"Hvordan sponsorer, CRO er og investigatorer kan lære af fejl i kliniske forsøg og indføre processer for at forhindre disse i at gentage sig?" Lene Bjerring Bork, Lægemiddelinspektør, Sundhedsstyrelsen 8. juni 2012
Punkter Sundhedsstyrelsen Typiske observationer og inspektion trends Kræver GCP CAPA planer? Hvad er myndighedernes forventninger til CAPA planer? Hvilke events kræver ikke brugen af CAPAs? 2
Lægemiddelstyrelsen Danish Medicines Agency Stadig gammel hjemmeside Stadig samme mailadresser Fælles telefonsystem Fælles reception: Axel Heides Gade 1 Henvendelser sst@sst.dk Telefon 72 22 74 00 Sundhedsstyrelsen Sammenlægning af LMS og SST 1. marts 2012 Danish Health and Medicines Authority DHMA???? 3
4
CA PA Regelsættet Corrective action fix problemet Preventive action proaktivt fokus 5 ICH punkt 5.1.1 og 5.20.1 og de overordnede principper
Typiske Inspektions observationer og trends Sponsor CRO Investigator 6
SPONSOR 7 Status for forsøget: Inspektion før, under, efter gennemførelse. Blanding af EMA inspektioner og nationale inspektioner Outsoursing Oversight Utilstrækkelig træning af CRO/investigator i forsøget/protokol Fokus på safety for dårligt Ved non-compliance information til assessorer og EudraCT databasen Datamanagement - edit check og manuelle checks
SPONSOR fortsat Identifikation af systemiske problemer Udarbejdelsen af protokollen Kontrakt udarbejdelse og efterlevelse Informed consent versioner 8
SPONSOR Trends Non-compliance evalueres med fokus på data kvalitet og patient sikkerhed Øget behov for Sponsor opfølgning på CRO performance Safety - Manglende fokus på investigators causalitets vurdering Risiko baseret monitorering er fingeren på pulsen tidlige faser Rapportering afspejler forsøget (afvigelser) 9
SPONSOR trends fortsat Site anvendes gentagne gange på trods af dårlig data kvalitet IMP IVRS check at systemet virker og der ikke sker fejl rapporter undervejs Datamanagement processer træge 10
CRO Performance rapportering til Sponsor der faktisk giver Sponsor en ide om hvad der foregår Utilstrækkelig træning eventuelt helt tilbage fra Sponsor og ud til sitet Safety overvågning og identificering af AE samt vejledning til sites for dårlig Monitorering af for lille en sample tidlige faser Kontraktuelle forhold ført videre i monitoreringsplan og faktisk udførelse af forsøget 11
CRO fortsat Monitor opfølgning efter monitorering elektronisk eller papir Monitorering er mere end SDV 12
CRO trends Rapportering til management og Sponsor insufficient og utilstrækkelig til at følge forsøget 13
14 Investigators site Causality assesment - især for de tidlige faser - af AE og SAE ikke logisk og følger ikke Investigators Brochure og erfaringen i øvrigt i afdelingen Delegering af opgaver hvor personalet ikke er kvalificeret især safety Dokumentation af kvalifikationer Træning i protokollen Journalføring source Protokol afvigelser IMP Informed consent
Investigator Trends Kvalitetsbevidstheden hos de yngre læger (ph.d) er øget Mere fokus på at hospitalerne skal forske men de har stadig meget travlt 15
CAPA planer myndighedernes forventning EMA inspektioner Nationale inspektioner: Xxx anmodes om, at indsende en redegørelse til Lægemiddelstyrelsen for, hvilke korrigerende/forebyggende foranstaltninger, inklusiv tidshorisont for disse, der vil blive foretaget i relation til de ovennævnte afvigelser i rapporten. 16
CAPA 9 step process 1. Identificering af problem 2. Indsamling af vidnesbyrd 3. Undersøgelse (interview etc.) 4. RCA analyse (fishbone.) 5. Action plan 6. Implementering af CA 7. Follow-up 8. Verificere effectiveness 9. Implement PA 17
Kræves CAPA Som udgangspunkt Hvis ikke i aktuelle forsøg så i fremtidige forsøg På patient niveau 18
Besvarelse til inspektioner Ingen kommentarer Udførlige CAPA planer Vi lover at vi ikke gør det igen Vi har lært så meget Hvorfor skal vi verificere at det er de rette patienter der er i afprøvningen det er da afdelingens ansvar at de følger retningslinjer 19
Findings in Denmark in 2009 Summary of inspections from clinical trial inspections involving 34 protocols 370 findings in all 20
IMP = 34 findings Supplying/Storage/Retrieving/Destruction 14 2c/4m Prescription/Administration/Compliance 5 2c/2m IMP Accountability 6 3m 21 Manufacturing/Packaging/Labelling 7 2m
Informed Consent = 21 Lack of informed consent in the site 0 Informed Consent Process 17 2c/5m 22 Informed Consent Form 4
Regulatory Issues = 5 Lack of Regulatory Authority Approval Approval/Amendments/Notifications to the 1 1c RA 3 1c/1m Manufacturing/Importing Authorization 1 1c 23
Trial Management (Sponsor) = 54 Protocol/CRF/Diary/questionnaires design 9 2c/5m 24 Data Management Monitoring Audit Document Control Statistical Analysis CSR 3 2m 27 2c/15m 3 1m 12 1m 0 0
Investigational Site = 58 Protocol Compliance (Selection Criteria) Protocol Compliance (Assessment of Efficacy) 8 4 1c/6m 1c/1m Protocol Compliance (Safety Reporting) 8 2m Protocol Compliance (Others) 3 1m 25 Reporting in CRF/Diary 35 7m
General = 145 26 Organisation and Personnel Facilities and Equipment Qualification/Training SOPs Randomization/Blinding/Codes IMP 20 5 40 9 3 3m 3m 2c/5m 2m Source Documentation 10 7m Essential Documents 41 3c/10m Direct Access to Data 9 4c/5m Contracts/Agreements 8 3m