes (eller evt embolisering). Intramurale/subserøse fibromer: Mindre intramurale/subserøse fibromer er ofte tilfældige fund hos en patient med blødningsforstyrrelse af anden årsag. Ved større intramurale/subserøse fibromer med tryksymptomer eller vedvarende blødningsforstyrrelse må abdominal- eller laparoskopisk myomektomi, hysterektomi overvejes (eller evt embolisering). 17

18 Ønske om bevaret fertilitet: Abdominal myomektomi er en effektiv behandling af symptomgivende intramurale og delvist submukøse fibromer (grad 2). Der opnås subjektiv forbedring af menorrhagi og smerter. Effekten er mindre sikker på infertilitet og spontane aborter. Mortalitet og morbiditet er nogenlunde som ved hysterektomi. Nogle arbejder angiver en lidt større peroperativ blødning og lidt længere operationstid. Kvinden bør informeres om risikoen for recidiv (af nye fibromer eller vækst af eksisterende fibromer, der var for små til at blive opdaget første gang). Dette kræver ny behandling hos ca 10-20%. 10% vil blive hysterektomeret indenfor 10 år. (Evidens B) Laparoskopisk myomektomi ser ud til at være en effektiv behandling af mindre subserøse og delvist intramurale fibromer. Det er problematisk at fjerne store fibromer gennem små abdominale incisioner trods morcellator. Ved fibromer over 5-8cm, multiple fibromer eller dybe intramurale fibromer anbefaler flere abdominal myomektomi. Ved laparoskopisk fjernelse af intramurale fibromer, er det kontroversielt om sutureringen af myometriet bliver tilstrækkeligt holdbart ved efterfølgende graviditet (det er formentlig afhængig af operatørens erfaring), idet der er beskrevet flere cases med uterusruptur i gestationsuge. (Evidens C) Intet ønske om bevaret fertilitet: Hysterektomi den ultimative behandling af symptomgivende fibromer. Der opnås en effektivt forbedret livskvalitet og hos over 90% er der en høj generel tilfredshed med den permanente løsning på blødningsproblemet. Mortaliteten er 0,6/1000 i Danmark for hysterektomi foretaget på benign indikation (dvs eksklusiv cancer og post-partum indikationer) i en registerundersøgelse suppleret med epikriser. Morbiditeten i Danmark er 18% totalt for alle komplikationer, heraf 6% reoperationskrævende: 1% organlæsioner, 6% blødning/hæmatom, 9% infektioner (i cicatricen, vaginaltoppen, cystit, pneumoni m.m.), 5% andet. Hyppigheden af komplikationer afhænger af definitionen på en komplikation. I et amerikansk review af flere prospektive kohortestudier findes risikoen for alvorlige komplikationer på 5-7%. (Evidens A) Myolyse og embolisering af a. uterina er nyere minimalt invasive metoder, hvis indikationsområder i forhold til de øvrige metoder endnu ikke er helt afklaret. Myolyse kan ikke anbefales til kvinder der ønsker fertiliteten bevaret, idet der er beskrevet flere tilfælde med uterusruptur i efterfølgende graviditet. Der er 18

19 beskrevet flere forskellige myolyse metoder,der ikke er sammenlignet indbyrdes. Embolisering af a. uterina foretages i lokal anæstesi ved hjælp af et kateter via a. femoralis. Risikoen for større komplikationer er mindre end ved hysterektomi: 1% akut hysterektomi pga iskæmisk nekrose, mortaliteten pr Ønske om bevaret fertilitet betragtes af nogen som en kontraindikation, andre har beskrevet en lille serie velgennemførte graviditeter efter embolisering. Embolisering er muligvis mest velegnet ved intramurale og submukøse grad 2 fibromer. Der er ingen langtids-follow-up og ingen studier der sammenligner disse metoder med fibromektomi eller hysterektomi. Disse metoder bør derfor stadig bruges i protokoleret regi. (Niels Lund, OUH, takkes for kritiske kommentarer til dette afsnit). Transcervikal fibromresektion (TCRF) er en effektiv behandling af menorrhagi udløst af submukøse fibromer grad 0 og 1, der er mindre end 5 cm. Transcervikal resektion forløber oftest problemfrit med godt resultat ved tilstedeværelse af solitære fibromer med en diameter under cm, over 50% prominens og med en fri bræmme af normalt fibrometrium mellem fibrom og serosa på ca 6-8mm, men er i øvrigt afhængig af operatørerfaring. Komplikationsrisikoen er som ved operativ hysteroskopi (se denne guide) og er mindre end ved hysterektomi. (Evidens A) Samtidig endometrieresektion kan overvejes ved inkomplet resektion, flere fibromer i myometriet og ved formodede konkurrerende årsager til menorrhagien. (Evidens C) For kvinder der ønsker at bevare fertiliteten er abdominal myomektomi en effektiv behandling af symptomgivende fibromer. Kvinden bør informeres om risikoen for recidiv, og at 10% vil blive hysterektomeret indenfor 10 år. Komplikationsrisikoen er nogenlunde som ved hysterektomi, fraset en lidt længere operationstid og lidt større peroperativ blødning. (Evidens B) Laparoskopisk myomektomi ser ud til at være en effektiv behandling af mindre subserøse fibromer. Ved laparoskopisk fjernelse af intramurale fibromer, er det kontroversielt om sutureringen af myometriet bliver tilstrækkeligt holdbart ved efterfølgende graviditet, og metoden bør derfor kun anvendes af erfarne laparoskopører. (Evidens C) Hysterektomi er den ultimative behandling af symptomgivende fibromer hos kvinder der ikke har noget ønske om bevaret fertilitet. Mere end 90% af de hysterektomerede patienter opnår forbedret livskvalitet i langtidsfollowup studier. (Evidens A) 19

20 4. Skal asymptomatiske fibromer behandles? Nogle anbefaler hysterektomi hvis en asymptomatisk kvinde har en uterus er større end svarende til 20 gestationsuger eller vokser mere end 6cm/år (mere end 2cm/år hos postmenopausale). Men der er ingen data som støtter indikation for rutinemæssigt at anbefale hysterektomi ved nogen arbitrær uterusstørrelse. Tidligere har man anbefalet hysterektomi ved uterus større end 12 gestationsuger for ikke at overse ovariecancer og leiomyosarkom. Men ovariepatologi evalueres nu ved ultralyd og CA-125. Sarkomer kan ikke med sikkerhed diagnosticeres. En hurtig vækst af uterus er ikke karakteristisk for sarkom. I flere serier af hysterektomi på formodet benign indikation findes 0,2-0,4% sarkomer, dvs at én ud af kvinder der hysterektomeres på mistanke om fibrom i virkeligheden har et sarkom. Andre sjældne differentialdiagnoser er cellulære og atypiske fibroleoimyomer, intravenøs leiomyomatose, og glat-muskel-celle-tumor med lavt/ukendt malignt potentiale. Der er ingen data som støtter indikation for rutinemæssigt at anbefale hysterektomi ved ikke symptomgivende fibromer ved nogen arbitrær uterusstørrelse. Watchful waiting kan anbefales. Sarkomrisikoen på 2-4/1000 skal sammenholdes med en hysterektomi-mortalitet på 0,6/1000 ved benigne indikatiner. (Evidens C) 20

21 Dokumentation Fibromer og Blødningsforstyrrelser Af: Margit Dueholm og Annette Settnes Indledning Fibromer (leiomyomer) er en hyppig benign tumor, og er sammen med blødningsforstyrrelser årsag til ca hysterektomier årligt i Danmark. Fibromer kan være årsag til blødningsforstyrrelser, smerter eller reproduktionsproblemer, men kan også være asymptomatiske. Gennem de senere årtier er udviklet en række mindre invasive behandlingsalternativer til hysterektomi. Men hvornår er fibromerne årsag til blødningsforstyrrelserne? Hvornår skal fibromer behandles? Hvilken metode er mest velegnet hvornår? Prævalens og Incidens Fra kliniske studier estimeres at fibromer forekommer hos 25-35% af præmenopausale kvinder. Ved forskellige serier af obduktioner findes fibromer hos 20-50% over 35 år. I 100 konsekutive hysterektomipræparater undersøgt med 2mm-snit findes fibromer i 77%, kun de 33% havde en præoperativ fibromdiagnose. Ved vaginalskanning af en repræsentativ gruppe årige asymptomatiske svenske kvinder (N=335) findes fibromer hos 3% af 25-årige og hos 8% af 40-årige. I et stort kohortestudie af årige rapporterede kvinderne nydiagnosticerede fibromer (ved GU, UL eller hysterektomi) i en 4 års periode, og incidencen var 13 pr 1000 kvindeår, 4,3 hos de årige stigende til 22,5 hos årige (hysterektomi-incidensen i USA var i den periode 4,25 pr 1000). I et studie af 64 asymptomatiske præmenopausale (33-56 år) kvinder, fandt man fibromer hos 16% ved første ultraskanning. 2½år efter var 40% regredieret spontant, 13% havde udviklet nytilkomne fibromer, og de persisterende var vokset med 1,2 (0,9-6,8) cm. Konklusion: Vi ved ikke hvor hyppige fibromer egentlig er hos asymptomatiske kvinder. Hos kvinder med svær menorrhagi findes fibromer hos ca 50%. Borgfeldt C, Andolf E. Transvaginal ultrasonographic findings in the uterus and the endometrium: Low prevalence of fibroma in a random sample of women age years. AOGS 2000;79: DeWaay DJ, Syrop CH, Nygaard I et al. Natural history of uterine polyps and leiomyomata. Obstet Gynecol ;100:3-7. Marshall LM, Spiegelman D, Barbieri RL, Goldman MB, Manson JE, Colditz GA et al. Variation in the incidence of uterine fibroma among premenopausal women by age and race. Obstet Gynecol 1997;90: Vollenhoven B. Introduction: the epidemiology of uterine fibromas. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12:

22 Ætiologi Fibromer er benigne tumorer i myometriet. De er ofte multifokale og heterogene i størrelsen fra 1mm til over 20cm i diameter, og omgivet af en pseudokapsel af komprimerede muskelceller. Hos 50% er der en genetisk prædispostion med en endnu ikke klarlagt arvegang. Der er en dysregulation af HMGIC og HMGIY generne, og ofte ses kromosomale aberrationer på kromosom 6, 7, 12, 14. Der sker en klonal vækst af individuelle abnorme myocytter under påvirkning af hormoner og en række vækstfaktorer: Progesteron er en hidtil underestimeret, signifikant, måske dominerende faktor (øger den mitotiske aktivitet, hæmmer apoptosis, og øger visse vækstfaktorer i lutealfasen), Østrogen (øger produktionen af forskellige vækstfaktorer), Angiogenetiske vækstfaktorer, Basic fibroblast growth factor bfgf, Transforming growth factor beta TGFbeta, Epidermal growth factor EGF, Insulin-like growth factors IGFs, Platelet-derived growth factor PDGF, og den extracellulære matrix ECM. Andersen J. Factors in fibroid growth. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12: Ligon AH, Morton CC. Fibromata: heritability and cytogenetic studies. Human Reprod Update 2001;7:8-14. Risikofaktorer Der er en øget risiko for fibromer hos sorte kvinder, en vis arvelig disposition, en øget forekomst hos nullipara, samt en jævnt stigende hyppighed med stigende vægt. Modsat synes rygning og p-pillebrug at reducere forekomsten af fibromer, men resultaterne er ikke konsistente. Ved graviditet kan fibromer vokse (hos ca 20%), og da oftest i 1.trimester. Familiær disp RR=2-3 hos first degree relatives Race RR=3 hos sorte /hvide Nulliparitet RR=0,25 hos 5.para /nullipara Fedme RR=1,36 ved BMI 28-29,9 /BMI 20-21,9 Den stigende hyppighed af overvægt i befolkningen kan medføre en stigende incidens af fibromer. Hormonsubstitution: Efter menopausen skrumper fibromerne ( ligesom ved GnRHanalogbehandling), men der er ikke den samme størrelsesreduktion under HRT. HRT kan give en lille fibromtilvækst, måske afhængig af administrationsform og gestagen komponent, mens tibolone ikke påvirker fibromerne. Om der sker klinisk signifikante ændringer kræver længere follow-up. Da flere kvinder vælger HRT, er det sandsynligt at problemerne med fibromer persisterer i menopausen. Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R, Zanconato G. A randomized study of the effects of tibolone and transdermal estrogen replacement therapy in postmenopausal women with uterine myomas. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;88:91-4 Frigo P, Eppel W, Asseryanis E, Sator M, Golaszewski T, Gruber D et al. The effects of hormone substitution in depot form on the uterus in a group of 50 perimenopausal women- -a vaginosonographic study. Maturitas 1995;21: Lumsden MA, Wallace EM. Clinical presentation of uterine fibroids. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12:

23 Marshall LM, Spiegelman D, Manson JE, Goldman MB, Barbieri RL, Stampfer MJ, Willet WC, Hunter DJ. Risk of uterine fibromata among premenopausal women in relation to body size and cigarette smoking. Epidemiology 1998;9:511-7 Marshall LM, Spiegelman D, Goldman MB, Manson JE, Colditz GA, Barbieri RL, Stampfer MJ, Hunter DJ. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation to the risk of uterine fibromata. Fertil Steril 1998;70:432-9 Polatti F, Viazzo F, Colleoni R, Nappi RE. Uterine myoma in postmenopause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT. Maturitas 2000;37:27-32 Schwartz, SM. Epidemiology of uterine leiomyomata. Clin Obstet Gynecol 2001;44: Sener AB, Seckin NC, Ozmen S, Gokmen O, Dogu N, Ekici E. The effect of hormone replacement therapy on uterine fibroids in postmenopausal women. Fertil Steril 1996;65:354-7 Vollenhoven B. Introduction: the epidemiology of uterine fibromas. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12: Ylostalo P, Granberg S, Backstrom AC, Hirsjarvi Lahti T. Uterine findings by transvaginal sonography during percutaneous estrogen treatment in postmenopausal women. Maturitas. 1996;23: Symptomer Fibromer kan være lokaliseret forskellige steder: Submukøst (underinddelt i grad 0 stilkede, grad 1 >50% intracavitært, grad 2 >50% intramuralt), intramuralt, subserøst, cervicalt eller intraligamentært. Stilkede subserøse kan få en sekundær blodforsyning fra fex omentet og kaldes parasitære fibromer. Over halvdelen af fibromer skønnes at være asymptomatiske. Fibromer kan være årsag til menorrhagi, underlivssmerter, infertilitet og gentagne spontane aborter, afhængig af lokalisation, størrelse og evt degeneration. Fibromer og Menorrhagi. I et populationsstudie hvor man har målt det menstruelle blodtab (MBL) ved alkalinehematin-metoden findes en klar sammenhæng mellem fibromer og menorrhagi, jo kraftigere blødning jo flere med fibromer. Hos ca 50% med svær menorrhagi findes fibromer eller endometriepolypper enkelte. Der er konsensus om at submukøse fibromer er årsag til blødningsforstyrrelser. Denne konsensus bygger på at man i de få undersøgelser, hvor man har målt blødningsmængden, og relateret dette til forekomst af fibromer, har kunnet måle blødningsmængde >80ml hos stort set alle patienter med submukøse fibromer, mens dette ofte ikke er tilfældet hos patienter med intramurale og subserøse fibromer. Ved transcervical resektion af de submukøse fibromer får 80% normaliseret deres blødning i observationelle studier. Solitære små intramurale og subserøse fibromer er næppe årsag til menorrhagi. Da både fibromer og menorrhagi uden patoanatomisk forklaring er hyppige hos præmenopausale kvinder, er det svært at vide om fibromet er et tilfældigt fund. 23

