Den prognostiske værdi af FDG PET/CT til stadieinddeling og recidiv vurdering af vulvacancer Projektansvarlige: Forskningsårsstuderende, stud. med. Ditte Sigaard Hansen Overlæge, Ph.D Thora Christiansen Baggrund Vulvacancer er en forholdsvis sjældent forekommende sygdom med en incidens på ca. 100 pr. år i Danmark. Sygdommen ses hyppigst hos kvinder med en medianalder på 60 år[1, 2]. Incidensen er stigende, hvilket formodes at være HPV associeret.[3, 4]. I 90 % af tilfældene ved vulvacancer er der tale om planocellulære carcinomer. Af prognostisk betydning er foruden tumorstørrelse både lymfeknudeinvolvering og karinvasion[4 8]. Heraf udgør lymfeknudemetastaser langt den vigtigste prognostiske faktor med hensyn til overlevelse. Patienter med lokaliseret tumor uden lymfeknudemetaster har en 5 års overlevelse på 90 %, hvorimod patienter, der er radikalt opererede med lymfeknudemetastaser har en betydelig dårligere overlevelse på 50 %[9 11]. Overlevelsen ved lymfeknudemetastaser afhænger bl.a. af antallet af involverede lymfeknuder, som på diagnosetidspunktet kan påvises hos ca. 20 30 %[10, 12]. Risikoen for lymfeknudemetastaser er øget med hensyn til invasionsdybde, tumorstørrelse samt lokalisation af tumor[2, 10, 13]. Spredning fra primær tumor går hyppigst til de inguinale lymfeknuder efterfulgt af de iliakale lymfeknuder. Ved midtlinjetumorer ses ofte bilateral spredning til de inguinale lymfeknuder. Hæmatogen spredning forekommer sjældent. Omkring 30 % af de behandlede patienter får recidiv[14], hvoraf halvdelen er lokal recidiv, mens resten er fjernmetastaser med en betydelig dårligere prognose.[2] Vulvacancerbehandlingen er individuel og afhænger af både sygdomsstadiet og sygdomslokalisation. Behandlingen er oftest operation, men ved avanceret sygdom har kombinationsbehandling med stråle og kemoterapi vist gode resultater med lokal tumorkontrol og langtidsoverlevelse med acceptable bivirkninger[1, 15 17]. Den primære tumors lokalisation samt metastaseringsstadiet er afgørende for valg af behandling. Således vil behandling af tumor, der skønnes lokaliseret og med en invasionsdybde over 1 mm, foruden operation af primær tumor også bestå af unilateral radikal lymfadenectomi, ved midtlinjetumorer med bilateral lymfadektomi. Da kun 20 % af patienterne har spredning til lymfeglandler foretages der overbehandling hos ca. 80 %. Radikal lymfadenetectomi er forbundet med stor morbiditet[4, 18, 19], væsentligst lymfødem, der kan være til stor gene for patienten. Det er derfor af behandlingsmæssigt stor værdi at have en metode, meget vigtigt med en metode, der kan påvise eventuelle lymfeknudemetastaser, så kun de, der har metastaser for foretaget lymfadektomi. Noninvasive metoder såsom UL, MRI og CT har alle været forsøgt, men ikke fundet egnet som diagnostisk værktøj til påvisning af lymfeknudemetastaser.[19] Metastaseringsmønstret ved vulvacancer er som nævnt regelbundet, hvilket gør den egnet til sentinel node metoden. Denne procedure har vist lovende resultater til bestemmelse af lymfeknudemetastase[7, 8]. Metoden er invasiv, hvilket kan 1
medføre ubehag for patienten[20], men dog uden væsentlige bivirkninger. Et nyligt studie viste et overraskende højt antal fund af falsk negative lymfeknuder[21, 22]. Dette illustrerer i høj grad en af faldgrupperne ved Sentinel Node proceduren, og som kan tilskrives tilstedeværelse af store ingvino femorale lymfeknudemetastaser, der obstruerer lymfesystemet, og derfor forhindrer optaget af det radioaktive sporstof i sentinel node. Det manglende fund medfører underbehandling af patienterne. Dette underbygger i høj grad vigtigheden i at finde en metode, der kan påvise lymfeknudemetastaser med både høj sensitivitet og specifitet. MR scanning anvendes mange steder og er velegnet til at diskriminere tumorvæv fra det omgivne normale væv. Til bestemmelse af lymfeglandelmetastase er undersøgelsen mindre præcis[23]. Der er kun få studier, der beskriver MR s anvendelsesmulighed