Ændringer til Annex 16. Mette Bjørn, Lægemiddelinspektør

Transkript

1 Ændringer til Annex 16 Mette Bjørn, Lægemiddelinspektør

2 Inddeling i afsnit Gamle Scope Principle Introduction General Batch testing and release EU/EEA Batch testing and release 3. land Batch testing and release MRA Routine duties of the QP Nye Scope General principles Process of certification Relying on GMP assessment by third parties, e.g. audits Handling of unexpected deviations Release of a batch

3 ? Er der fastsat en overgangsordning Nej Det nye annex 16 blev publiceret den 12. oktober 2015, men er først trådt i kraft 15. april Hele det nye annex skal efterleves fra 15. april 2016

4 General principles MAH er ansvarlig for lægemidlet QP er ansvarlig for den enkelte batch i tjek af fremstilling og analyse i henhold til en frigivelsesprocedure ii QP certificering af batchen iii frigivelse af batchen til salgbart lager/export

5 Certificeringsprocessen 1.2: QP skal have detaljeret kendskab til de trin i fremstillingsprocessen hun er ansvarlig for og skal løbende holde sig dokumenteret ajour med nyeste viden 1.5: Lægemidler fremstillet i 3. land 1.5.3: QP skal tage hensyn til opbevarings- og transportforhold for både batchen og analyseprøver 1.5.4: QP skal sikre, at der er foretaget fuld kvalitativ analyse, kvantitativ analyse af API og andre nødvendige analyser/tests i henhold til markesføringstilladelsen (færdigvare spec.)

6 Certificeringsprocessen 1.5.5: Prøveudtagning kan ske efter ankomst til EU eller på fremstillersite i 3. land i henhold til skriftlig aftale : Ved prøveudtagning på fremstillersite i 3. land, skal der udarbejdes en dokumenteret risikovurdering, som min. omfatter - Audit af fremstillingsaktiviteter, herunder prøveudtagning, samt transportforhold af batch og prøve - Et dækkende videnskabelig studie, som godtgør at prøver udtaget i 3. landet er repræsentative for batchen efter import - Periodisk analyse af prøver udtaget i EU for at sikre overensstemmelse med prøver udtaget i 3. land - Gennemgang af uventede eller OOS resultater, samt indberetning til myndigheden

7 Certificeringsprocessen 1.5.7: Forskellige importerede færdigvarebatcher fra samme bulkbatch kan certificeres på basis af prøveresultater for den først importerede batch hvis følgende kan verificeres - Opbevaring og transport af bulk og færdigvare er tilfredsstillende - Ingen tegn på anbrud på forsendelsen eller mulig forfalskning under transport - Korrekt identifikation af lægmidlet - De analyserede prøver er repræsentative for alle færdigvarebatcher

8 ? QP-QP aftaler indenfor samme koncern QP-QP aftale mellem fremstillersites indenfor samme koncern skal detaljeret beskrive ansvarsfordelingen mellem de involverede QP er og aftalen skal være underskrevet af de involverede QP er. Under forudsætning af at fremstillersitene arbejder under samme QMS, accepteres det at QP-QP aftalen udgøres af en tilsvarende detaljeret procedure (1.4.3 sharing of responsibilities.must be defined in a document formally agreed by all parties..)

9 ? QP-QP aftaler - hvem har ansvaret ved uenighed om fx tolkning af GMP Den slutfrigivende QP har altid det ultimative ansvar for den batch, der frigives til markedet (eller det kliniske forsøg). Finder den slutfrigivende QP, at den pågældende batch ikke er fremstillet i overensstemmelse med GMP, er det dennes ansvar at sikre, at batchen ikke frigives

10 Certificeringsprocessen 1.6: QP s personlige ansvar - Certificering er tilladt under MIA en - Nationale krav er overholdt - Certificering indskrives i et register : Opgaver QP kan uddelegere Hele forsyningskæden af API og færdigvare op til certificering skal dokumenteres (diagram) og være tilgængelig for QP Alle audits er udført og rapporter tilgængelig for QP

11 ? Har LMST forslag til systemer, som er ligestillede med a comprehensive diagram? I henhold til skal hele forsyningskæden fra fremstiller af ASM til leverandør af pakkemateriale og leverandører af andre kritiske materialer eller processer beskrives i et comprehensive diagram Andre formater, der giver tilsvarende overblik vil kunne accepteres