24 Ætiologiske hypoteser: Submukøse fibromer medfører en større endometrieoverflade. Større transmurale fibromer kan, uanset relation til kaviteten, medføre kompression af de venøse komplexer i myometriet og dermed medføre dilatation og stase. Fibromer kan måske ændre produktionen af lokale faktorer (f eks prostaglandiner og endothelin) som har betydning for endometriets normale hæmostatiske mekanisme. Fibromer og smerter. Afhængig af lokalisation kan subserøse og større intramurale fibromer give mekaniske gener ved tryk på naboorganer (blære, rectum, ureter). Akut abdomen kan ses ved degeneration og nekrose af et fibrom eller ved torsion af stilkede subserøse fibromer. Stilkede submukøse kan prolabere gennem cervix. Fibromer og graviditetsiditetskomplikationer. Fibromer placeret retroplacentært menes at give en øget risiko for abruptio og IUGR. Den ændrede kontraktilitet af myometriet kan give præmature veer. Større cervico-corporalt placerede fibromer kan hindre vaginal forløsning. Degeneration og nekrose opstår muligvis hyppigere hos gravide. Fibromer og reproduktiv dysfunktion. Der er ingen konklusive data på dette område, men det formodes at fibromer alene er en sjælden årsag til infertilitet. Incidensen af fibromer hos infertile kvinder (uden anden kendt årsag) er estimeret til 1-2,4%. Der er konsensus om at submukøse fibromer kan være årsag til infertilitet og spontan abort, mens mindre intramurale fibromer formentlig ingen betydning har. Dette bygger på at transcervical fjernelse af submukøse fibromer øger fertiliteten i observationelle studier. Effekt på fertilitet er formentlig afhængig af radikalitet af indgrebet og hvor meget endometrie der destrueres ved indgrebet. Endometriet kan ofte gendannes i randen af resektions området, så multiple myomer bør formentlig receceres af flere omgange med nogle måneders interval for at tillade at endometriet bliver gendannet. ACOG technical bulletin. Uterine fibromata. Int J Gynaecol Obstet 1994;46: Buttram VC, Reiter RC. Uterine leimyomata: aetiology, symptomatology, and management. Fertil Steril 1981;36: Dietterich C, Check JH, Choe JK, Nazari A, Fox F. The presence of small uterine fibroids not distorting the endometrial cavity does not adversely affect conception outcome following embryo transfer in older recipients. Clin Exp Obstet Gynecol 2000;27: Donnez J, Jadoul P. What are the implications of myomas on fertility? Hum Reprod. ;17: Lumsden MA, Wallace EM. Clinical presentation of uterine fibroids. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12: Pritts EA. Fibroids and infertility: a systematic review of the evidence. Obstet Gynecol Surv 2001;56: Rybo G. Populationstudies of menorrhagi. Research and Clinical Forum 1983;5:77-81 Stewart EA. Uterine fibroids. Lancet 2001;357:

25 Surrey ES, Lietz AK, Schoolcraft WB. Impact of intramural fibromata in patients with a normal endometrial cavity on in vitro fertilization-embryo transfer cycle outcome. Fertil Steril 2001;75: Diagnostik Gynækologisk undersøgelse. Der er ved erfaren speciallæge og normalvægtige patienter god korrelation ved bedømmelse af uterus størrelse præoperativt ved hysterektomi, men udelukkelse af eller verificering af fibromdiagnosen kræver oftest ultralydskanning. Ultralydskanning abdominalt og vaginalt visualiserer fibromerne med varierende ekkogenicitet afhængig af kompositionen af glat muskulatur, bindevæv, og kalcifikation. Desuden kan ovarierne evalueres differentialdiagnostisk. Abdominal ultralydskanning overser ofte fibromer under 2-3 cm. Vaginalskanning finder formentlig 85-95% af de submukøse fibromer, når kavitetens midtlinieekko kan visualiseres entydigt. Kavitetsdiagnostik: vandskanning visualiserer % af submukøse fibromer og polypper. Der er 10-30% falsk positive fund (slimhindefolder, koagler, polypper). Ved insufficient vandskanning bør fortsættes med diagnostisk hysteroskopi. MRI (magnetisk resonance imaging) giver en mere præcis billeddiagnostik, men er dyrere og vil i fremtiden formentlig blive anvendt forud for avanceret fibrom kirurgi. Afhængig af symptomatologien kan suppleres med smear, endometriehistologi, Hb, koagulationsprofil, TSH Andolf E, Jorgensen C. A prospective comparison of transabdominal and transvaginal ultrasound with surgical findings in gynecologic disease. J Ultrasound Med. 1990; 9: Arentoft B, Dueholm M, Helm P, Knudsen HJ, Nilas L, Sørensen SS, Ulrich LG, Vejtorp M. DSOG guidelines om ultralyd i diagnostik af patienter med menorrhagi/metrorrhagia henvist til gynækologisk speciallæge. Cantuaria GH, Angioli R, Frost L, Duncan R, Penalver MA. Comparison of bimanuel examination with ultrasound examination before hysterectomy for uterine fibroma. Obstet Gynecol 1998;92: Coleman BG, Arger PH, Grumbach K et al. Transvaginal and transabdominal sonography: prospective comparison. Radiology 1988; 168: Hurley V. Imaging techniques for fibroid detection. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12: Krampl E, Bourne T, Hurlen-Solbakken, Istre O. Transvaginal ultrasonography, sonohysterography and operative hysteroscopy for the evaluation of abnormal uterine bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80: Leibman AJ, Kruse B, McSweeney MB. Transvaginal sonography: comparison with transabdominal sonography in the diagnosis of pelvic masses. Am.J.Roentgenol. 1988; 151: Mendelson EB, Bohm-Velez M, Joseph N, Neiman HL. Endometrial abnormalities: evaluation with transvaginal sonography. Ajr Am J Roentgenol. 1988; 150: Mendelson EB, Bohm VM, Joseph N, Neiman HL. Gynecologic imaging: comparison of transabdominal and transvaginal sonography. Radiology 1988; 166: Tessler FN, Schiller VL, Perrella RR, Sutherland ML, Grant EG. Transabdominal versus endovaginal pelvic sonography: prospective study. Radiology 1989; 170:

26 Malign differential diagnose Med mere konseravtiv management af fibromer samt introduktion af nye kirurgiske metoder, embolisation og myolose, samt nye medicinske behandlingsmuligheder, mifepriston, raloxifen m.m.fl. øges opmærksomheden på risikoen for at forsinke diagnostikken af en malign differentialdiagnose. I flere serier af hysterektomi på formodet benign indikation findes 0,2-0,4% sarkomer, dvs at én ud af kvinder der hysterektomeres på grund af fibrom i virkeligheden har et sarkom. Nogle fibromer er mitotisk aktive men uden atypi (cellulære fibroleimyomer), andre er atypiske fibromer med lav risiko for recidiv eller glatte-muskel-celle-tumorer med lavt/ukendt malignt potentiale. Intravenøs leiomyomatose i uterus er en sjælden sygdom, hvor der sker en intraluminal vækst af benigne glatte muskelceller i vener eller lymfekar. Tumor kan give mekanisk obstruktion af vena cava inferior, eller endda nå højre hjertehalvdel eller pulmonal arterien. Leiomyosarkom i uterus ses med stigende hyppighed med stigende alder. Sarkomer opstår de novo og er ikke hyppigere hos fibrompatienter. En hurtig vækst af uterus er ikke karakteristisk for sarcom. Hverken smear, endometriediagnostik, ultralydscan evt med doppler, eller MRI kan finde sarkomerne med sikkerhed. Degenerative fibromer med ikke veldefinerede margins ved MRI er suspekte. Ved GnRH-behandling fås en suboptimal/manglende effekt hvis det er sarkom, men ca 10% af fibromer reagerer ikke på GnRH. ACOG practice bulletin. Surgical alternatives to hysterectomy in the management of fibromas. Int J Gynaecol Obstet 2001;73: Baltarowich OH, Kurtz AB, Pennell RG, Needleman L, Vilaro MM, Goldberg BB. Pitfalls in the sonographic diagnosis of uterine fibroids. AJR Am J Roentgenol 1988; 151: Clement PB. The pathology of the uterine smooth muscle tumors and mixed endometrial stromal-smooth muscle tumors: a selective review with emphasis om recent advances. Int J Gynecol Pathol 2000;19:39-55 Dover RW, Ferrier AJ, Torode HW. Sarcomas and the conservative management of uterine fibroids: a cause for concern? Aust N Z J Obstet Gynaecol 2000; 40: Hata K, Hata T, Makihara K et al. Sonographic findings of uterine leiomyosarcoma. Gynecol Obstet Invest 1990; 30: Janus C, White M, Dottino P, Brodman M, Goodman H. Uterine leiomyosarcoma--magnetic resonance imaging. Gynecol Oncol. 1989; 32: Gandolfo N, Gandolfo NG, Serafini G, Martinoli C. Endometrial stromal sarcoma of the uterus: MR and US findings. Eur Radiol. 2000; 10: Grove A, Jørgensen A. Intravacular fibromatosis of the uterus. Path Res Pract 1996;192: Koyama T, Togashi K, Konishi I et al. MR imaging of endometrial stromal sarcoma: correlation with pathologic findings. Ajr Am J Roentgenol. 1999; 173: Kurjak A, Kupesic S, Shalan H, Jukic S, Kosuta D, Ilijas M. Uterine sarcoma: a report of 10 cases studied by transvaginal color and pulsed Doppler sonography. Gynecol Oncol 1995; 59: La FA, Meloni G, Alberici E, Campani R. Magnetic resonance appearance of endometrial sarcoma: report of a case with unusual findings. Magn Reson Imaging 1999; 17:

27 Leibsohn S, D'Ablaing G, Mishell-DR J, Schlaerth JB. Leiomyosarcoma in a series of hysterectomies performed for presumed uterine fibromas. Am.J.Obstet.Gynecol. 1990; 162: Lumsden MA, Wallace EM. Clinical presentation of uterine fibroids. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12: McLeod AJ, Zornoza J, Shirkhoda A. Leiomyosarcoma: computed tomographic findings. Radiology 1984; 152: O'Connor DM, Norris HJ. Mitotically active fibromas of the uterus. Hum Pathol. 1990; 21: Parker WH, Fu YS, Berek JS. Uterine sarcoma in patients operated on for presumed fibroma and rapidly growing fibroma. Obstet Gynecol 1994; 83: Pattani SJ, Kier R, Deal R, Luchansky E. MRI of uterine leiomyosarcoma. Magn Reson Imaging 1995; 13: Perrone T, Dehner LP. Prognostically favorable "mitotically active" smooth-muscle tumors of the uterus. A clinicopathologic study of ten cases. Am J Surg.Pathol. 1988; 12: 1-8. Robboy SJ, Bentley RC, Butnor K, Anderson MC. Pathology and pathophysiology of uterine smooth-muscle tumors [In Process Citation]. Environ.Health Perspect. 2000; 108 Suppl 5: Schwartz LB, Zawin M, Carcangiu ML, Lange R, McCarthy S. Does pelvic magnetic resonance imaging differentiate among the histologic subtypes of uterine fibromata? Fertil Steril. 1998; 70: Schwartz LB, Diamond MP, Schwartz PE. Leiomyosarcomas: clinical presentation. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: Sosic A, Skupski DW, Streltzoff J, Yun H, Chervenak FA. Vascularity of uterine myomas: assessment by color and pulsed Doppler ultrasound. Int J Gynaecol Obstet 1996; 54: Takamizawa S, Minakami H, Usui R et al. Risk of complications and uterine malignancies in women undergoing hysterectomy for presumed benign fibromas. Gynecol Obstet Invest 1999;48:193-6 Takemori M, Nishimura R, Sugimura K. Magnetic resonance imaging of uterine leiomyosarcoma. Arch Gynecol Obstet. 1992; 251: Behandlingsmuligheder - kirurgiske Der er få randomiserede undersøgelser af fibrombehandling. De fleste omhandler præoperativ forbehandling med GnRh agonister, eller sammenligninger mellem to forskellige teknikker af sammen operationsmetode (fex. abdominal eller laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi). Der er altså ingen randomiserede undersøgelser der viser om hysterektomi, abdominal myomektomi eller TCRF, evt embolisering eller bare watchfull waiting er den bedste behandling til en kvinde med blødningsfortyrrelser og et 5 cm stort submukøst grad 2 fibrom. Myers ER, Barber MD, Gustilo-Ashby T et al. Management of uterine leiomyomata: What do we really know?. Obstet Gynecol ; 100:8-17. Hysterektomi (evidens A) Den ultimative behandling af symptomgivende fibromer med blødningsforstyrrelser, der effektivt forbedrer livskvaliteten hos over 90%. I en ny dansk landspatientregisterundersøgelse af hysterektomier udført på benign indikation ( ) er de 821 sekundært analyseret via epikriserne. Der finder man en mortalitet på 0,6/1000 (kun 27

28 benigne, dvs eksklusiv cancer og post-partum indikationer). Morbiditeten er 18% totalt for alle komplikationer, heraf 6% reoperationskrævende: 1% organlæsioner, 6% blødning/hæmatom, 9% infektioner (i cicatricen, vaginaltoppen, cystit, pneumoni m.m.), 5% andet. Et stort Finsk observationelt studie finder en total komplikationsrisiko på 19%. Men komplikationsfrekvensen afhænger af hvordan man definerer en komplikation, fex. Om blødningskomplikation er peroperativ blødning over 500ml eller det er en transfusionskrævende eller reoperationskrævende blødning. Et Amerikansk prospektivt studie af godt 400 patienter finder alvorlige komplikationer hos 7% under indlæggelsen, og 7-13% får nye eller har uændrede symptomer. Et amerikansk review af flere prospektive kohortestudier finder fælles en 5-7% risiko for de alvorlige komplikationer. Sammenlignet med kvinde der vælger ikke-kirurgisk behandling og TCER er der, trods flere postoperative komplikationer ved hysterektomi, i den gruppe kvinder en højere generel tilfredshed med den permanente løsning på blødningsproblemet. Operationsmetoden kan være abdominal (total eller supravaginal), vaginal, laparoskopisk eller LAVH afhængig af uterus størrelse, lokalisation af fibromerne, tidligere bækkenkirurgi, graden af descensus, tidligere cervix patologi, og operatørens ekspertise. ACOG practice bulletin. Surgical alternatives to hysterectomy in the management of fibromas. Int J Gynaecol Obstet 2001;73: Carlson KJ, Miller BA, Fowler FJ Jr. The Maine Women s Health Study I: Outcomes of hysterectomy. Obstet Gynecol 1994;83: CarlsonKJ, Miller BA, Fowler FJ Jr. The Maine Women s Health Study II: Outcomes of non-surgical management of fibromas, abnormal bleeding, and chronic pelvic pain. Obstet Gynecol 1994;83: Carlson KJ. Outcomes of hysterectomy. Clin Obsts Gynecol 1997;40: Health Services Research on Hysterectomy and Alternatives. Fact sheet. AHCPR Publication No. 97-R021. Agency for Health Care Policy and Research, Rockvill, MD. Lethaby A, Shepperd S, Cooke I, Farquhar C. Endometrial resection and ablation versus hysterectomy for heavy menstrual bleeding (cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Mäkinen J, Johansson J, Tomás C, et al. Morbidity of hysterectomies by type of approach. Hum Reprod 2001;16: Møller C, Kehlet H, Utzon, Ottesen B. Hysterektomi i Danmark. En analyse af postoperativ hospitalisering, morbiditet og genindlæggelse. Submitted. SOGC Clinical Practice Guidelines. Hysterectomy. J Obstet Gynaecol Can ;24:37-48 Treatment of Common Non-cancerous Uterine Conditions: Issues for Research. Conference Summary. AHCPR Publication , July Agency for Health Care Policy and Research, Rockville, MD. Myomektomi Abdominal myomektomi (evidens B) er en effektiv behandling for dem der ønsker at bevare fertilitet. Ved fjernelse af store intramurale fibromer, eller fibromer der påvirker uterinkaviteten er der en subjektiv forbedring af menorrhagi og smerter. Effekten er mindre sikker på infertilitet og spontane aborter, sandsynligvis mest sikker for submukøse fibromer. Sandsynligheden for efterfølgende graviditet og fødsel er over 50%. Mortalitet og morbiditet er nogenlunde som ved hysterektomi. Kvinden bør informeres om risikoen for 28

