Eksperimentelle undersøgelser Kim Overvad Institut for Epidemiologi og Socialmedicin Aarhus Universitet Efterår 2001 Epidemiologisk design I Observerende undersøgelser beskrivende: Undersøgelsesenheden er populationer regional variation migrationsundersøgelser korrelationsundersøgelser tidsrækker analytiske: Undersøgelsesenheden er individer tværsnitsundersøgelser follow-up undersøgelser case-referent undersøgelser Epidemiologisk design II Randomiserede undersøgelser Eksperimentelle undersøgelser randomiserede undersøgelser parallelle grupper overkrydsningsundersøgelser Design elementer randomisering blinding placebo behandling Randomisering I Randomisering II etablering af sammenlignelige grupper undgå confounding fra kendte og ukendte confoundere in the absence of differences in effect, the outcomes of the compared populations could be expected to be identical Sammenlignelighed sygdomme behandlere/behandlinger
Blinding Placebo behandling sikring af ensartet informationskvalitet fra de sammenlignede grupper. undgå informationsbias (follow-up studie, information om effekt af eksponering) sikring af sammenlignelige behandlingsregimer treatment with the agent is contrasted with comparable treatment without the agent nødvendigt for blinding Udvælgelse af potentielle deltagere I Udvælgelse af potentielle deltagere II Inklusionskriterier mange restriktioner homogen population god intern validitet begrænset ekstern validitet få restriktioner inhomogen population begrænset intern validitet med mindre meget stort studie god ekstern validitet ved store studier Eksklusionskriterier optimere studiet fri for konkurrerende sygdomme (confounding) relativt godt helbred (langtidsstudier) kontraindikation overfor behandling indkøringsperiode test samarbejdsevne og -vilje Styrkeberegning Randomisering Beregninger effekthyppighed i referencegruppen forventet effekt af intervention forventet bortfald Tidligere erfaringer sikkerhedsintervaller fra tidligere sammenlignelige studier Etablering af sammenlignelige grupper Randomiseringsprincipper randomisering af enkeltpersoner simpel randomisering stratificeret randomisering blok randomisering randomisering af grupper
Simpel randomisering Stratificeret randomisering Lodtrækningsprincip uden hukommelse plat og krone tilfældige tal Små undersøgelser ikke sammenlignelige grupper forskellige antal personer i grupperne Store undersøgelser sammenlignelige grupper næsten lige mange personer i grupperne Deltagerne opdeles i mere sammenlignelige undergruppe inden randomisering kendte potentielle confoundere sygdomme sammenlignelighed som ved simpel randomisering ikke nødvendigvis lige mange personer i grupperne Blok randomisering Randomisering af grupper Mindre blokke af deltagere randomiseres efter definerede randomiseringsskemaer AABB, ABAB, ABBA, BBAA, BABA, BAAB større blokke sikrer uigennemskuelighed lige mange personer i grupperne kombinere med stratificeret randomisering mere optimal fordeling af potientielle confoundere Enkeltpersoner ikke uafhængige samme praktiserende læge aktiv- og placebogruppen deler information Randomiseringsenheden er en gruppe styrkeberegninger sammenlignelighed dataanalyse Baseline karakteristika Blinding Beskrivelse af deltagerne ekstern validitet deltagerne (demografi) sygdomme (klinik) intern validitet sammenlignelige grupper kendte potentielle confoundere små eksperimenter, stratifikation Enkelt Dobbelt behandlere Tredobbelt behandlere de som monitorerer studiet
Compliance og bortfald Compliance deltagernes samarbejde intervention (kontrol) øvrige forpligtelser motivation indkøringsperiode Bortfald udgår af studiet efter randomisering minimeres Faktorielle undersøgelser To eller flere interventioner testes på samme tid flere parallelle studier i ét Behandling a + - + + + - + Behandling b - + - anvendelse sikker på, at der ikke optræder interaktion ønsker at beskrive interaktion flere deltagere modtager potentielt aktiv behandling (rekruttering, compliance) - - Overkrydningsundersøgelser I Overkrydningsundersøgelser II Aktiv Indkøring Randomisering Placebo Udvaskning Placebo Aktiv Forudsætninger stabile kroniske sygdomme ingen ændring af basissygdom på grund af behandling Fordele mindsker interindividuel variation mindre studier Ulemper carry-over effekt følsomme for bortfald Overkrydsningsundersøgelser III Dataanalyse... the potential for biased estimates of treatment effect from poor cross-over designs led the Food and Drug Administration in 1977 to conclude that such designs are a second choice to completely randomized or randomized block designs. Analysestrategi intention-to-treat analyse begrænser confounding per protokol analyse ingen randomiseringsgevinst management analyse som observerende undersøgelse
Intention-to-treat analyse Behandlingsresultat Overlevede Døde I alt Randomiseret til medicinsk behandling Kirurgi 48 2 50 Medicin 296 27 323 Randomiseret til kirurgisk behandling Kirurgi 354 15 369 Medicin 20 6 26 Randomiseret til: Kirurgi : KMP k = 21/395 = 0,053 Medicin : KMP m = 29/373 = 0,078 RD = KMP m - KMP k = 0,078 0,053 = 0,025 Intention-to-treat analyse Per protokol analyse Relativ forskel i effekt: RR = KMP m /KMP k = 0,078/0,053 = 1,47 RD = 27/323 15/369 = 0,043 Management analyse Eksperimentelle undersøgelser Fordele begrænser risiko for bias RD = (27 + 6) / (323 + 26) - (15+2) / (369 + 50) = 0,054 Ulemper kun forebyggelse og behandling ressourcer generaliserbarhed