ved vulva cancer. PET CT scanning er en noninvasiv nuklearmedicinsk teknik, som anvender radioaktivt sporstof. Til påvisning af kræftsvulster anvendes helt overvejende sporstoffet 18 FDG, som består af en radioaktiv flourisotop bundet til sukkermolekylet, deoxyglucose. Cancerceller har en øget metabolisme og vil derfor optage sukkerstoffet hurtigere end normale celler. Derfor vil svulster og eventuelle metastaser kunne illustreres som lysende pletter på den efterfølgende billedoptagelse fra en PET scanner. I kombination med diagnostisk CT og PET, vil man således med PET scanningen kunne påvise metastaser og disses nøjagtige lokalisation via CT scanningen. Flere studier har således også vist, at metoden er velegnet til påvisning af lymfeknudemetastaser ved cervixcancer, ovariecancer [24], og malignt lymfom[25], hvor metoden er overlegen i forhold til MR scanning[26]. Ingen studier har endnu vist om metoden er velegnet til vulvacancer. Specielt med henblik på påvisning og vurdering af metastaser, skønnes den at kunne være værdifuld. Ligeledes findes ingen opgørelser over dets anvendelse ved recidiv diagnostik af vulvacancer. Formål prospektivt at vurdere PET CT`s diagnostiske værd i stadieinddelingen af vulvacancer, samt at vurdere undersøgelsens anvendelighed til recidiv diagnostik. Sammenligne PET CT med MR og Sentinel Node. Vurdere om PET CT giver yderligere information end allerede tilgængelige undersøgelser Metode Patienter med nydiagnosticieret vulvacancer undersøges med sentinel node, MRscanning og PET CT scannning. Histologisk verficering af PET positive fund forskellig fra sentinel node samt biopsi af mistænkte metastaser påvist ved MR. Derudover vil patienter med mistanke om recidiv undersøges med MR og PET CT scannning, hvor positive fund ved disse undersøgelser biopteres eller fjernes operativt. Histoligisvar fra operation samt biopsi er ved metodeevaluering den sande værdi. 2
Der forventes at bliver undersøgt 50 patienter i løbet af 2 år. Dataindsamling (Se skemaer vedlagt som bilag) Tumorstørrelse Lymfeknudemetastaser Stadieinddeling Tumorhistologi Sentinel Node Inklusionskriterier Patienter med nydiagnosticeret vulva eller vaginalcancer samt recidiv af vulvacancer henvist til gynækologisk onkologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital, Skejby Eksklusionskriterier Patienter der af hensyn til alder eller konkurrerende sygdomme ikke skal have foretaget kurativ intenderet behandling ved nydiagnosticeret sygdom. Patienter, der ikke skønnes at kunne medvirke til undersøgelserne. Graviditet. Anden kendt malign sygdom. Etiske Spekter Da der er tale om et metodevalideringsprojekt, kræves der ikke anmeldelse til videnskabs etisk komité. Patienterne udsættes ikke for indgreb, der forværrer en given prognose, da de nuværende guidelines overholdes i alle henseender. PET undersøgelsesmetoden er anvendt rutinemæssigt i andre sammenhænge og er kun forbundet med minimal øget stråling. Tidsramme 01.07 2011 01.07.2012 Resultaterne vil løbende blive opgjort Dataopsamling Anmeldes til datatilsynet Medforfattere Overlæge, Ph.D Søren Nielsen, Nuklear medicinsk afdeling Overlæge, dr. med. Lone Kjeld Petersen, Gynækologisk Obstetrisk afdeling Overlæge, dr.med. Jan Blaakær, Gynækologisk Obstetrisk afdeling Afdelingslæge Edvard Marinovskij, MR centret Overlæge, Ph.D Gratien Andersen, Billeddiagnotisk afdeling Overlæge Pia Ipsen, Billeddiagnotisk afdeling Overlæge, Ph.D. Thora Christiansen, Gynækologisk Obstetrisk afdeling 3