29 recidiv (af nye fibromer eller vækst af eksisterende fibromer der var for små til at blive opdaget første gang), det ses hyppigst ved multiple fibromer, sjældnere ved solitære. Disse kræver ny behandling hos ca 10-20%, mindst for solitære fibromer størst for multiple. Risikoen for en utilsigtet hysterektomi i forbindelse med myomektomi er <1% ved trænet operatør. Risikoen er ikke større selvom uterus har en betydelig størrelse. Dette øger kun risikoen for større blødning og behov for transfusion. Risiko for uterusruptur ved efterfølgende graviditet er ca 0,1%. ACOG practice bulletin. Surgical alternatives to hysterectomy in the management of fibromas. Int J Gynaecol Obstet 2001;73: Buttram VC, Reiter RC. Uterine leimyomata: aetiology, symptomatology, and management. Fertil Steril 1981;36: Vercellini P, Maddalena S, de Giorgi O, Aimi G, Crosignani PG. Abdominal myomectomy for infertility: a comprehensive review. Human Reprod 1998;13:873-9 Laparoskopisk myomektomi (evidens C) ser ud til at være en effektiv behandling af mindre fibromer hos kvinder der ikke ønsker flere børn. Det er tidskrævende at fjerne store fibromer gennem små abdominale incisioner trods morcellator. Ved laparoskopisk fjernelse af intramurale fibromer, er det kontroversielt om sutureringen af myometriet bliver tilstrækkeligt holdbart ved efterfølgende graviditet (det er formentlig afhængig af operatørens erfaring), idet der er beskrevet flere cases med uterusruptur i gestationsuge. Der er måske en højere risiko (27-33%) for recidiv af fibromer efter laparoskopisk myomektomi, men data er inkonsistente. Derfor anbefaler abdominal myomektomi ved fibromer over 5-8cm, multiple fibromer eller dybe intramurale fibromer. ACOG practice bulletin. Surgical alternatives to hysterectomy in the management of fibromas. Int J Gynaecol Obstet 2001;73: Miskry T, Magos A. Laparoscopic Myomectomy. Semin Laparosc Surg 1999;6:73-9 Wood C, Maher P. Endoscopic treatment of uterine fibroids. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12: TransCervikal Resektion af Fibromer (TCRF) (hysteroskopisk myomektomi) (evidens A) er en effektiv behandling af menorrhagi forårsaget af submukøse fibromer grad 0 og 1, der er mindre end 5 cm. I 9 follow-up studier (4 prospektive og 5 retrospektive) hvor i alt patienter er fulgt i op til 9 år, fandt man 70-90% tilfredse med resultatet. Effekten var aftagende med tiden. Jo mere intramuralt placeret fibrom jo længere operationstid, og jo større sandsynlighed for at der skal 2-3 operationer til før komplet resektion (26% for grad 0 og 1, 50% for grad 2). Komplikationsrisikoen er mindre ved TCRF end ved hysterektomi. Der angives 2-6% risiko for peroperative komplikationer (væskeoverload, uterusperforation, transfusionskrævende blødning, cervical udrift), som det ses generelt ved operativ hysteroskopi (se denne guidelines). Der anføres yderligere 3-9% risiko for senere komplikationer i form af hæmatometra og synekkier ved kontrolhysteroskopi). På længere sigt ses behov for yderligere kirurgi hos 7-34% pga recidiv af fibromer eller uændrede /recidiverende symptomer. Af disse bliver 5-13% hysterektomeret. Hos kvinder hvor der foretages samtidig endometrieablation ser det ud til at risikoen for behov for yderligere kirurgi reduceres. Måske bør samtidig endometrieresektion overvejes ved inkomplet resektion, flere fibromer i myometriet og ved formodede konkurrerende årsager til menorrhagien. 29

30 Prognostiske faktorer: Effekt på blødning og infertilitet ved isoleret transcervical resektion afhænger af mulighed for total resektion af fibromerne. Dette afhænger af 1. Hvor stor en del af fibromet, som er lokaliseret i livmoder hulheden. Fibromer med under 50% i kaviteten (grad 2 fibromer) må ofte receceres af flere omgange, og bør kun fjernes af meget erfarne operatører. Stilkede fibromer og fibromer med lille basis fjernes oftest uden større problemer. Fibromer lokaliseret i fundus, ved uterin hjørnerne og lateralt i cervix kan være svære at fjerne. 2. Størrelsen af fibromerne er dog også afgørende. Resektionstiden er ofte proportional med fibromvolumen. Med længden af indgrebet øges komplikationsraten (væskeabsorption, perforationsrisiko, blødning, og risiko for inkomplet resektion). Fibromer med en størrelse over 5 cm bør oftest tilbydes andet indgreb. 3. Fibromer med 2,5-5cm i diameter og grad 2 fibromer bør fjernes af meget erfarne operatører. Forbehandling med GnRH analog bør overvejes. 4. Ved resektion af mere end 2-3 fibromer reduceres effekten af indgrebet- igen afhængig af størrelsen og operatørens erfaring 5. Der er ikke dokumenteret større grad af tilfredshed med hensyn til blødningsreduktion selvom der laves samtidig TCRE. Se i øvrigt under TCRE. Transcervikal resektion forløber oftest problemfrit med godt resultat ved tilstedeværelse af solitære fibromer med en diameter under cm, over 50% prominens og med en fri bræmme af normalt myometrium mellem fibrom og serosa på ca 6-8 mm. Teknik: Der dilateres til Hegar 10,5. Resektoskopet opføres under synets vejledning. Antibiotikaprofylakse kan gives profylaktisk specielt ved langvarigt indgreb og ved risiko for vævsnekrose af fibromrest. Fex 2 g Ampicillin i.v. (ikke dokumenteret) Sikkerhedsregler: 1. Submukøse fibromers prominens vurderes igen. Hvis der præoperativt kun foreligger diagnostisk hysteroskopi, skal prominensen være mindst 50% (sv.t. at vinklen mellem fibromet og uterinvæggen er højst 90 o ). På basis af vandscanning eller MR-scanning kan meget erfarne operatører tillade sig at resecere ved mindre prominens. Evt ultralydsvejledt indgreb. 2. Man skal sikre sig, at der en rimelig myometriebræmme ud mod serosa (6-8 mm). 3. Man resecerer ned til uterinvæggens niveau. Efter incision af kapslen vil fibromet oftest fødes ind i kaviteten, hvorved de intramurale dele bliver tilgængelige for resektion, men man bør fortsat ikke gå (væsentligt) under uterinvæggens niveau (specielt vigtigt at identificere fibromkapslesns bagvæg og undlade at gå gennem denne) af hensyn til risikoen for perforation. 4. Ved blødning kan man kortvarigt øge trykket for at skabe det nødvendige overblik til hæmostase. 5. Indgrebet bør afbrydes: Ved manglende overblik pga. store fibrommasser eller blødning, og ved mistanke om væske resorption (se TCRE). 6. Postoperativ blødningen kan oftest kontrolleres med stort foley kateder i uterin kaviteten med 30ml i ballonen, og cyclocapron(se TCRE). Små kapselrester og mindre fibromrester resorberes ofte spontant indenfor de første 3 mdr, næppe senere. Ofte fødes efterladte fibromrester ind i uterincaviteten og ofte 30

31 indenfor de første måneder efter indgrebet. Dette kan være associeret med kraftig vaginal blødning. Såfremt man ikke er sikker på at have foretaget en komplet resektion, bør man kontrollere alle infertilitets patienter med vandscanning eller hysteroskopi. Øvrige patienter bør informeres om evt mulighed for re-resektion og evt følges ambulant efter 3 mdr. Recidiv af fibromer: risikoen afhænger af 1. forekomsten af andre fibromer i myometriet, 2. patientens alder: recidiv risiko op til 30% i løbet af 5 præmenopausale år 3. patientens ønske og behov for hormonterapi såfremt hun er umiddelbart før menopausen eller postmenopausal. Carlson KJ, Miller BA, Fowler FJ Jr. The Maine Women's Health Study: II. Outcomes of nonsurgical management of fibromas, abnormal bleeding, and chronic pelvic pain. Obstet Gynecol. 1994;83:566-72efter Cravello L, Farnarier J, Roger V, D Ercole C, Blanc B. Hysteroscopic myomectomy. Functional results with an average follow-up of 6 years. (English abstract). J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1998;27:593-7 Derman SG, Rehnstrom J, Neuwirth RS. The long-term effectiveness of hysteroscopic treatment of menorrhagi and fibromas. Obstet Gynecol 1991;77:591-4 Dueholm M, Forman A, Ingerslev J. Regression of residual tissue after incomplete resection of submucous myomas. Gynecol endoscopy 1998;7:14-8 Emanuel MH, Wamsteker K, Hart AA, Metz G, Lammes FB. Long-term results of hysteroscopic myomectomy for abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol 1999;93:743-8 Emanuel MH, Hart A, Wamsteker K, Lammes F. An analysis of fluid loss during transcervical resection of submucous myomas. Fertil Steril 1997;68: Emanuel MH, Verdel MJC, Stas H, Wamsteker K, Lammes FB. An audit of true prevalence of intra-uterine pathology: the hysteroscopical findings controlled for patient selection in 1202 patients with abnormal uterine bleeding. Gynaecol Endoscopy 1995;4: Fauconnier A, Dubuisson JB, Ancel PY, Chapron C. Prognostic factors of reproductive outcome after myomectomy in infertile patients. Hum Reprod 2000;15: Fernandez H, Kadoch O, Capella-Allouc S, Gervaise A, Taylor S, Frydman R. Hystereroscopic resection of submucous myomas: long term results. (English abstract). Ann Chir 2001;126:58-64 Fraser IS. Hysteroscopy and laparoscopy in women with menorrhagi. Am J Obstet Gynecol.1990 May; 162(5): Hallez JP. Single-stage total hysteroscopic myomectomies: indications, techniques, and results. Fertil Steril 1995;63:703-8 Hart R, Molnar BG, Magos A. Long term follow-up of hysteroscopic myomectomy assessed by survival analysis. BJOG 1999;106:700-5 Istre O, Forman A, Bourne TH. The relationship between preoperative endometrial thickness, the anteroposterior diameter of the uterus and clinical outcome following transcervical resection of the endometrium. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;8: Indman PD. Hysteroscopic treatment of menorrhagi associated with uterine fibromas. Obstet Gynecol. 1993;81: Mints M, Radestad A, Rylander E. Follow-up of hysteroscopic surgery for menorrhagi. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77:

32 Narayan R, Rajat, Goswamy K. Treatment of submucous fibroids, and outcome of assisted conception. J Am Assoc.Gynecol Laparosc. 1994;1: Wamsteker K, Emanuel M, Kruif JHd. Transcervical hysteroscopic resection of submucous fibroids for abnormal uterine bleeding: results regarding the degree of intramural extension. Obstet Gynecol 1993;82: Vercellini P, Zaini B, Yaylayan L, Pisacreta A, Giorgi Od, Crosignani PG. Hysteroscopic Myomectomy: Longterm effects on menstrual pattern and fertility. Obstet Gynecol 1999;94:341-7 Wood C, Maher P. Endoscopic treatment of uterine fibroids. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12: Nye kirurgiske metoder (stadig kun observationelle studier): Vaginal myomektomi: Fibromerne fjernes via anterior eller posterior kolpotomi. Myolyse: Fibromet koaguleres ved hjælp af bipolær koagulation, laser eller kryoterapi under laparoskopi. Et 7-8 cm fibrom kan koaguleres på min. Fibromet undergår degeneration, og uterinvæggen heler med arvæv. Der er beskrevet cases med uterusruptur i efterfølgende graviditet. Komplikationer hos ca 8% i form af feber, hæmatom, og degenerationssmerter. De forskellige myolysemetoder er ikke sammenlignet indbyrdes eller med myomektomi/hysterektomi. Embolisation af a. uterina: Radiologisk alternativ hvor a. uterinae blokeres partielt med polyvinyl alkohol micropartikler via et kateter indført via a. femoralis i lokal anæstesi. Hypoxien gør fibromet iskæmisk, og medfører i løbet af et par måneder en signifikant reduktion i menorrhagien hos 87% og reduktion i uterus størrelse med 57% hos 286 patienter er fulgt i 3-12 mdr. Der ses ofte signifikante smerter i det første døgn efter emboliseringen. I ugen efter behandlingen kan ses øget blodtingeret flour vaginalis. Subfebrilia kombineret med purulent udflåd ses sjældnere, i enkelte tilfælde er set septisk nekrose med behov for akut hysterektomi (0,5-1%). Mortaliteten er pr Der er beskrevet få tilfælde med præmaturt ophør af ovariefunktion efter 1 måned. Risikoen for hæmatom, aneurisme eller trombose svarende til indstikstedet er lille ( %). Ønske om bevaret fertilitet betragtes af nogen som en kontraindikation, men der er beskrevet en lille serie velgennemførte graviditeter efter embolisering. Embolisering er muligvis mest velegnet ved intramurale og submukøse grad 2 fibromer. Denne metode bør ses i længere follow-up og sammenlignes med andre metoder i protokoleret regi. (Niels Lund, OUH, takkes for kritiske kommentarer til dette afsnit). Davies A, Hart R, Magos AL. The excision of uterine fibroids by vaginal myomectomy: a prospective study. Fertil Steril 1999;71: Goldfarb HA. Myoma coagulation (myolysis). Obstet Gynecol Clin North Am 2000;27: Lund N, Justesen P, Elle B, Thomsen SG, Floridon C. Fibroids treated by uterine artery embolization. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79: McLucas B, Goodwin S, Adler L et al. Pregnancy following uterine fibroid embolization. Int J Obstet Gynecol 2001;74:1-7. Olive DL. New approaches to the management of fibroids. Obstet Gynecol Clin North Am 2000;27: Sundhedsstyrelsen. Center for Evaluering og medicinsk teknologivurdering. Embolisering af uterusfibromer. Varsel om ny medicinsk teknologi ;1(1):

33 Walker WJ, Pelage JP, Sutton C. Fibroid embolization. Clin Radiol ;57: Behandlingsmuligheder medicinsk Symptom-behandling (P-piller, Cyclokapron, NSAID ) Initialt kan menorrhagi behandles symptomatisk uanset fibromer, men ved fibromassocieret menorrhagi responderer kun 30-50% på medicinsk symptomatisk behandling. GnRh-analoger (evidens A) Behandling i 3-4 måneder før fibromkirurgi (myomektomi eller hysterektomi) reducerer uterus-volumen og fibromstørrelse. Den præoperative jernmangelanæmi korrigeres, det intraoperative blodtab reduceres, antallet af vertikale incisioner reduceres, en større del af hysterektomierne kan foretages vaginalt, og indlæggelsestiden forkortes. Der er ikke vist en reduktion i transfusionsbehov, der er næsten ligeså god effekt på anæmien af almindelig (og meget billigere) peroral jernbehandling, og ved myomektomi kan det måske blive sværere at afgrænse fibromerne. Nogle beskriver en øget risiko for recidiv af fibromer efter GnRHa-forbehandling, men data er inkonsistente. Ophør med GnRHa behandling medfører hurtig genvækst af fibromerne. Hvis man behandler med GnRHa i mere end 6 mdr. er der en øget risiko for osteoporose. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids (cochrane review). In: The Cochrane Library, 2, Oxford: Update Software. NZMenoguidelines for the management of heavy menstrual bleeding. New Zealand Guideline group web page. May 1998;1-98. Shaw RW. Gonadotropin hormone-releasing hormone analogue treatment of fibroids. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12: Nye medicinske metoder: GnRHa langtidsbehandling med østrogen-progesteron add back terapi efter 3 mdr. Mifepriston (RU 486) antiprogesteron Raloxifen (SERMS selektiv estrogen receptor modulator) antiøstrogen effekt uterint Når vi får en bedre forståelse for vækstfaktorer og geners betydning for fibromer, åbner det mulighed for nye medicinske behandlingsmuligheder (ex Interferon (hæmmer basic fibroblast vækstfaktor), angiogenese inhibitorer, genterapi ) Eldar-geva T, Healy D. Other medical management of uterine fibroids. Baillières Clin Obstet Gynaecol 1998;12:

34 Guidelines og dokumentation Blødningsforstyrrelser under HRT Ved: Lars Franch Andersen Referenter: Vibeke Ravn Skovlund & Anne Dreisler Indledning Statements Substitutionsbehandling med østrogen indebærer i princippet altid risiko for udvikling af endometriehyperplasi, atypi og cancer (III). Uregelmæssig eller vedvarende blødning under HRT kan være symptom herpå og bør normalt give anledning til undersøgelse af endometriet og cervix. I langt de fleste tilfælde vil blødningen være af benign ætiologi, forårsaget af endometrieatrofi, endometriehyperplasi, polyp, eller fibrom (leiomyom) (III). Endometriet vil normalt tiltage i tykkelse under HRT 1,2,3,4. Der er imidlertid stor variation i endometriet er følgelig af begrænset værdi. Det er normalt ikke muligt at foretage nogen morfologisk vurdering med vurdering af fase som i spontan cyklus 3,4 (III). Det er uafklaret, hvorvidt måling af endometrietykkelse med henblik på risiko for intrauterin patologi kan anvendes efter samme retningslinier, som gælder for den usubstituerede postmenopausale kvinde, dvs. med risiko for malignitet <0,5% ved endometrietykkelse <5 mm 5,6. Anvendelse af denne cut off værdi vil under alle omstændigheder medføre betydeligt flere falsk positive jf. ovenstående (III). Rekommandationer Ved optræden af blødningsforstyrrelser under HRT bør man generelt være opmærksom på muligheden af : complianceproblemer (udeladelse af blot 1-2 tabletter eller for sent skift af plaster kan medføre pletblødning) nedsat intestinal eller dermal absorption. medicininteraktion, fluktuerende, endogen østrogenproduktion Man bør endvidere være opmærksom på, at ændring i HRT-regime ofte vil medføre en ændring i blødningsmønsteret, der kan opfattes som en blødningsforstyrrelse (IV). Indtil videre anbefales, at uregelmæssig blødning under HRT giver anledning til endometriediagnostik med ultralydsskanning, eventuelt med vandskanning histologisk undersøgelse af endometriet (sugebiopsi, ikke spånbiopsi) hysteroskopi. Det bør endvidere udelukkes, at blødningen kan stamme fra cervix uteri ved relevant undersøgelse af cervix (se guideline herfor) 34