12 ? Hvem skal gennemføre audit af API fremstillere i 3. land Det er QP s ansvar at der er udført audit af API fremstilleren og dennes eventuelle underleverandør. Hvis samme koncern og samme QMS, kan fremstilleren i 3. land udføre audit, forudsat at auditorer er trænet i at auditere i henhold til EU GMP Det accepteres ikke at API fremstiller auditerer underleverandører

13 ? Skal QP læse leverandør auditrapporter QP skal sikre at der er udført alle relevante audits og at disse er med tilfredsstillende resultat. Der er ikke krav til hvordan QP sikrer sig dette, men det forventes at der er en procedure, der beskriver hvordan QP holder sig orienteret QP skal have adgang til auditrapporterne

14 ? Skal kundeauditrapporter læses af QP Som oftest vil QP tage del i kundeaudits og dermed være vidende om evt. kritiske auditfund Det forventes, at QP orienteres om auditfund og er involveret i korrigerende og forebyggende tiltag

15 Certificeringsprocessen 1.9: I tilfælde af parallelimport eller paralleldistribution skal enhver ompakning af en allerede frigivet batch godkendes af den kompetente myndighed 1.10: QP skal indføre certificeringen i et register, som løbende holdes opdateret og gemmes i min. 5 år. Kontrolbevis skal følge med batchen ved eksport til anden medlemsstat

16 QP s tillid til 3. parts GMP vurderinger (audits) 3. part skal her forstås som en uafhængig part, fx konsulentfirma Der skal foreligge en underskrevet kontrakt, jf. kap 7 i EU GMP Der skal foreligge en detaljeret auditrapport, som er gennemgået og godkendt. QP skal have adgang til rapporten QP skal have kendskab til auditresultater i relation til kritiske produktionstrin, fx sterilisation Gentagne audits skal udføres på basis af risikovurdering (dog max. 3 år)

17 ? Accepteres en frekvens af gentagne audits på mere end 3 år hvis understøttet af QRM Audit af kontrakttagere under MIA en, dvs. kontraktfremstillere, kontraktlaboratorier forventes gentaget med max. 3 års frekvens, jf. annex 3/4 i MIA

18 Håndtering af uventede afvigelser Ved uventede afvigelser skal her forstås som ikke-planlagte afvigelser Forudsat alle specifikationer er overholdt, kan QP overveje certificering af batchen selvom der har været uventede afvigelser, hvis: - Afvigelsen er grundigt undersøgt og root cause er korrigeret - Risikovurdering af afvigelsens påvirkning af batchen er ubetydelig (quality, efficacy, safety) - Evt. øget stabilitetsovervågning - Evt. variationsansøgning OBS! Hvis flere QP er er involveret skal den slutfrigivende QP have kendskab og adgang til alle afvigelser

19 ? Skal QP kræve at se dokumentation for OOT resultater hos kontraktfremstiller Ja I henhold til skal QP sikre, at alle OOS og OOT resultater er tilstrækkeligt undersøgt og vurderet til et tilstrækkeligt niveau, så de ikke er hindrende for certificering Det er QP ens vurdering om OOT resultater forhindrer certificering

20 Frigivelse af batch Sidste trin i frigivelsesprocessen efter certificering ved QP Batchen skal opbevares på fremstillersite indtil certificering eller sendes i karantænestatus til et andet myndigheds godkendt site (kræver MIA) Foranstaltninger på plads til at hindre overførsel til salgbart lager af ikke-certificerede batcher (fysisk eller elektronisk) Der skal foreligge en skriftlig aftale mellem QP og site som beskriver hvordan der kommunikeres om statustildeling

21 ? Hvor langt tilbage i fremstillingskæden forventes QP frigivelse QP en skal certificere den færdigvare batch, der skal på markedet eller eksporteres eller anvendes i et klinisk forsøg QP kan forlade sig på frigivelse af råvarer, emballage og trykt pakkemateriale foretaget af andre Q-ansatte efter fastlagte specifikationer, forudsat disse er trænet og kvalificeret Biologiske API og bulk skal frigives af en QP QP er ved sin certificering af den færdige batch ansvarlig for alle komponenter og mellemprodukter, der indgår i batchen

22 ? Hvordan vil LMST inspicere kravene i afsnit LMST vil som altid inspicere de enkelte punkter stikprøvevist QP skal kunne redegøre for at samtlige punkter er opfyldt for en given batch, men der er ikke noget formkrav Hvis opgaverne i 1.7 er uddelegeret, skal QP løbende sikre sig at systemet er velfungerende