Referencer 1. Eifel PJ, Morris M, Burke TW et al. Prolonged continuous infusion cisplatin and 5 fluorouracil with radiation for locally advanced carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 1995; 59: 51 56. 2. Mc Millan HM, Martin F, Walsh TA et al. Vulval cancer, 1992 2002 audit multidisciplinary care and prognostic factors. Ir Med J 2006; 99: 234 236. 3. Hampl M, Deckers Figiel S, Hampl JA et al. New aspects of vulvar cancer: changes in localization and age of onset. Gynecol Oncol 2008; 109: 340 345. 4. Andreasson B, Bock JE, Weberg E. Invasive cancer in the vulvar region. Acta Obstet Gynecol Scand 1982; 61: 113 119. 5. Maggino T, Landoni F, Sartori E et al. Patterns of recurrence in patients with squamous cell carcinoma of the vulva. A multicenter CTF Study. Cancer 2000; 89: 116 122. 6. Makela PJ, Leminen A, Kaariainen M, Lehtovirta P. Pretreatment sonographic evaluation of inguinal lymph nodes in patients with vulvar malignancy. J Ultrasound Med 1993; 12: 255 258. 7. De Cicco C, Sideri M, Bartolomei M et al. Sentinel node biopsy in early vulvar cancer. Br J Cancer 2000; 82: 295 299. 8. Oonk MH, van Hemel BM, Hollema H et al. Size of sentinel node metastasis and chances of non sentinel node involvement and survival in early stage vulvar cancer: results from GROINSS V, a multicentre observational study. Lancet Oncol 2010; 11: 646 652. 9. Cavanagh D, Roberts WS, Bryson SC et al. Changing trends in the surgical treatment of invasive carcinoma of the vulva. Surg Gynecol Obstet 1986; 162: 164 168. 10. Hacker NF, Berek JS, Lagasse LD et al. Management of regional lymph nodes and their prognostic influence in vulvar cancer. Obstet Gynecol 1983; 61: 408 412. 11. Podratz KC, Symmonds RE, Taylor WF, Williams TJ. Carcinoma of the vulva: analysis of treatment and survival. Obstet Gynecol 1983; 61: 63 74. 4
12. Benedet JL, Turko M, Fairey RN, Boyes DA. Squamous carcinoma of the vulva: results of treatment, 1938 to 1976. Trans Pac Coast Obstet Gynecol Soc 1979; 46: 105 111. 13. Green TH, Jr. Carcinoma of the vulva. A reassessment. Obstet Gynecol 1978; 52: 462 469. 14. Coulter J, Gleeson N. Local and regional recurrence of vulval cancer: management dilemmas. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003; 17: 663 681. 15. Balat O, Edwards CL, Verschraegen C, Delclos L. The long term results of radiotherapy with or without surgery in management of advanced vulvar cancer: report of 76 patients. Eur J Gynaecol Oncol 2000; 21: 426 429. 16. Berek JS, Heaps JM, Fu YS et al. Concurrent cisplatin and 5 fluorouracil chemotherapy and radiation therapy for advanced stage squamous carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 1991; 42: 197 201. 17. Koh WJ, Wallace HJ, 3rd, Greer BE et al. Combined radiotherapy and chemotherapy in the management of local regionally advanced vulvar cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26: 809 816. 18. Hacker NF, Leuchter RS, Berek JS et al. Radical vulvectomy and bilateral inguinal lymphadenectomy through separate groin incisions. Obstet Gynecol 1981; 58: 574 579. 19. De Hullu JA, Pruim J, Que TH et al. Noninvasive detection of inguinofemoral lymph node metastases in squamous cell cancer of the vulva by L. Int J Gynecol Cancer 1999; 9: 141 146. 20. Crane LM, Themelis G, Arts HJ et al. Intraoperative near infrared fluorescence imaging for sentinel lymph node detection in vulvar cancer: First clinical results. Gynecol Oncol 2011; 120: 291 295. 21. Radziszewski J, Kowalewska M, Jedrzejczak T et al. The accuracy of the sentinel lymph node concept in early stage squamous cell vulvar carcinoma. Gynecol Oncol 2010; 116: 473 477. 22. Oonk MH, de Hullu JA, van der Zee AG. Current controversies in the management of patients with early stage vulvar cancer. Curr Opin Oncol 2010; 22: 481 486. 5
23. Kataoka MY, Sala E, Baldwin P et al. The accuracy of magnetic resonance imaging in staging of vulvar cancer: a retrospective multi centre study. Gynecol Oncol 2010; 117: 82 87. 24. Yen TC, Lai CH. Positron emission tomography in gynecologic cancer. Semin Nucl Med 2006; 36: 93 104. 25. Okada M, Sato N, Ishii K et al. FDG PET/CT versus CT, MR imaging, and 67Ga scintigraphy in the posttherapy evaluation of malignant lymphoma. Radiographics 2010; 30: 939 957. 26. Basu S, Li G, Alavi A. PET and PET CT imaging of gynecological malignancies: present role and future promise. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9: 75 96. 6