35 Sekventiel kombinationsbehandling med østrogen/gestagen Bortfaldsblødning Statements Ved sekventiel kombinationsbehandling tilstræbes fysiologisk bortfaldsblødning efter ophør af gestagenpåvirkningen. En sådan bortfaldsblødning optræder hos cirka 90%, aftagende med stigende alder 7 (III). Tidspunktet i cyklus for optræden af bortfaldsblødningen har ikke kunnet korreleres til risikoen for forekomst af endometriehyperplasi 9 (II). Bortfaldsblødningen er ofte svagere end normal menstruation. Rekommandationer Undertiden starter blødningen nogle dage før den kombinerede østrogen/gestagen periode er afsluttet. Er kvinden generet heraf, kan forsøges 8 øgning af gestagendosis, skift til andet gestagen, reduktion af østrogendosis. Er der ikke effekt heraf i løbet af 2-3 cyclus bør situationen revurderes og endometriediagnostik (ultralydsskanning, vandskanning, histologisk undersøgelse af endometriet, hysteroskopi) må overvejes. Menoragi Statements Kvinder, der tidligere har lidt af menoragi har større risiko for at opleve menoragi under HRT 10 (III). Rekommandationer Ved menoragi under HRT kan forsøges reduktion af østrogendosis øgning af gestagendosis skift til andet gestagen. Ved manglende effekt heraf bør kvinden undersøges for endometriepolyp og submukøst fibrom (ultralydsskanning, vandskanning, hysteroskopi). Findes ingen anatomisk forklaring på den øgede blødningstendens bør såfremt kvinden er mindst et år efter menopausen overvejes skift til kontinuerlig kombinationsbehandling evt. med relativt højere gestagendosering og lavere østrogendosering 11, ligesom muligheden for hæmorhagisk diatese bør haves in mente. Menoragien kan behandles symptomatisk med (II-III) NSAID og/eller antifibrinolytikum administration af gestagen intrauterint (gestagenspiral). kirurgi (endometrieablation eller hysterektomi) Kommentar: Gennembrudsblødning Statements Perimenopausale kvinder vil ofte have fluktuerende, endogen østrogen og progesteron- - produktion, der kan give anledning til uregelmæssigt blødningsmønster (III). Skift til behandling med p-pille, såfremt der i øvrigt ikke er kontraindikation herfor (tobaksrygning, 35

36 adipositas, hypertension, familiær disposition til aterosklerotisk hjerte-karsygdom eller dyb venetrombose) vil supprimere den endogene ovariefunktion, således at der opnås bedre cykluskontrol, samtidigt med at østrogenmangelsymptomer afhjælpes (III). Ved optræden af gennembrudsblødning bør man være opmærksom på muligheden af : complianceproblemer (udeladelse af blot 1-2 tabletter eller for sent skift af plaster kan medføre pletblødning) nedsat intestinal eller dermal absorption. medicininteraktion, muligheden for fluktuerende, endogen østrogenproduktion Substitutionsbehandling med østrogen indebærer i princippet altid risiko for udvikling af endometriehyperplasi, atypi og cancer; risikoen aftager med stigende gestagenpåvirkning, såvel med længde af gestagenperioden som med gestagendosis (II). Gennembrudsblødning i mere end 2-3 cyclus bør imidlertid udløse overvejelse om undersøgelse af endometriet/uterinkaviteten, især hvis blødningen optræder i fasen med substitution med østrogen alene. I forbindelse med overvejelse vedrørende behov for yderligere undersøgelse kan det være relevant at skele til kendte risikofaktorer for endometriecancer (III): nulliparitet langvarig oliogo-/anovulation (PCO) sen menopause adipositas tidligere uafbalanceret østrogensubstitution tamoxifenbehandling diabetes familiær disposition Rekommandationer En normal undersøgelsesstrategi vil være gynækologisk undersøgelse inkl. udelukkelse af patologi i cervix uteri som årsag til blødningen, ultralydsskanning, og hvis midtlineekkoet >4-5 mm vandskanning samt evt. histologisk undersøgelse af endometriet. Ved sekventiel substitution forekommer det mest hensigtsmæssigt at foretage endometriemålingen umiddelbart efter bortfaldsblødningen 10. Findes endometriet ved histologisk undersøgelse præget af atrofi, kan østrogendosis øges (f.eks. til 3-4 mg dgl.) eller der kan forsøges parenteral administration. Findes der omvendt tegn til hyperplasi, kan forsøges øgning af gestagendosis (IV). Er kvinden storryger eller der er mistanke om nedsat intestinal absorption, kan forsøges parenteral administration (perkutan, transkutan, subkutan, intranasal, vaginal). Amenorré Statements 36

37 10-15% af kvinder, der tager sekventiel østrogen/gestagen HRT har ikke bortfaldsblødning. Tendensen til udebliven af bortfaldsblødningen tiltager med kvindens stigende alder, typisk således at varigheden af blødningen aftager for til sidst helt at udeblive (III). Fravær af bortfaldsblødningen er som regel udtryk for, at gestagentilskuddet supprimerer endometrievæksten med atrofisk endometrium til følge, eller at østrogendosis er utilstrækkelig til at fremkalde vækst af endometriet (III). Der foreligger ikke data, der tyder på at fravær af bortfaldsblødning er skadelig og i sig selv bør give anledning til udredning eller undersøgelse. 37

38 Kontinuerlig kombinationsbehandling med østrogen/gestagen Ved kontinuerlig kombinationsbehandling tilstræbes induktion af endometrieinaktivitet og - atrofi, således at hyperplasi og blødning undgås. Substitutionsregimet er imidlertid - især initialt - forbundet med hyppig forekomst af Gennembrudsblødning Statements Pletblødning optræder hos 40-60% i de første 6 måneder, og 10-20% efter 1 års behandling. Blødningstendensen aftager herefter fortsat og forsvinder hos de fleste (II). Det er således vigtigt på forhånd at informere kvinden herom og anbefale tålmodighed før behandlingen ændres eller opgives. Af de kvinder, der påbegynder kontinuerlig kombinationsbehandling opnår kun cirka halvdelen amenoré 11,14, men blandt de kvinder, der fortsætter kontinuerlig kombinationsbehandling >1 år opnår >90% amenoré 15 Årsagen til gennembrudsblødning under kontinuerlig kombineret hormonsubstitution er formentlig oftest fluktuerende, endogen østrogenproduktion - især hos den perimenopausale eller nyligt postmenopausale kvinde endometriepolyp udvikling af atrofisk endometrium domineret af gestagenkomponenten 21 i lighed med forholdene under p-pille- eller gestagenbehandling. Rekommandationer Tendensen til gennembrudsblødning synes at være større, jo tættere på menopausen den kontinuerlige kombinationsbehandling iværksættes og behandlingsregimet bør normalt først anvendes 1-2 år efter menopausen, når den endogene, ovarielle østrogenproduktiuon er minimal 14,16,17 (III). Vedvarer blødningstendensen ud over de første 6-7 måneder, bør tages samme forholdsregler som ved gennembrudsblødning under sekventiel hormonsubstitution; d.v.s. overvejelse af complianceproblemer (udeladelse af blot 1-2 tabletter eller for sent skift af plaster kan medføre pletblødning) nedsat intestinal eller dermal absorption medicininteraktion muligheden for fluktuerende, endogen østrogenproduktion Kan blødningsproblemerne ikke forklares heraf bør foretages 10 gynækologisk undersøgelse inkl. udelukkelse af patologi i cervix uteri som årsag til blødningen, ultralydsskanning specielt m.h.p. endometriet og ved endometrietykkelse >4 mm histologisk undersøgelse af endometriet. Ved endometrietykkelse over 8-10 mm er der mistanke om endometriepolyp eller submukøst fibrom, og undersøgelsen bør udvides med vandskanning eller hysteroskopi. 38

39 Påvises her intet unormalt og fortsætter blødningstendensen, bør undersøgelserne gentages efter skøn, f.eks. en gang årligt (IV). Tendensen til gennembrudsblødning kan forsøges reduceret 17 (I) ved reduktion af østrogen- og/eller øgning af gestagendosis, evt. ved administration af gestagen intrauterint v.hj.a. gestagenspiral. Blødningstendensen er fundet at være lidt mindre (I) ved substitution med tibolon end med østradiol 2 mg/noretisteron 1 mg dagligt. Alternativt 18 kan skiftes til sekventiel kombinationsbehandling. Kommentar: Konstateres endometriehyperplasi under kontinuerlig kombinationsbehandling kan dette tages som udtryk for, at gestagendosis er for lav. Kvinden bør behandles med gestagen kontinuerligt i f.eks. 3 uger, hvorefter gestagendosis øges, og der kontrolleres med histologisk undersøgelse af endometriet efter 4-6 måneder. Reverteres en endometriehyperplasien ikke ved gestagenpåvirkning er risikoen for udvikling af atypi forøget (III). Er der fortsat ikke tilfredsstillende blødningsregulering efter udelukkelse af intrauterin patologi, justering af østrogen- og gestagendosis og administrationsvej samt udelukkelse af alternative blødningsårsager, og ønsker kvinden fortsat HRT må overvejes endometrieablation eller hysterektomi. Optræden af blødning efter længere tids amenoré bør prompte udløse undersøgelser som ovenfor anført. 39

40 Kontinuerlig behandling med østrogen alene Statements Langvarig, uafbalanceret østrogenpåvirkning medfører betydeligt forøget risiko for udvikling af endometriehyperplasi (RR 5-16) (II) med fokal hæmorhagisk nekrose og hyppig optræden af Gennembrudsblødning Endometriehyperplasien kan progrediere til udvikling af atypi og cancer (RR 2-6) (III). Rekommandationer Blødning under substitution med østrogen alene bør altid udløse endometriehistologisk undersøgelse. Findes her endometriehyperplasi uden atypi kan behandles med gestagen i tre uger, og substitutionsregimet kan herefter ændres til kontinuerlig østrogen/gestagen i kombination. Alternativt kan østrogensubstitutionen suppleres med gestagen, f.eks. to uger hver måned; dette regime vil dog normalt indebære større tendens til udvikling af hyperplasi end kontinuerlig kombinationsbehandling (I). Fortsat kontrol herefter anbefales, idet risikoen for udvikling af hyperplasi og cancer er forøget i mindst 5-10 år efter ophør af østrogensubstitution. Konstateres endometriehyperplasi med atypi anbefales normalt total hysterektomi. Bortfaldsblødning Statements Østrogensubstitution administreres undertiden cyklisk, f.eks. med østrogentilskud dagligt i 3-4 uger efterfulgt af en uges pause. Der vil ofte optræde bortfaldsblødning i denne pauseuge, men afstødningen af endometriet vil ofte være insufficient og ikke tilstrækkelig til at beskytte endometriet mod udvikling af hyperplasi, atypi og cancer (II). Rekommandation Substitution alene med østrogen - såvel kontinuerligt som cyklisk - må generelt frarådes til kvinder, der har bevaret livmoder. 40

41 Referencer 1. Wikland M, Granberg S, Karlsson B. Replacing diagnostic curettage by vaginal ultrasound. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1993;49: Lin MC, Gosnik BB, Wolf SI. Endometrial thickness after menopause: effect of hormone replacement. Radiology, 1991; 180: Andersen LF. Hormonel substitutionsbehandling i klimakteriet. Ph.d.-afhandling, Archer DF, Lobo, RA, Land HF, Pickar JH. A Comparative Study of Transvaginal Uterine Ultrasound and Endometrial Biopsy for Evaluating the Endometrium of Postmenopausal Women Taking Hormone Replacement Therapy. Menopause, 1999; 6: Sheth S, Hamper UM, Kurman RJ. Thickened endometrium in the postmenopausal woman: sonographicpathologic correlation. Radiology, 1993; 187: Speroff L. Managing therapy-related postmenopausal bleeding. Ob/Gyn Clin Alert, 1994; 11: Gambrell RD, Bagnell CA, Greenblatt RB. Role of estrogens and progesterone in the etiology and prevention of endometrial cancer. Review. Am J Obstet Gynecol, 1983; 146: Padwick ML, Pryse-Davies J, Whitehead MI. A simple method for determining the optimal dosage of progestin in postmenopausal women receiving estrogens. New Engl J Med, 1986; 30: Sturdee DW, Barlow DH, Ulrich LG, Wells M, Gydesen H, Campell M, O Brien K, Vessey M. Is the timing of wiithdrawal bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen-progestagen replacement therapy? Lancet, 1994; 8928: Rees M, Purdie DW (eds.) Management of The Menopause. The Handbook of The British Menopause Society, BMS Publications Ltd, Marlow, UK,, p Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F for The Menopause Study Group. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol, 1994; 83: The writing group for the PEPI trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA, 1995; 273: Nand S, Webster MA, Baber R, O Connor V, for the Ogeon/Provera Study Group. Bleeding pattern and endometrial changes during continuous combined hormone replacement therapy. Obstet Gynecol, 1998; 91: Hillard TC, Siddle NC, Whitead MI, Fraser DI, Pryse-Davies J. Continuous combined conjugated equine estrogen. progestogen therapy: effects of medroxyprogesterone acetate and norethindrone acetate on bleeding patterns and endometrial histologic diagnosis. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: Magos AL, Brincat M, Studd JWW, Wardle P, Schlesinger P, O Dowd T. Amenorrhoea and endometrial atrophy with continous oral estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1985; 65: Perry, W, Wiseman A, Cullen NM. Combined oral estradiol valerate-norethisterone treatment over three years in postmenopausal women. 1. Clinical aspects and endometrial histology. Gynecol Endocrinol 1998; 12: Heikkinen JE, Vaheri RT, Ahomäki SA, Kainulainen PMT, Viitanen AT, Timonen UM. Optimizing continous-combined hormone replacement therapy for postmenopausal women: A comparison of six different treatment regimens. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Lethaby A, Farquar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D. The association of oestrogen, oestrogen-progestogen and placebo with endometrial hyperplasia and irregular bleeding in the menopause. The Cochrane Library. 19. Donald Woodruff J, Pickar JH for The Menopause Study Group. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: Ettinger B, Golditch IM; Friedman G. Gynecologic consequences of long-term, unopposed estrogen replacement therapy. Maturitas, 1988; 10: Smith SK. Bleeding from an atrophic endometrium, i Wren BG (ed.) Progress in the management of the menopause. The Parthenon Publishing Group, London,

42 Guideline - TAMOXIFEN Statements: Tamoxifen er den mest anvendte adjuverende behandling behandling af mammacancer uanset menopausestatus og tamoxifen bedrer den samlede ovelevelse (I) Hos postmenopausale kvinder medfører tamoxifen via sin kombinerede østrogene og antiøstrogene effekt en 2-7 gange øget risiko for endometriecancer og en øget forekomst af polypper og hyperplasi i endometriet. (IIb). Risikoen for forandringer i endometriet afhænger af kummuleret dosis og behandlingsvarighed (IIb). Ultrasonisk findes et breddeøget, ekkovekslende endometrium. Histologisk ses et fibrøst cellefattigt stroma med dilaterede uregelmæssigt fordelte kirtler og et atrofisk epithel senil cystisk atrofi (III). Efter seponering af tamoxifen normaliseres de ultrasoniske endometrieforandringer hurtigt, men den øgede risiko for endometriecancer synes at persistere i en årrække (III). Hos præmenopausale kvinder har tamoxifen en ren antiøstrogen virkning, medfører blødningsforstyrrelser hos 40%, men ingen øgning af risikoen for endometriecancer (III) Hos postmenopausale kvinder i tamoxifenbehandling findes et endometrium over 5 mm hos % og endometrium over 8 mm hos 25-60% - heraf har mellem 10 og 20% fokale forandringer (II). Kommentar: Cyster har jeg slettet. Det der menes er vel den såkaldte senile cystiske atrofi / glandulocystisk atrofi der ses specielt hos tamoxifenbehandlede. Kommentar: Cyster er ikke noget jeg er stødt på = glandulærcystisk atrofi? Er fibromer relaevant her? Kommentar: Både præ og postmenopausale? Hos den postmenopausale kvinde udelukker et ikke fortykket endometrium med stor sandsynlighed patologi. Den diagnostiske sensitivitet og specificitet af ultralydsskanning er ikke tilstrækkelig høj til en generel anbefaling af regelmæssige kontroller: Rutinemæssig ultralydsskanning medførere mange og ofte unødige invasive undersøgelser på grund af høj falsk positiv rate. Kontrastultralyd (SHG) kan skelne mellem diffuse forandringer og fokale processer, men kan ikke skelne mellem benigne og maligne forandringer og kan ikke erstattet histologi. SHG kan have betydning for planlæggelse af den videre kontrol med histologisk undersøgelse og/eller hysteroskopi. Hos patienter i tamoxifenbehandling er den diagnostiske sensitivitet af ambulant histologi ved anvendelse af pipelle mindre end efter hysteroskopisk biopsi og abrasio. (II) Der er ikke international konsensus om monitorering af endometriet under tamoxifenbehandling. Der er modstridende data om effekten af gestagenbehandling på endometriet under tamoxifenbehandling. Rekommendationer: 42

43 Der er ikke dokumentation for en effekt af rutinemæssig kontrol af asymptomatiske patienter i tamoxifenbehandling med biopsier, ultralyd eller kontrastultralyd, og disse procedurer medfører et stor antal invasive undersøgelser. Kvinder i tamoxifenbehandling bør kontrollere med gynækologisk undersøgelse 1 gang årligt og opfordres til at henvende sig ved enhver form for blødningsforstyrrelse. Vaginalblødning af enhver art hos den postmenopausale kvinder i tamoxifenbehandling bør derfor medføre histologisk undersøgelse ved abrasio evt. hysteroskopi med målrettet bioptering. På grund af gestageners potentielle proliferative effekt på mammavæv og den manglende dokumentation for effekt på endometriet under tamoxifen behandling kan systemisk gestagenbehandling ikke anbefales. 43

44 Dokumentation - Tamoxifen Af: Lisbeth Nilas, referent: Vibeke Ravn Skovlund Indikation for Tamoxifen Tamoxifen er den mest anvendte adjuverende endokrinologiske behandling af mammacancer i alle stadier. Behandling med tamoxifen forbedrer den samlede overlevelse, mindsker risikoen for recidiv ved østrogenreceptor positiv tumor og for kontralateral brystcancer uanset menopausestatus (I). Tamoxifens plads i den primære profylakse af brystkræft er omdiskuteret. Vanlig dosis ved mammacancer er 20 mg dagligt i 5 år. Tamoxifen og endometriecancer Risiko: Risikoen for endometricancer øges ved tamoxifen behandling (II). Patienter med brystcancer har på forhånd en øget risiko for endometriecancer ( RR ca 1,2) på grund af fælles risikofaktorer for de 2 sygdomme. Risikoen for endometriecancer øges ved tamoxifenbehandling til en RR 2-7 (i de fleste studier findes RR 2-3) afhængig af kummuleret dosis og behandlingsvarighed.(iii) F.eks. findes i en større Hollandsk case kontrol undersøgelse med 309 endometriekarcinomer under tamoxifenbehandling og baggrundsbefolkningen som reference, en RR på 2 ved 2-5 års behandling og en RR på 6,9 ved over 5 års behandling (Bergman 2000). Hos asymptomatiske kvinder er risikoen for endometriecancer 1,7 af 1000 kvinder per år. Med en relativ risiko på 3 vil den teoretiske risiko for endometriecancer ved tamoxifenbehandling være ca 5/1000 kvinder/ år eller 1:200 ved 5 års behandling. Kommentar: Både præ og postmenopausale? Kommentar: Tamoxifenbehandlede? Efter seponering af tamoxifen normaliseres de ultrasoniske endometrieforandringer hurtigt, men den øgede risiko for endometriecancer synes at persistere i en årrække (III). Der foreligger sparsomme data om tamoxifenbehandling hos præmenopausale kvinder, men der synes hverken at være en øgning af endometrietykkelsen eller øget forekomst af endometriecancer i denne aldersgruppe (III). Risikoen for endometriecancer synes derfor begrænset til postmenopausale kvinder. Prognose: Det har været diskuteret om endometriecancere opstået under tamoxifenbehandling har en anden prognose end andre endometriecancere. Både højere og lavere differentieringsgrad er beskrevet. Der synes at være en overvægt af studier, der finder dårligere prognose, højere stadium og lavere differentieringsgrad for endometriecancere opstået under tamoxifenbehandling (III). De cancere der opstår under behandling med tamoxifen er ikke kun endometrioide adenocarcinomer men inkluderer en overrepræsentation af højrisiko-typer som serøst- og clearcelle karcinomer. Også sarkomer og maligne mixed mesodermale tumorer synes overrepræsenterede. Overlevelse: Under Tamoxifenbehandling findes en mindre overdødelighed af endometriecancer (med en svag tendens til øgning med behandlingsvarigheden), men den stærkt reducerede dødelighed af mammacancer medfører en positiv nettogevinst med hensyn til overlevelse (III). Kommentar: Dallenbach beskriver udelukkende nonendometrioide typer (mucinøs, serøst og clearcelle) Eur j Cancer

45 Patogenese Tamoxifen har både en anti-østrogen og en østrogen effekt og er det første SERM præparat. Tamoxifens østrogene effekt dominerer på knogler, lipider og vaginalepithelet, mens den antiøstrogene effekt dominerer i mammae og CNS. Bortset fra risikoen for endometriekarcinom, er bivirkningerne først og fremmest menopausale symptomer og i sjældne tilfælde DVT og lungeemboli. I endometriet har tamoxifen både en østrogen og en antiøstrogen effekt. Den østrogene effekt dominerer hos postmenopausale kvinder og medfører vækst af epithelet og et øget antal progesteronreceptorer. I østrogent miljø, som hos den præmenopausale patient, dominerer den antiøstrogene effekt. Hos den postmenopausale kvinde i tamoxifen behandling ses et spektrum af benigne histologiske forandringer, der spænder fra lavt, atrofisk endometrium over prolifererende til hyperplastisk endometrium med polypper. Tamoxifen medfører ofte karakteristiske histologiske forandringer i endometriet (schweizerost billede, glandulo-cystisk atrofi) og lignende forandringer er set med nogle andre SERM præparater. Typiske ses et relativt cellefattigt fibrøst stroma med fokal ødem og ofte cystisk dilaterede kirtler udklædt af et fladt, atrofisk epithel og uskarp afgrænsning imod myometriet i områder med karakter af adenomyose. Tamoxifen øger risikoen for intrauterine polypper, fibromer og hyperplasi af endometriet. Fokale forandringer - især polypper - findes hos op mod 25% af postmenopausale kvinder ved flere års behandling. Polypperne er ofte multiple og store og associeret med et hyperplastisk endometrium. Typisk ses periglandulær stromal kondensering, decidualisering, epiteliale metaplasier og mitoser i såvel epitel som stroma. Polypperne kan foruden kompleks hyperplasi indeholde fokale områder med atypi og / eller karcinom. Endometriecancer i forbindelse med tamoxifenbehandling opstår i de fleste tilfælde direkte fra endometriet eller, karakteristisk for tamoxifen, i polypper og der synes sjældent at være den gradvise udvikling fra hyperplasi over atypisk hyperplasi til cancer som det hyppigt ses ved andre endometriecancere Ultrasonisk fremstår forandringerne som et heterogent overvejende hyperekkogent breddeøget endometrium. De ultrasoniske forandringer inkluderer antageligt både endometriet og den inderste del af myometriet. Kommentar: Cyster er ikke noget jeg er stødt på = glandulærcystisk atrofi? Er fibromer relaevant her? Kommentar: endometriekancer opstår vel altid fra epitelceller og ikke fra stromacellerne. Der er en høj prævalens af fokalt karcinom i endometriepolypper ved tamoxifenbehandling. Ismail (eur J Cancer 34 suppl 4, 1998) mener at sekvensen er hyperplasi -> polyp - > kancer ved tamoxifen. Profylakse På grund af gestageners potentielle proliferative effekt på mammavæv og den manglende dokumentation for effekt på endometriet under tamoxifen behandling kan systemisk gestagenbehandling ikke tilrådes. Behandling med gestagener til tamoxifenbehandlede kvinder medfører blødning hos 96%, hvilket tyder på en østrogen priming af endometriet. Gestagener har ingen effekt på endometrietykkelsen eller de ultrasoniske forandringer. I et åbent studium havde systemisk gestagen ingen effekt på hyppigheden af hverken polypper, fibromer eller endometriecyster (Powles). Omvendt fandtes i et randomiseret 1-årigt studium at gestagenspiralen medførte en decidual omdannelse af endometriet og en mindsket risiko for polypper (Gardner). Der foreligger ingen undersøgelser der belyser om gestagener påvirker risikoen for endometriecancer under tamoxifenbehandling. Gestagenbehandling af tamoxifen-induceret endometrikancer er frarådet (Dallenbach 1998), da det er muligt at tamoxifens anti-østrogene men gestagen-lignende effekt på endometriet er ansvarlig for karcinomudviklingen. Kommentar: Cyster? 45

46 MONITORERING AF ENDOMETRIET UNDER TAMOXIFENBEHANDLING Ultralydsskanning Vaginal ultralyd er et dårligt instrument til at monitorere endometriet, da de ultrasoniske forandringer sjældent er udtryk for malignitet, men medfører mange og ofte invasive undersøgelser. Hos postmenopausale kvinder er endometrietykkelsen under tamoxifenbehandling i gennemsnit 9-13 mm mod 4-5 mm hos ubehandlede kvinder. Hyppigheden af et endometrium over 5 mm er % og et endometrium over 8 mm findes hos 24-60% (Tepper, Powels, Cohen). Hos 90% med et fortykket endometrium findes ultrasoniske forandringer som umiddelbart giver mistanke om malignitet, men i de fleste tilfælde er de hysteroskopiske forhold normale og endometriebiopsier indeholder for sparsomt væv til diagnostisk vurdering. I 10-20% findes fokale forandringer (oftest polypper evt. med hyperplasi). Forskellige cut-of grænser for endometrietykkelse (f.eks. 5 mm og 8mm) har været foreslået som grænsen for yderlige udredning, men har alle en ringe specificitet og en høj falsk positiv rate. Kontrastultralyd (SHG) kan skelne mellem diffuse forandringer og fokale processer, men kan ikke skelne mellem benigne og maligne forandringer og kan ikke erstattet histologi. SHG kan have betydning for planlæggelse af den videre kontrol med histologisk undersøgelse og/eller hysteroskopi.. Endometriehistologi. Der er ligeledes ringe sammenhæng mellem endometrietykkelse og endometriehistologi under tamoxifenbehandling. Mens den diagnostiske sensitivitet af endometriebiopsi med pipelle er næsten den samme som ved abrasio hos ikke ubehandlede postmenopausale kvinder med blødningsforstyrrelser er den diagnostiske sensitivitet af ambulant histologi med f.eks pipelle mindre end ved histologi ved hysteroskopi eller abrasio hos patienter i tamoxifenbehandling (II)) Kommentar: Ikke ubehandlede dvs i hormonsubstitutionsbehandling? Symptomatologi Endometriecancer debuterer hos 95% med vaginalblødning også under tamoxifenbehandling. Vaginalblødning af enhver art hos den postmenopausale kvinder i tamoxifenbehandling bør derfor medføre histologiske undersøgelse evt. hysteroskopi med målrettet bioptering. De fleste tilfælde skyldes blødning fra et svagt østrogenstimuleret og ustabilt endometrium og er ikke udtryk for maligne forandringer. Under Tamoxifenbehandling udvikler ca. 50% af præmenopausale kvinder blødningsforstyrrelser i form af uregelmæssige blødninger, oligomenorre eller amenorré. På grund af disse hyppigt forekommende blødningsforstyrrelser er der vanskeligt at identificere kvinder med mulig øget risiko for patologi i endometriet. Anbefalinger for kontrol af patienter i tamoxifen behandling. Der er ikke konsensus om overvågningen af endometriet hos patienter i tamoxifenbehandling på grund af en høj forekomst af asymptomatiske læsioner og den ringe prædiktive værdi af både ultralydsskanning og endometriebiopsi. Der er ingen holdepunkt for at monitorere behandlingen ved hjælp af måling af endometrietykkelse hos præmenopausale kvinder. Hos postmenopausale kvinder er der uenighed om både metoden, hyppigheden og anvendeligheden af kontrol og uenighed om nødvendigheden af screening før behandlingen startes. 46

47 ACOG: anbefaler årlig gynækologisk undersøgelse inklusiv cervixsmear og fokuserer på endometriebiopsi ved hver blødningsepisode. Der gives ingen generel anbefaling om screening eller diagnostik men dette overlades til den enkelte gynækolog. Hvis der opstår atypisk hyperplasi anbefales tamoxifen seponeret og hyperplasien behandlet/kontrolleret. Ønskes fortsat tamoxifenbehandling anbefales hysterektomi, hvorefter tamoxifenbehandlingen kan genoptages. I Europa er der generel enighed om at patienterne skal overvåges omhyggeligt, men ingen enighed om hvordan. Belgien (Neven 2000) anbefaler screening før behandlingsstart og måling af endometrietykkelse efter 2-3 års behandling. Ved breddeøget endometrium (60% af alle i den aktuelle undersøgelse) foretages hysteroskopi/ SHG og biopsitagning ved patologi. Fra belgisk side er der enighed om at denne udredningsstrategi antagelig ikke er cost-effektiv. Referencer: ACOG comittee opinion: Tamoxifen and endometrial cancer. Int J Gyn Obs 1996; 53: Bergman L, Beelen MLR, Gallee MPW et al. Risk and prognosis of endometrial cancer after tamoxifen for breast cancer Lancet 2000, 356: Cheng WF, Lin HH, Thorng PL et al. Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifentreated and nontreated prenemopausal and postmenopausal breats cancer patients. Gynecol Oncol 1997; 66: Cohen I, Beyth Y, Azaria R et al. Ultrasonograhic measures of endometrial changes following discontinuation of tamoxifen treatment in postmenopausal breast cancer patientes BJOG, 2000, 107, Early Breast Cancer Trialist Collaboration Group. Tamoxifen for early breastcancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998, 351: Gardner J, Konje JC, Abrams KR et al, Endometrial protection from tamoxifen-stimulated changes by a levonorgestrel-releasing intrauterine system: a randomised controlled trial. Lancet 2000, 356, Mourits MJE, De Vries EGE, Willemse PHB et al Tamoxifen treatment and gynecologic side effects: A review. Obstet Gynecol 2001, 97: Neven P, Vernaeve H. Guidelines for monitoring patients taking tamoxifen treatment. Drug safety 2000, 1: 1-11 Powles TJ, Bourne T, Athanasiou S et al. The effects of norethisterone on endometrial abnormalities identified by transvaginal ultrasound screening of healthy post-menopausal women on tamoxifen or placebo..br J Cancer 1998, 78: Tepper R, Beyth Y, Altaras MM et al. Value of sonohysterography in asymptomatic postmenopausal tamoxifen-treated patients. Gyn Oncol 1997: 64: Schwartz LB, Krey L, Demopoulos R et al. Alterations in steriod hormone receptors in the tamoxifen-treated endometrium. Am J Obstet Gynecol 1997:176:

48 Guidelines og Dokumentation: Gestagenspiral til behandling af blødningsforstyrrelser Af: Peter Helm og Anette Tønnes Pedersen Kliniske rekommandationer til guidelines: Gestagenspiralen er et godt førstevalgs præparat til behandling af menorrhagi. Gestagenspiralen spiralen er den mest effektive medicinske behandling af menorrhagi (A). Gestagen spiralen har sandsynligvis også en gunstig effekt på metrorrhagi (C ) Gestagenspiralen er samtidig en særdeles sikker og reversibel form for antikonception. Brug af gestagenspiralen har ikke indflydelse på den senere fertilitet (A). Gestagen spiralen har samme effekt på dysmenorre som p-piller (B) Gestagen spiralen kan oplægges på indikationen menorrhagi efter der er foretaget GU. Kontrol efter 1-2 menstruationer (B). Kan ligge i 5 år (A) Førstevalgs behandling af menorrhagi, uden kendt intrakavitær patologi som årsag, bør være medicinsk. Medicinsk behandling omfatter gestagenspiral, p-piller, cyklokapron og NSAID, evt. i kombination. Gestagenspiralen har været markedsført i Danmark siden Der blev solgt 8300 gestagenspiraler i På hvilke indikationer de blev oplagt vides ikke. Virkningsmekanisme Gestagenspiralen virker lokalt ved at hæmme proliferationen af endometriet, som derved gradvist inaktiveres. Mængden af endometrie der skal afstødes ved menstruation mindskes betydeligt og dermed reduceres både blødningsmængden og blødningslængden. Effekt Gestagenspiralen virker effektivt overfor menorrhagi af ikke-organisk årsag. Blødningsmængden reduceres ca % (Ib). Der ses ligeledes en signifikant reduktion i blødningsmængden hos kvinder der har normale menstruationer. Gestagenspiralen har muligvis også en positiv effekt på metrorrhagi. I en enkelte undersøgelse har man fundet samme gunstige effekt af gestagenspiralen som af cyklisk gestagen til behandling af metrorrhagi. Gestagenspiralen har ikke virkning på ovariernes funktion men virker sandsynligvis ved at reducere menorrhagi elementet ved meno- 48

49 metrorhagi (IV). Derudover har gestagenspiralen en antikonceptionel effekt på højde med kvindelig sterilisation (Pearl Index = 0.2) (Ib). Fordelen er, at metoden er reversibel således at fertiliteten genvindes fuldt ud efter at gestagenspiralen er seponeret. Der er fundet en nedsat risiko for underlivsinfektion ved brug af gestagenspiralen, hvilket formentlig skyldes gestagenets påvirkning af cervikalsekretet som derved bliver uigennemtrængeligt for sædceller og bakterier(ib). Der er dog ikke fundet nedsat forekomst af clamydiainfektion ved brug af gestagenspiral. Gestagenspiralen har samme effekt på dysmenorre som p-piller (IIa). Virkningsmekanismen kunne være flere. Både en gestagenvirkning på receptorniveau på endometriose/adenomyose-foci, men kunne også være sekundær til reduktionen i blødningsmængden (IV) Der er rapporteret en gunstig effekt af gestagenspiralen på rectovaginal endometriose. Gestagenspiralen sammenlignet med andre medicinske behandlingsmetoder I nedenstående skema er effekten af gestagenspiralen sammenholdt med andre medicinske behandlingsformer af menorrhagi (Ib): Reduktion i blødning ved menorrhagi Levonova 86-97% (86% efter 3 mdr. 97% efter 12 mdr.) P-piller 50% Cyklokapron 50% NSAID 25% P-piller har god effekt på menorrhagi, men mange kvinder ønsker ikke p-piller pga. kontraindikationer eller tidligere bivirkninger. Menorrhagi behandles effektivt med Cyklokapron og der kun få bivirkninger (bl.a. derfor kan cyklokapron købes uden recept i Sverige). Prisen for cyklokapron i 1 år er ca dkr. Anvendelse Gestagenspiralen kan anbefales til kvinder med kraftige menstruationer eller egentlig menorrhagi af ikke-organisk årsag, og som evt. samtidig har et ønske om sikker antikonception. Gestagenspiralen kan også anvendes til peri- eller postmenopausale kvinder som har behov for østrogentilskud m.h.p. beskyttelse af endometriet overfor hyperplasi/endometriecancer (IIa). Gestagenspiralen kan ikke anbefales til kvinder med intrakavitær patologi som f. eks. fibromer og polypper. Her vil man ikke kunne forvente en særlig god effekt ofte vil der opstå andre blødningsforstyrrelser, som metrorrhagi og pletblødninger. Gestagenspiralen kan derimod godt anvendes til kvinder med subserøse eller intramurale fibromer. (IV). Der er meddelelser om at gestagenspiralen kan reducere fibromstørrelsen (IV) Gestagenspiralen har i et randomiseret design vist sig at være et muligt alternativ til hysterektomi i behandlingen af svær menorrhagi. Sammenlignende undersøgelser mellem 49

50 gestagenspiralen overfor endometrieresektion har vist at de to metoder er næsten ligeværdige i behandling af menorrhagi og patienttilfredsheden er næsten ens for de to behandlinger. Det kan således anbefales at forsøge gestagenspiralen før en endometrieresektion. Om ikke andet har man i tilfælde af bivirkninger eller manglende tilfredshed med gestagenspiralen forbehandlet endometriet forud for resektionen. Gestagenspiralens effekt i en meget stor, uterinkaviteten (>10cm), er uafklaret. Den øvre grænse for uterinkavitetens størrelse kan ikke gives. Kvinder med septae eller bicorn uterus har sandsynligvis ringere behandlingseffekt af en gestagenspiral (IV) Gestagenspiralen er i nogle tilfælde anvendt til behandling af kvinder med atypisk hyperplasi, hvor hysterektomi er kontraindiceret. Dette må ind til videre anses for at være eksperimentel behandling. Kompleks hyperplasi uden atypi hos præmenopausale kvinder er ikke en kontraindikation for gestagenspiralen, og kan formentlig ligefrem behandle hyperplasien Bivirkninger Pletblødninger ses hyppigt rapporteres af 50 % i de første 6 cykli efter oplægning af spiralen (Ib) Dette problem kan muligvis reduceres ved at oplægge spiralen lige efter eller i slutningen af en menstruation (IV). Hvis blødningsforstyrrelserne fortsætter ud over de første 6 cykli efter oplægning anbefales undersøgelser for intracavitær patologi (IV) Gestagen bivirkninger såsom akne, brystspænding, nedsat stemningsleje og/eller nedsat libido ses hos ca. 10%. Bivirkningerne er ofte milde og forbigående. To til tre % af brugerne vælger at få seponeret spiralen pga. bivirkninger hyppigst pga. vedvarende pletblødninger, som måske i virkeligheden kan tilskrives ikke erkendt intrakavitær patologi. Det er vigtigt at informere kvinderne om eventuelle bivirkninger, især den store risiko for pletblødninger i månederne efter oplægningen. At der også kan forekomme amenorré som følge af behandlingen med gestagenspiralen bør også indgå i informationen, før spiralen lægges op. Kontraindikationer: Graviditet, underlivsinflammation og frisk thromboembolisk lidelse. Tidligere thromboemboli efter endt antikoagulations-behandling udgør ikke en kontraindikation. Påvist Leydig faktor anses heller ikke for kontraindikation Oplægning af gestagenspiral Inden oplægning gøres GU, men ikke nødvendigvis UL. Er uterus normal stor eller kun lettere forstørret, er der tale om en ren menorragi (ikke metrorragi) og er der ikke klinisk mistanke om underlivsbetændelse kan gestagenspiralen oplægges uden yderligere udredning. Hos kvinder under 30 anbefales chlamydiapodning inden oplægning (IV). Er der tvivl om, at kvinden kan være gravid bør der foreligge en negativ graviditetstest. Det giver sandsynligvis færre pletblødninger, hvis gestagenspiralen oplægges i slutningen af eller lige efter menstruationen. Nogen anbefaler at forbehandle med p-piller en måned eller to før spiralen oplægges. Medicinsk abrasio med gestagentabletter i 10 dage kan også bruges til forbehandling. Dette er en ren teoretisk betragtning som ikke er dokumenteret. Nogle mener at effekten af spiralen afhænger af spiralens placering. Således skulle en placering nær fundus uteri bedre effekten på menorrhagi. 50

51 Kontrol Første kontrol efter 1-2 måneder, for at se om spiralen er på plads (spiralsnor in situ) og diskutere eventuelle bivirkninger. Ekstra kontrol kan aftales i tilfælde af pletblødninger/bivirkninger efter 6 måneder. Herefter kun kontrol ved behov, som f.eks. pludselige blødningsforstyrrelser. Hvis der fortsat er blødningsproblemer efter 6 måneder vil det være indiceret at udrede med UL (vandscanning), evt. suppleret med endometriehistologi. Levonovaspiralen kan ligge i 5 år, og bør således skiftes i det 6. år efter oplægning. Det kan anbefales at skifte uden indlagt pause, da endometriet bare efter en cyklus bliver fortykket og der kan komme pletblødninger i måneder efter. Gestagenspiralen er svær at se ved hjælp af ultralyd, da den er næsten sonografisk usynlig. Skyggen fra spiralen kan dog ofte ses bag spiralen. Armene på spiralen kan ses på røntgen. Referencer Perino A, Quartararo P, Catinella E, et al. Treatment of endometrial hyperplasia with levonorgestrel releasing intrauterine devices. Acta europaea Fertilitatis 1987,18: Pakarinen PI, Lähteenmäki P, LethonenE, Reima I. The ultrastructure of human endometrium is altered by administration of intrauterine levonorgestrel. Hum Reprod 1998;13: Nielsson CG, Lähteenmäki P. Recovery of ovarian function after the use of d-norgestrel IUD. Contraception 1977;15: Nielson CG. Fertility after discontinuation of levonorgetsrelreleasing intrauterin devices. Contraception 1982;25: Milsom I, Andersson K, Andersch B, et al. A comparison of flurbiprofen, tanexmic acis, and a levonorgestrelrealising intrauterine contraceptive device in treatment og idiopatic menorrhagia. Am J Obstet Cynecol. 1991;164: Balogh A, Batar I, Timonen P. Levonorgestrelreleasin IUD versus oral norethisterone in the treatment of dysfunctionel bleadin. XIIIth World Congres og Gynecology and Obstetrics (FIGO), Singapore Andersson K Intrauterine release of levonorgestrel. A contraceptive and therapeutical system Disputats Göteborg 1993 Singer A, Ikomi A. Successful treatment of fibroids using an intrauterine progesteron device (abstract). 14 th World Congres. FIGO, Canada Spet Toivonen J, et al. Protective effect of intrauterine release of levonorgestrel on pelvic infection; threeyears comparative experience of levonorgestrel and copper releasing intrauterine devices Obstet Gynecol 1991;77: Andersson K et al Levonorgestrel-releasing and copper-releasing (Nova-T) IUD s during five years of use: a randomized comparative trial. Contraception 1994;49: Sivin I et al. Prolonged intrauterine contraception: a seven year randomizerd study of levonorgestrel 20mcg/day (LNG 20) and copper Tcu 380 Ag IUD s. Contraception 1991;44: Vercellini P et al. A levonorgetsrel-releasing intrauterine sustemfor treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilote study. Fertil Steril 1999;72: Fedele L et al Use of levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2001;75:

52 Fedele L et al. Treatment of adenomyosis-associated menrrhagia with a levonorgestrel-releasing intrauterine device. Fertil Steril 1997;68: Barrington JW et al. The levonorgestrel intrauterine system in management of menorrhagia. Br J Obstet Gynecol 1997;104: CrosignanaPG et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus hysteroscopic endometrial resection in treatment og dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol 1997;90: Kittelsen N, Istre OA. A randomized study comparing levonorgestrel intrauterine system (LNG IUS) and transcervical resection of the endometrium (TRCE) in treatment of menorrhagia: preliminary results. Gunecol Endoscopy 1998;7:61-5. Lähteenmäki P et al. Open randomized study of use of levonorgestrel intrauterine system as altenatve to hysterectomy. BMJ 1998;316: Stewart A et al. The effectivenes of levonorgetrel-releasing intrauterine system in menorrhagia: a systematic review. Br J Obstet Gynecol 2001;108:

53 Guidelines - Operativ hysteroskopi Statements og rekommandationer. 1 Behandling af dysfunktionel menorrhagi (evidens 1a og 1b) Ved endometrieresektion /-ablation for dysfunktionel menorrhagi opnås næsten samme patienttilfredshed som efter hysterektomi, men signifikant mindre morbiditet og hurtigere rekonvalescens (1a). Sammenholdt med gestagen-iud er endometrieablation lidt mere effektiv i reduktion af blødning, og sammenholdt med anden medicinsk behandling opnås signifikant større tilfredshed og samme hysterektomifrekvens efter 5 års follow-up (ca 20%) (1b). Rekommandationer: Kvinder i yngre aldersgrupper med dysfunktionel menorrhagi bør generelt primært tilbydes reversibel behandling, men efter selektion og rådgivning kan endometrieablation tilbydes som primære behandlingsform (B) 2 Indikationer og patientselektion (evidens Ib og III) TCRE er en uspecifik behandling, som har godt behandlingsresultat, hos patienter med dysfunktionel blødningsforstyrrelse uden kendt organisk årsag, og hvor reversibel behandling ikke er acceptabel (Ib). TCRE ved genuin menorrhagi (dvs. > 80 ml blodtab pr. menstruation) giver bedre resultat end ved mindre blødningsstyrke (Ib). TCRE ved metrorrhagi har vist samme langtidsresultater som ved menorrhagi (III). Kvinder over år opnår bedre resultater end yngre kvinder. De bedste resultater opnås jo tættere patienten er på klimakterium (Ib). Dysmenorrhoea og præmenstruel tension mindskes hos de fleste kvinder efter TCRE (III). Ved store uterinkaviteter, større intramurale fibromer og ved inkomplet resektion af submukøse fibromer opnås dårligere resultater (III). Rekommandationer: Hovedindikation for TCRE er menorrhagi hos kvinder hvor graviditet ikke er, eller vil være ønsket. Ved tvivl omkring menorrhagidiagnosen, bør blødningsstyrken evalueres kvantitativt (f.eks. ved pictorialt blødningsskema) (A) Metrorrhagi kan være indikation for TCRE. Dysmenorrhoea og/eller almindelige og svære præmenstruelle symptomer aftager. TCRE giver dårligere resultater, men er ikke kontraindiceret, i yngre aldersgrupper, ved adenomyose eller ved større fibromer / uteri (B). Ved disse resultatpåvirkelige faktorer bør indgrebet om muligt foretages af særlig erfaren kirurg. 53

54 3. Kontraindikationer (evidens Ib, III og IV) Indlæringsfasen ved operativ hysteroskopi er relativ lang og perforationshyppighed samt hysterektomifrekvens er omvendt proportional med operatørerfaring. Først efter ca. 100 indgreb foretaget i en relativ kort oplæringsfase når komplikationsfrekvensen steady state. På afdelinger med begrænset antal/erfaring bør man overveje alternative endometriedestruktive metoder PID betragtes sædvanligvis som selvindlysende kontraindikation. Præmaligne og maligne forandringer i endometriet bør kunne udelukkes præoperativt. I enkelte specielle tilfælde ved svær almen svækkelse kan TCRE evt. være velegnet behandlingsmetode. Rekommandationer: Manglende supervision af uøvet operatør er kontraindikation for TCRE. Supervision og træning evt. på in vitro modeller er nødvendig ved indlæring af operativ hysteroskopi. Aktiv underlivsinflammation er kontraindikation. Præmaligne/maligne endometrieforandringer kan ikke forventes behandlet radikalt med TCRE og er relative kontraindikationer for TCRE. 4 Metode 4.1. Atrofierende forbehandling (evidens Ia og III) GnRH agonist forbehandling 1 måned præoperativt sammenlignet med ingen forbehandling har i metaanalyse vist signifikant kortere operations tid, reduktion af absorption af distentionsmedium, højere amenorré rate og bedre effekt på dysmenorrhoea. Der har dog ikke kunnet vises nogen forskel i langtidsstudier på hysterektomi frekvens og re-resektion. For rutinerede operatører kan der muligvis opnås samme resultater hvad angår amenorré frekvens ved peroperativ abrasio eller ved timing af TCRE til tidlig proliferationsfase. Rekommandationer: Atrofierende forbehandling kan anvendes med fordel (A). Efter opnåelse af stor rutine i operativ hysteroskopi, kan endometrieablation og TCRE udføres i tidlig proliferationsfase eller efter forudgående abrasio (C) Anæstesi (evidens III og IV) Generel eller epidural/spinal anæstesi giver lettere operative betingelser. Ved lednings - eller lokal anæstesi opnås sikrere peroperativ monitorering. Operationsvarighed og 54

55 resultater er sammenlignelige for alle anæstesiformer når indgrebet fortages af erfaren kirurg. Rekommandationer: Endometrieablation foretages sædvanligvis i universel anæsthesi. Ved regional- eller lokal anæstesi opnås sikrere monitorering. Indgreb i lokal anæstesi bør foretages af erfaren kirurg (C) Distentionsmedium (evidens III) Ved operativ hysteroskopi med anvendelse af monopolær strøm benyttes non-konduktive isotoniske opløsninger som Glycin, Sorbitol eller Mannitol Mannitol 5% er i sig selv diuretisk, kan medføre hyponatriæmi, men ikke hypo-osmolalitet eller ammonium-intoxication som ved anvendelse af Glycin. Ved bipolær kirurgi kan anvendes isotonisk saltvand eller Ringers lactat. Rekommandationer: Manitol, Glycin og Sorbitol kan anvendes som distentionsmedium ved mono-polær operativ hysteroskopi. Mannitol er måske mest velegnet p.g.a færre bivirkninger. Ved Roller-ball ablation er valg af distentionsmedium mindre kritisk. Isotonisk saltvand kan anvendes ved bi-polær teknik. 4.4 Teknik (evidens III og IV) Uterinvæggen er sædvanligvis 2 cm tyk svarende til for-, bag-, og lateralvægge, samt i fundus. I isthmus området og ved uterinhjørnerne er vægtykkelsen henholdsvis godt 1 cm og 5-6 mm. Derfor anvendes oftest roller-ball destruktion af uterin hjørnerne. Loop elektroden vil recesere/koagulere i 5 mm dybde og roller-ball elektroden giver vævsnekrose i en dybde på 3-4 mm afhængig af teknik. Utilstrækkeligt flow af distentionsmedium er hovedårsag til insufficient oversigt og behandling. Rekommandationer: Orientering er essentiel og opnås bedst ved identifikation af tubaostier og luftbobler i forvæggen(c). Optimale oversigtsforhold opretholdes ved afpasning af infusionstryk og udløb(c). 5 Komplikationer og risiko (evidens Ib og III) Flere kasuistikker indikerer diagnostisk corpusskrab forud for endometrieablation i forsøg på at udelukke endometrie cancer eller præcancroser. Endometrie- / Corpus diagnostik kan være insufficient og vanskelig at foretage efter operativ hysteroskopi. De væsentligste komplikationer i forbindelse med operativ hysteroskopi er uterus perforation ved cervixdilatation og under selve operationen (1-2%), overload efter 55

56 absorption af distentionsmedium > 1500 ml (3-4%), behandlingskrævende blødning (1-2%) og infektion (< 1%). Komplikationsfrekvensen er størst under kirurgens indlæringsfase og når først steady state efter ca. 100 indgreb foretaget i en kort oplæringsfase og forudsat bevaret rutine. Rekommandationer: Endometriebiopsi på vanlig indikation er essentiel forud for TCRE (C). Forud for destruktiv behandling af endometriet bør uterinkaviteten visualiseres ved hysteroskopi eller vandscanning. Ved uterinkavitet uden fokale forandringer foretages endometriebiopsi (C). Enhver fokal forandring i endometriet bør fjernes hysterokopisk vejledt forud for destruktiv behandling (C). Træning og supervision af mindre erfarne kirurger er vigtig m.h.p. at minimere komplikationsrisikoen(b). 5.1 Uterus perforation (evidens III og IV) Perforation er i observationsstudier hyppigst relateret til cervixdilatationen og under selve resektionen ved uterinhjørner, i isthmusområdet samt i forbindelse med fibromresektioner. Laparotomi er eneste metode til udelukkelse af tarmskade. Minimal diathermi af tarmen med senere perforation kan overses. Rekommandationer: Ved perforation bør resektionen afbrydes og fornyet indgreb planlægges i løbet af 2 3 mdr. (C) Ved perforation kan tarmlæsion kun udelukkes ved laparotomi. Ved mistanke om perforation bør patienten observeres for blødning under indlæggelse og informeres om latente symptomer på tarmnekrose/perforation. Ved symptomer på tarmlæsion bør laparotomeres (C). 5.2 Væske overload (evidens IIa og III) Skyllevæsken kan absorberes til kredsløbet via åbentstående kar eller efter absorption fra peritonealkaviteten sekundært til passage gennem salpinges eller uterus perforation. Det intravaskulære absorptionsvolumen kan under anvendelse af ethanol-mærket distentionsmedium beregnes gennem den expirerede ethanol koncentration (50,51). Ved et glycin-absorptionsvolumen på mere end 500 ml tiltager hyppigheden af hjerneødem diagnosticeret ved CT-scanning (52). Rekommandationer: 56

57 Løbende overvågning af absorption af distentionsmedium er kritisk. Bør foretages efter hver enkelt forbrug af 3 L pose, eller hvert 5. min. (f.eks. ved monitorering af Ethanol i udåndingsluften) (B). Ved deficit på 1000 ml isotonisk distentionsmedium bør det kirurgiske indgreb indstilles snarest Behandlingskrævende blødning (evidens III) Peroperativt kan graden af blødning visuelt evalueres ved at mindske infusionstrykket i uterinkaviteten. Postoperativt vil blødning sædvanligvis ophøre spontant efter få minutter. Rekommandationer: Ved signifikant, vedvarende blødning, kan Foley katheter med 30 ml ballon føres op i uterinkaviteten m.h.p. tamponade. Fjernes efter 6-12 timer. (C) 5.4. Infektion Fatal postoperativ septicaemi er beskrevet. I eet studium er der ved hysteroskopisk kirurgi fundet signifikant reduktion i incidensen af bakteriæmi ved anvendelse af profylaktisk antibiotika, overvejende i ikke virulente bakterier. Rekommandationer: Der er insufficiente data til generelt at rekommendere antibiotika profylaktisk. 57

58 Dokumentation - Operativ hysteroskopi. Af: Søren Stampe Sørensen Referenter: Jørgen Aagaard, Margit Dueholm, Peter Helm og Annette Settnes Endometrieablation som behandling for dysfunktionel uterin blødning (DUB) er et relativt nyt men nu veletableret kirurgisk koncept. Ablation af endometriet ved resektion (TCRE) blev introduceret i 1983 (DeCherney) og ved destruktion med roller-ball i 1989 (Vaincaillie). Begge metoder blev taget i anvendelse i Danmark omkring 1990 hvorimod destruktion med YAG-laser som var den første hysteroskopiske ablationsmetode, beskrevet i 1981 (Goldrath) kun blev forsøgt anvendt i en kortere periode. Der foretages i dag hysteroskopiske indgreb årligt i Danmark, hvoraf 80% udføres med resektoskop og ca 15% med roller-ball metoden. TCRE, Roller-ball- og YAG-laser destruktion af endometriet foretages hysteroskopisk visuelt og tilhører 1. generations metoderne. Nærværende vejledninger tager udgangspunkt i disse og specifikt i TCRE og roller-ball metoderne. Menorrhagi defineres som menstruationsblødning på mere end 80 ml. I almindelig klinisk praksis er patientens beskrivelse af menstruationsstyrken med koagler og gennemblødninger imidlertid afgørende for diagnosen. Pictorial skema kan dog være værdifuldt arbejdsredskab forud for behandlingsinitiering. Indikationer: (evalueret overfor medicinsk behandling, hysterektomi) Dysfunktionel uterin blødning (DUB), Menorrhagi, PMS, Metrorrhagi. Traditionelt er behandlingen af blødningsforstyrrelser primært medicinsk, som gives fortløbende enten: 1) cyklisk intermenstruelt ( p-piller), 2) menstruationsrelateret ( Cyklokapron, NSAID ) eller 3) kontinuerligt (GnRH-agonist, Danazol, Levonova). Medicinsk behandling har i randomiseret undersøgelse overfor TCRE vist sig at give anledning til signifikant mindre tilfredshed, dårligere livskvalitet og samme hysterektomifrekvens over en fem års observationsperiode; og kvinder der primært er behandlet medicinsk og efterfølgende med TCRE opnår ikke samme tilfredshedsgrad som kvinder der initialt behandles ved TCRE. Levonova er vist at være mulig alternativ til hysterektomi. I randomiseret undersøgelse overfor endometrieresektion ved trænet operatør var behandlingssucces ved et års follow-up 67% og 90% efter henholdsvis Levonova og TCRE. Det blev konkluderet at begge metoder var velegnet til behandling af menorrhagi TCRE og roller-ball ablation har i randomiserede, kontrollerede undersøgelser og i metaanalyse overfor såvel abdominal som vaginal hysterektomi vist høj tilfredshedsgrad, kortere operations tid og hospitalsophold, færre komplikationer (sår-, urinvejsinfektioner, blødninger, ureterskader etc.) kortere rekonvalescens, reduceret postoperativ morbiditet og i op til 4 års followup periode bedre cost-effectiveness. Dysmenorrhoea og præmenstruelle symptomer såvel som psykiske symptomer bedres og urinvejssymptomer er upåvirkede efter TCRE. Endometrieresektion til behandling for metrorrhagi synes at give samme resultater som ved menorrhagi i større retrospektiv opgørelse. I randomiseret, kontrolleret langtids follow-up (4-6 år) efter TCRE eller hysterektomi undgik 76% hysterektomi i TCRE gruppen og der var ingen signifikant forskel i tilfredshed mellem de to grupper (80% versus 89% efter hysterektomi). I overensstemmelse med langtids follow-up i ukontrollerede undersøgelser viste life-table analyse at risikoen for hysterektomi efter 36 mdr. er meget lav. 58

59 Dette sammenholdt med den minimale komplikationsfrekvens efter at have opnået tilstrækkelig endoskopisk erfaring, har i retrospektiv undersøgelse og i audit undersøgelse vist, at endometrieablation kan betragtes som sikkert alternativ til hysterektomi efter omhyggelig selektion og rådgivning. Cooper KG, Parkin DE, Garratt AM, Grant AM: A randomised comparison of medical and hysteroscopic management in women consulting a gynaecologist for treatment of heavy menstrual loss. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: Cooper KG, Jack SA, Parkin DE, Grant AM: Five-year follow-up of women randomized to medical management or transcervical resection of the endometrium for heavy menstrual loss; clinical and quality of life outcomes. Br J Obstet Gynaecol 2001:108: Lähteenmäki P, Haukkamaa M, Puolakka J, Riikonen U, Sainio S, Suvisaari J, Nilsson CG: Open randomised study of use af levonorgestrel releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy. BMJ 1998;316:122-6 Istre O, Trolle B: Treatment of menorrhagia with the levonorgestrel intrauterine system versus endometrial resection. Fertil Steril 2001;76: Lethaby A, Shepperd S, cooke I, Farquhar C: endometrial resection and ablation versus hysterectomy for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, Issue 4, Oxford. Dwyer N, Hutton J, Stirrat GM: Randomised, controlled trial comparing endometrial resection with abdominal hysterectomy for the surgical treatment of menorrhagia. Br. J Obstet Gynaecol 1993;100: Pinion SB, Parkin DE, Abramovich DR et al: Randomised trial of hysterectomy, endometrial laser ablation, transcervical endometrial resection for dysfunctional uterine bleeding. BMJ 1994;309: O Connor H, Broadbent JAM, Magos AL, McPherson K. Medical Research Council trial of endometrial resection versus hysterectomy in management of menorrhagia. Lancet 1997;349: Sculpher MJ, Dwyer N, Byford S, Stirrat GM: Randomised trial comparing hysterectomy and transcervical endometrial resection: Effect on health related quality of life and costs two years after surgery. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: Vilos GA,Pispidiki JT, Botz CK. Economic evaluation of hysteroscopic endometrial ablation versus vaginal hysterectomy for menorrhagia. Obstet Gynecol. 1996;88: Cameron IM,Mollison J, Pinion SB et al: A cost comparison of hysterectomy and hysteroscopic surgery for the treatment of menorrhagia. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 1996;70:87-92 Lefler HT, Lefler CF: Endometriel ablation. Improvement in PMS related to the decrease in bleeding. J Reprod Med 1992;37: Bhattacharya S, Mollison J, Pinion S, Parkin DE, Abramovich DR, Terry P et al: A comparison of bladder and ovarian function two years following hysterectomy or endometrial ablation. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: Istre O: Transcervical resection of endometrium and fibroids: The outcome of 412 operations performed over 5 years. Acta Obstet Gynaecol Scand 1996;75: Aberdeen Endometrial Ablation Trials Group. A randomised trial of endometrial ablation versus hysterectomy for treatment of dysfunctional uterine bleeding: outcome at four years. Br J Obstet Gynaecol 1999;106: O Connor H, Magos A. Endometrial resection for the treatment of menorrhagia. N Engl J Med 1996;335:151-6 Overton C, Hargreaves J, Maresh M: A national survey of the complications of endometrial destruction for menstrual disorders: The MISTELTOE study. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:

60 Patient selektion Prognostiske faktorer: Alder Kvinder i alderen over år opnår bedre resultater og færre reoperationer / hysterektomier end yngre aldersgrupper. De bedste resultater kan forventes jo tættere patienten er på menopausetidspunktet. Menorrhagi / normal menstruation Resultaterne efter endometrieablation er bedre ved egentlig menorrhagi, d.v.s. et blodtab på > 80 ml., sammenlignet med tilfælde hvor der er et blodtab på < 80 ml. Koagler, gennemblødninger af bind og behov for anvendelse af både tamponer og bind er sædvanligvis kliniske indikatorer for menorrhagi. Den prædiktive værdi af patientens perception af kraftig menstruation som udtryk for egentlig menorrhagi er kun 40-55%. Ved anvendelse af pictorialt blødningsskema opnås høj sensitivitet og specificitet hvad angår genuin menorrhagi. Metrorrhagi, Dysmenorrhoea / Adenomyose Metrorrhagi og dysmenorrhoea har været mistænkt for at give dårligere resultater efter TCRE. Der er ikke i retrospektive follow-up undersøgelser påvist forskel mellem resultaterne efter TCRE ved menorrhagi og ved metorrhagi. Vedrørende dysmenorrhoea er der i prospektivt studie, samt i undersøgelser randomiserede til forskellige behandlings regimer og i metaanalyse fundet signifikant reduktion i menstruationssmerter efter TCRE og specielt efter præoperativ atrofierende forbehandling med GnRH-agonist (odds ratio 0,33). Præmenstruel dysmenorrhoea synes imidlertid ikke i et enkelt studium, at aftage efter TCRE. Adenomyose er ofte blevet citeret som årsag til behandlingssvigt på baggrund af den histologiske incidens blandt de patienter der hysterektomeres. I andre undersøgelser er dette ikke eftervist og endometrieablation har vist god behandlingseffekt på lettere grader af adenomyose. Fibromer / Forstørret uterus Øget behandlingssvigt og komplikationsfrekvens ved forekomst af større submukøse og intramurale fibromer, samt ved store uterinkaviteter er påvist i flere observations- og follow-up studier og nævnt i tidligere guidelines for selektion af patienter til TCRE. Succes rater for endometrieablation i forbindelse med disse faktorer er imidlertid meget operatørafhængig. Operatør erfaring, patient forventning TCRE er teknisk vanskelig og indlæringsfasen er relativ lang. Dette er dokumenteret i 1) observationsstudier hvor der er fundet betydelig og signifikant reduktion af hysterektomifrekvens efter de første 100 resektioner, og i 2) auditundersøgelse / multicenterundersøgelse, hvor den uterine perforationshyppighed fandtes omvendt proportionalt med operatør erfaring. Nicholson SC, Slade RJ, Ahmed Al et al. Endometriel resection in Oxford: The first 500 cases a 5 year follow up. J Obstet Gynaecol 1995;15:38-43 Scottish Hysteroscopy Audit Group. A Scottish audit of hysteroscopic surgery for menorrhagia: complications and follow-up. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: Gandhi SV, Fear KB, Sturdee DW: Endometrial resection: Factors affecting long-term sucess. Gynelogical Endoscopy 1999;8:41-50 Gannon MJ, Day P, Hammadich N, Johnston N. A new method of measuring menstrual blood loss and its use in screening women before endometrial ablation. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: Janssen CAH, Scholten PC, Heintz APM: A simple visual assessment technique to discriminate between menorrhagia and normal menstrual blood loss. Obstet Gynecol 1995;85:

61 Chimbira TH, Anderson ABM, Turnbull AC: Relation between measured menstrual blood loss and patient s subjective assessment of loss, duration of bleeding, number of sanitary towels used, uterine weight and endometrial surface area. Br J Obstet Gynaecol 1980;87: Fraser IS, McCarron G, Markham R: A preliminary study of factors influencing perception of menstrual blood loss volume. Am J Obstet Gynecol 1984;149: Higham JM, O Brien PMS, Shaw RW: Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990;97: Molnar BG, Baumann R, Magos A: Does endometrial resection help dysmenorrhea. Acta Obstet Gynaecol Scand 1997;76: Istre O: Transcervical resection of endometrium and fibroids: The outcome of 412 operations performed over 5 years. Acta Obstet Gynaecol Scand 1996;75: Bhattacharya S, Cameron IM, Parkin DE et al: A pragmatic randomized comparison of transcervical resection of the endometrium with endometrial laser ablation for the treatment of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: Stampe Sørensen S, Palmgren Colov N, Vejerslev LO: Pre- and postoperative therapy with GnRH-agonist for endometrial resection. A prospective, randomized study. Acta Obstet Gynaecol Scand 1997;76: Sowter MC, Bidgood K, Richardson JA: A prospective randomized trial of the effect of preoperative endometrial inhibition on the long-term outcome of transcervical endometrial resection. Gynecol Endoscopy 1997;6:33-7. Sowter MC, Singla AA, Lethaby A: Pre-operative endometrial thinning agents before hysteroscopic surgery for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, Oxford. Davis JR; Maynard KK, Brainard CP, Purdon TF, Sibley MA, King DD: Effects of thermal endometrial ablation clinicophatologic correlations. Am J Clin Pathology 1998;109: Neis KJ, Brandner P: Adenomyosis and endometrial ablation. Gynecological Endoscopy 2000;9: Hart R, Magos A: Prognostic factors for success of endometrial ablation and resection. Lancet 1998;352:68-9. McCausland V, McCausland A: The response of adenomyosis to endometrial ablation/resection. Hum Reprod Update 1998;4: Lewis BV: Guidelines for endometrial ablatio. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:470-3 Jansen FW, Vredevoogd CB, Van Ulzen K, Hermans J et al: Complications of hysteroscopy: a prospective, multicenter study. Obstet Gynecol 2000;96: Præoperativ rådgivning: Den generelle tilfredshedgrad efter TCRE er 80 90%, med amenorré rater på ca %. Amenoré eller pletblødning hvor egentlige menstruationsbind er unødvendig, opnås hos 50-70%. Der er stor interoperatør variation og den enkelte operatør bør kunne oplyse om egne resultater. Der er lille risiko for at indgrebet ikke fuldføres og må udsættes p.g.a. perforation ( ca. 1%), blødning, væskeoverload, evt vanskeligheder med cervixdilatation eller ved store submukøse fibromer. Peroperativ hysterektomi kan blive nødvendig, men er meget sjældent forekommende. Graviditet er set efter TCRE også selvom der er opnået amenoré. Prævention bør derfor rekommanderes hvis ikke der samtidig foretages sterilisation. 61

62 Procedurer: Præoperativ forbehandling af endometriet Ved endometrieablation og - resektion, er hovedformålet at destruere / resecere 3 mm af myometriet. Herved sikres at alle endometrieglandler, som strækker sig op til 2 mm ned i myometriet, destrueres. Endometriet varierer sædvanligvis mellem 2 12 mm i gennem cyklus, men efter atrofierende forbehandling er endometriet 1-2 mm, hvorved een enkelt spåndybde med anvendelse af 5 mm loop vil kunne sikre adækvat resektionsdybde. I Randomiserede, kontrollerede undersøgelser mellem GnRH-agonist forbehandling og ingen forbehandling samt i metaanalyse, er der påvist evidens for positiv effekt på oversigtsforholdene intrauterint og på post-operative resultater. Man har således vist signifikant større kirurg tilfredshed, kortere operationstid, reduktion af resekteret vævsvolumen, reduktion af intravasal glycin absorption, højere amenorré rate (odds ratio: 2.33) og færre med postoperativ dysmenorrhoea (odds ratio: 0,36). GnRH analoger giver større endometrieatrofi sammenlignet med Danazol, men den kliniske effekt af disse forskelle er lille. Bivirkningsprofil og forskelle i omkostninger må afgøre præparatvalg. Der foreligger ingen konklusive, større randomiserede undersøgelser overfor gestagener. I comparative, descriptive studier er der for rutinerede operatører påvist sammenlignelige resultater hvad angår amenoré frekvens ved præoperativ vacuumaspiration af endometriet. Operativ timing til umiddelbare postmenstruelle fase er organisatorisk vanskelig, men har i lignende undersøgelser vist tilfredsstillende resultater. Duffy S, Reid PC, Sharp F: In vivo studies of uterine electrosurgery. Br J Obstet Gynaecol 1992;99: Stampe Sørensen S, Palmgren Colov N, Vejerslev LO: Pre- and postoperative therapy with GnRH-agonist for endometrial resection. A prospective, randomized study. Acta Obstet Gynaecol Scand 1997;76: Sowter MC, Bidgood K, Richardson JA: A prospective randomized trial of the effect of preoperative endometrial inhibition on the long-term outcome of transcervical endometrial resection. Gynecol Endoscopy 1997;6:33-7. Sowter MC, Singla AA, Lethaby A: Pre-operative endometrial thinning agents before hysteroscopic surgery for heavy menstrual bleeding (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, Oxford. Donnez J, Vilos G, Gannon MJ, Stampe Sørensen S, Klinte I, Miller RM. Goserelin Acetate (Zoladex) plus endometrial ablation for dysfunctional uterine bleeding: a large randomized, double-blind study. Fertil Steril 1997;68: Vercellini P, Perino A, Consonni R, trespadi L, Parazzini F, Crosignani PG: Treatment with gonadotrophin releasing hormone agonist before endometrial resection : a multicenter, randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: Romer T, Muller B, Bojahr B, Schwesinger G, Lober R: Hormonale Vorbehandlung fur die Endometriumablation Ergebnisse einer propektiven Vergleichsstudie. Zentralblatt fur Gynakologie 1996;118: Maia H, Calmon LC, Marques D, Oliveira MC, Coutinho EM: Endometrial resection after vacuum curettage. Gynaecological Endoscopy 1997;6: Anæstesi 62

63 Endometrieablation kan foretages i generel -, regional -, eller i lokal anæstesi under monitorering med EKG og puls oximetri. Under den kirurgiske indlæringsfase bør indgrebet foretages i generel eller epidural/spinal anæstesi. I mindre randomiserede undersøgelser er der rapporteret signifikant lavere absorption af distentionsmedium ved generel anæsthesi sammenlignet med epidural anæsthesi, men ikke ved sammenligning med lokal anæstesi. Operationsvarighed og resultater er sammenlignelige for alle anæstesiformer når indgrebet foretages af erfaren kirurg. Goldenberg M, Cohen SB, Etchin A, Mashiach S, Seidman DS: A randomized prospective comparative study of general versus epidural anesthesia for transcervical hysteroscopic endometrial resection. Am J Obstet Gynecol 2001;184:273-6 Distention af uterinkaviteten Medium Ved operativ hysteroskopi med anvendelse af monopolær strøm benyttes non-konduktive isotoniske opløsninger som Glycin, Sorbitol eller Mannitol. Ved anvendelse af isotoniske opløsninger er der udover væske-overload risiko for hyponatriæmi. Ved anvendelse af Glycin 1,5% og Sorbitol 3% er der tillige risiko for hypoosmolalitet og cerebralt ødem, og metaboliseringen af Glycin kan medføre ammonium intoxication. Mannitol 5% er i sig selv diuretisk, kan medføre hyponatriæmi, men ikke hypo-osmolalitet eller ammonium-intoxication, og Mannitol 5% bør derfor foretrækkes ved monopolær operativ hysteroskopi frem for Glycin eller Sorbitol. Ved bipolær kirurgi bør isotonisk saltvand eller Ringer s lactat benyttes. Ariefff AI: Hyponatremia associated with permanent brain damage. Adv Intern Med. 1987;32: Ayus JC, Wheeler JM, Arieff AI: Postoperative hyponatremic encephalophaty in menstruant women. Ann Intern Med 1992;117: Baggish MS, Brill AI, Rosensweig B, et al: Fatal acute glycine and sorbitol toxicity during operative hysteroscopy. J Gynecol Surg 1993;9: Istre O, Bjoennes J, Naess R, et al. Postoperative cerebral oedema after transcervical endometrial resection and uterine irrigation with 1,5% glycine. Lancet 1994;344: Ayus JC, Arieff AI: Glycine-induced hypo-osmolar hyponatremia. Arch Intern Med. 1997;157: Loffer FD, Bradley LD, Brill AI, Brooks PG, Cooper JM: Hysteroscopic fluid monitoring guidelines. J Am Assoc Gyn ecol Laparoscop 2000;7: Teknik Uterinvæggen er sædvanligvis 2 cm tyk svarende til for-, bag-, og lateralvægge, samt i fundus. I isthmus området og ved uterinhjørnerne er vægtykkelsen henholdsvis godt 1 cm og 5-6 mm (37). Loop elektroden vil recesere/koagulere i 5 mm dybde og dermed sufficient ved endometrium på 1-2 mm og med minimal risiko svarende til uterinvæggene. I uterinhjørnerne anvendes sædvanligvis roller-ball koagulation. Roller-ball elektroden giver vævsnekrose i en dybde på 3-4 mm afhængig af teknik. Overordnede, generelle forholdsregler m.h.p. at minimere komplikationer og optimere resultater: Cervixdilatationen bør være tilpas rigelig, således at hysteroskopet kan bevæges frit under resektionen/ablationen. Videokamera udstyr bør anvendes m.h.p. maximale oversigtsforhold. Resektoskopet indføres visuelt, under infusion af distentionsmedium. Tubaostierne identificeres; uterinforvæggen ved gas bobler. 63

64 Roller-ball koagulation primært svarende til tubaostierne, hvis patienten ikke er steriliseret. Optimale oversigtsforhold vedholdes ved afpasning af infusionstryk og udløb således at blødning lige netop tamponeres / bortskylles. Kontinuerlige spåner fra fundus til isthmus af maximal loop dybde ( 5 mm ) svarende til hele uterinkaviteten. Kun én spåndybde svarende til hele kavitetet. Resektion i cervikalkanalen undgås. Afsluttende roller-ball med særlig omhu svarende til fundus og uterinhjørner samt kamme. Komplikationer og risiko I auditundersøgelser, kontrollerede randomiserede undersøgelser og i deskriptive studier er peroperative og umiddelbart postoperative komplikationsfrekvens lav i forbindelse med endometrieresektioner og roller-ball ablationer. Almindeligst forekommende er uterus perforation, væske overload og i mindre grad blødning og infektion. Perforationer, ved cervixdilatationen og under selve operationen, er oftest sammenlagt rapporteret til 1-2%. Hyppigheden af de øvrige komplikationer, refereres med en noget større spredning overvejende pga uensartet definition. Absorption af distentionsmedium på sædvanligvis >1500 ml er i de fleste undersøgelser hyppigste komplikation ved endometrieresektion ( 2-10%), men oftest 3-4%. Vedvarende, behandlingskrævende blødning og postoperativ infektion/sepsis rapporteres sædvanligvis < 1%. Flere kasuistikker indikerer diagnostisk corpusskrab forud for endometrieablation i forsøg på at udelukke endometrie cancer eller præcancroser. Endometrie- / Corpus diagnostik kan være insufficient og vanskelig at foretage efter operativ hysteroskopi. Dwyer N, Hutton J, Stirrat GM: Randomised, controlled trial comparing endometrial resection with abdominal hysterectomy for the surgical treatment of menorrhagia. Br. J Obstet Gynaecol 1993;100: Pinion SB, Parkin DE, Abramovich DR et al: Randomised trial of hysterectomy, endometrial laser ablation, transcervical endometrial resection for dysfunctional uterine bleeding. BMJ 1994;309: Istre O: Transcervical resection of endometrium and fibroids: The outcome of 412 operations performed over 5 years. Acta Obstet Gynaecol Scand 1996;75: O Connor H, Magos A. Endometrial resection for the treatment of menorrhagia. N Engl J Med 1996;335:151-6 Scottish Hysteroscopy Audit Group. A Scottish audit of hysteroscopic surgery for menorrhagia: complications and follow-up. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: Bhattacharya S, Cameron IM, Parkin DE et al: A pragmatic randomized comparison of transcervical resection of the endometrium with endometrial laser ablation for the treatment of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: Jansen FW, Vredevoogd CB, Van Ulzen K, Hermans J et al: Complications of hysteroscopy: a prospective, multicenter study. Obstet Gynecol 2000;96: Colafranceschi M, Bettocchi S, Mencaglia L, van Herendael BJ: Missed hysteroscopic detection of uterine carcinoma before endometrial resection: report of three cases. Gynecol Oncol 1996;62: Margolis MT, Thoen LD, Boike GM, Mercer LJ, Keith LG. Asymptomatic endometrial carcinoma after endometrial ablation. Int J Gynaecol Obstet 1995;51: Stampe Sørensen S & Palmgren Colov N: Endometrial ablation and potential risk of subsequent malignancy. Gynaecological Endoscopy 1996;

65 Uterus Perforation Er i observationsstudier hyppigst relateret til selve cervixdilatationen og under resektionen ved uterinhjørner, i isthmusområdet samt i forbindelse med fibromresektioner. Laparotomi er eneste metode til sikker udelukkelse af tarmskade Væske overload For at optimere oversigtsforholdene ved operativ hysteroskopi er distention af uterinkaviteten med elektrolytfrie opløsninger nødvendig. Skyllevæsken kan absorberes til kredsløbet via åbentstående kar eller efter absorption fra peritonealkaviteten sekundært til passage gennem salpinges eller uterus perforation. Det er særdeles vigtigt at foretage løbende monitorering af absorptionsvolumen af skyllevæske ved estimering af skyllevæskedeficit. Dette kan foretages ved simpel subtraktion af udløb fra infunderet volumen. Alternativt kan intravaskulære absorptionsvolumen under anvendelse af ethanol-mærket distentionsmedium beregnes gennem den expirerede ethanol koncentration (50,51). Det intravasculære absorptionsvolumen er fundet omvendtproportional med serum natrium koncentrationen (10 mmol pr. L absorberet)og ved absorptionsvolumen på mere end 500 ml tiltager hyppigheden af hjerneødem diagnosticeret ved CT-scanning(52). Olsson J, Hahn RG: Ethanol monitoring of irrigating fluid absorption in transcervical resection of the endometrium. Acta Anaesthesiol Scand 1995;39: Olsson J: Irrigating fluid absorption during transcervical endometrial resection. Repro Print AB, Stockholm Istre O, Bjoennes J, Naess R, Hornbaek K, Forman A: Postoperative cerebral oedema after transcervical endometrial resection and uterine irrigation with 1,5% glycine. Lancet 1994;344: Haemostasis Peroperativt kan graden af blødning visuelt evalueres ved at mindske infusionstrykket i uterinkaviteten. Postoperativt vil blødning sædvanligvis ophøre spontant efter få minutter. Antibiotika profylaktisk Fatal postoperativ septicaemi er beskrevet i to kasuistiske meddelelser. I eet studium er der ved hysteroskopisk kirurgi fundet signifikant reduktion i incidensen af bakteriæmi, overvejende i ikke virulente bakterier. Senfølger Med nye kirurgiske behandlingsmetoder vil der være risiko for nye senfølger i form af ikke tidligere kendte komplikationssyndromer. De hyppigst citerede senfølger er hæmatometra (1-2%), indkapslede endometrielommer, hæmatosalpinx, kompliceret graviditet og forsinket diagnostik ved endometriecancer. Hæmatometra 65

66 Hæmatometra centralt i kaviteten optræder typisk ganske kort tid efter indgrebet forårsaget af blokering af cervikalkanalen med endomometriespån eller vævsdebris, eller efter nogle måneder p.g.a. resektion/ablation af selve cervikalkanalen. Desuden ses hæmatometra ved persisterende eller regenererende, indkapslet endometrium i uterinhjørnerne efter insufficient behandling. Cooper JM, Brady RM: Late complications of operative hysteroscopy. Obstet Gynecol Clin North Am 2000;27:

67 Guideline - Hvad skal der stå på henvisningen til patolog? Indikation for sampling af endometriet (klinisk problemstilling) - blødningsforstyrrelser (menorragi/metroragi; postmenopausal blødning) - infertilitet - graviditetsrelateret blødning - endometrit - kontrol af tidligere histologisk påvist abnormt endometrium (hyperplasi), evt. vurdering af hormonel behandlingseffekt - undersøgelse p.g.a. abnorm forekomst af endometrieceller (normale eller abnorme) i cervix cytologi - præoperativ undersøgelse før hysterektomi Procedure ved sampling - abrasio; biopsi; resektat - blindt eller hysteroskopisk vejledt Kliniske og parakliniske fund - væsentlige fund ved GU (uterus størrelse;aktuel blødning; ømhed; portio; adnexa) - IUD (almindelig eller hormonspiral) - ultralyd og evt. hysteroskopi fund (endometrietykkelse, polyp, leiomyom, cancersuspekt læsion) Dato for sidste menstruations første dag (SM) - hvis i cyklus og altid om kvinden er postmenopausal - ved regelmæssige menstruationer: varighed af menstruation og cykluslængde. Hormonbehandling og art (inden for sidste 3 6 mdr; inklusiv Tamoxifen) Dato for prøvetagning Navn på rekvirerende, undersøgende læge. PS. Andre væsentlige kliniske oplysninger kunne være tidligere malign lidelse; familiær disposition til cancer; adipositas; DM; hypertensio arterialis. 67