Rosacea klinik, behandling og differentialdiagnoser

Dermatologi Rosacea klinik, behandling og differentialdiagnoser Af Michael Heidenheim og Sanne Krogsbøll Buus Rosacea er en kronisk inflammatorisk hudsygdom med vekslende grader af flushing, erytem og telangiektasier i ansigtets midterparti, eventuelt papler, pustler og ødem og tidvis affektion af øjnene. I denne grundige oversigt gennemgås sygdommens patogenese, kliniske manifestationer, differentialdiagnoser og behandlingsmuligheder. Biografi Michael Heidenheim er overlæge på Dermatologisk Afdeling, Roskilde Sygehus. Sanne Krogsbøll Buus er praktiserende speciallæge i dermatologi i Horsens Michael Heidenheims adresse Dermatologisk Afdeling, Roskilde Sygehus, 4000 Roskilde. heidenheim@ dadlnet.dk Sygdomsspektret for rosacea omfatter periodisk eller persisterende centrofacial rødme med eller uden ledsagende inflammation, sebaceøs hyperplasi og okulære symptomer. Typisk manifesterer sygdommen sig med en eller flere af disse symptomer uden nødvendigvis at gennemløbe hele sygdomsspektret. Sygdommen forekommer hyppigt blandt voksne over 30 år og kendetegnet ved vekslende aktivitet og periodisk remission. Trods sygdommens hyppighed er vores kendskab til dens natur begrænset, hvad angår epidemiologi, ætiologi og patogenese. Virkningsmekanismen for rækken af effektive behandlinger er tilsvarende uklar, men klinisk erfaring tilsiger, at behandlingen skal baseres på en inddeling af rosacea i fire subtyper ud fra de kliniske manifestationer (Tabel 1). Klinisk kan rosacea forveksles med akne, perioral dermatit, seborroisk dermatit, lysbetingede hudsygdomme og kollagenoser, hvor især lupus erythematosus skal udlukkes. Epidemiologi Rosacea optræder hyppigst blandt yngre og midaldrende kvinder, men de kliniske manifestationer er til gengæld ofte mere udtalte blandt mænd. 699

Dermatologi Tabel 1 / Klinisk klassifikation af rosacea. Subtype 1 Subtype 2 Subtype 3 Subtype 4 Kliniske karakteristika Persisterende centralt facialt erytem, ofte flushing, telangiektasier Erytematøse kuppelformede papler, omgivende pustler, persisterende erytem Persisterende facialt ødem, hypertrofi (phyma) Okulær inflammation: blepharitis, konjunktivitis, meibomsk msk kirtel-dysfunktion/chalazion Alle subtyper forefindes i en mild, moderat og svær manifestationsform. Det skal noteres, at de enkelte subtyper ikke repræsenterer et kontinuum med et samlet forløb fra subtype 1 til 2, 3 eller 4. Således kan rosacea fremtræde alene i en af de fire former. Rosacea optræder oftest blandt lyshudede individer (hudtype 1 og 2) i aldersgruppen 30-50 år, med en angivet prævalens på mellem 5-15% af baggrundsbefolkningen (1). Genetiske forhold gør sig gældende for subtype 4, hvor familiær forekomst af rhinophyma særligt ses blandt mænd. Månedsskrift for almen praksis september 2011 700 Patofysiologi En tidlig manifestation er flushing associeret med brændende symptomer. De inflammatoriske komponenter omfatter papler og pustler. Andre manifestationer omfatter lymfødem og induration med involvering af næse (rhinophyma) og i nogle tilfælde ører og hageparti med hypertrofi og subkutan lymfødem (fymatøst ødem). Okulære symptomer med konjunktivitis, blepharitis, episcleritis, chalazion, hordeolum, iritis og keratitis indgår tilsvarende i sygdomsbilledet. Der er med andre ord tale om en meget polymorf og kompleks hudsygdom med fundamental øget vaskulær aktivitet (2-4). Anatomisk er sygdommen primært lokaliseret centrofacialt med symmetrisk affektion af pande, kinder, næse og hage svarende til ansigtets T-zone med hårfollikler, der indeholder karrige androgensensitive sebacøse kirtler. Disse producerer en fedtet emulsion (sebum) bestående af kolesterol, kolesterolester, triglycerider, squalen og fede frie syre, som danner en beskyttende og lubricerende overfladefilm. Ud over sebum indeholder de follikulære kanaler cellulært debris, keratiniserede celler og mikroorganismer i form af Corynebacterium acnes, Pityrosporum ovale og Demodex folliculorum. Sidstnævnte findes i overtal hos rosacea og menes at have patogenetisk betydning. Meibomske kirtler er modificerede sebaceøs kirtler lokaliseret til øvre og nedre tarsal plader af øjenlåg. Kirtelåbningerne ses som små porer bag cilierne. Funktionen af meibomske kirtler er produktion af oliekomponenter til tåresekretionen og således medvirkende til tårefilmens lubrikerende og antimikrobielle effekt. Rosaceapatienter har ofte en nedsat funktion af de meibomske kirtler. De sebacøse kirtler er centrale i patogenesen for acne vulgaris

men deres rolle i udviklingen af inflammatorisk rosacea er omdiskuteret. Således er det uklart, hvorvidt folliklerne danner basis for sygdommens papuløse elementer. Tilsvarende er det usikkert, om sollys samt neurologiske og hormonelle faktorer spiller en rolle for udviklingen. Blandt mange teorier nævnes gastrointestinale infektioner med Helicobacter pylori, psykogene faktorer, mikrocirkulatoriske forstyrrelser samt immunologiske reaktioner over for mikrobielle antigener. Vaskulær hyperreaktivitet, UV-lys, bakterielle og parasitære årsager indgår således blandt sygdomsteorierne, selvom meget tyder på, at mikrobiel infektion ikke er direkte årsag til sygdommen (5). Det vides dog med sikkerhed, at rosacea er en inflammatorisk sygdom, og at hovedparten af virksomme behandlinger er rettet mod inflammatoriske komponenter. Her gennemgås et par af de foreslåede teorier. Øget karnydannelse Rosacea er klinisk kendetegnet ved hyperæmi med forekomst af telangiektasier som udtryk for karnydannelse. Angiogenesen er undersøgt ved immunhistokemisk histologi med påvisning af en signifikant forskel i karnydannelsen for involverede områder i forhold til rosaceafrie zoner. Tilstedeværelsen af mastceller bidrager i væsentlig grad til denne proces med udvikling af kroniske rosaceaforandringer i form af inflammation, angiogenese og fibrose (6). Vaskulær hyperreaktivitet Det persisterende erytem har været i fokus med hypotetiske forklaringer om øget facialt bloodflow som udtryk for cerebral termoregulatorisk defekt (7). Hormonelle vasodilaterende faktorer antages at have betydning for facialt erytem i lighed med karcinoidsyndrom og fæokromocytom som er vigtige differentialdiagnoser. Hvorvidt flushing eller blushing (se faktaboks) er associeret til rosaceaudviklingen (prærosacea) er uvist, men det er velkendt, at subtype 1-rosaceapatienter har en labil facial vaskulær reaktion over for visse fødevarer og vejrmæssige forhold. Det formodes således, at tilstanden efterfølges af persisterende facial erytem med telangiektasier, som kendetegner subtype 1. Derimod har Boks / Flushing and blushing (facial erythem) Flushing defineres som en ubehagelig pludselig intens diffus rødme af ansigt, hals og bryst som udtryk for abnorm vasodilatatorisk respons på eksempelvis farmaka (prednisolon, calcineurinhæmmere, metronidazol, antabus), temperaturændringer, hormonelle faktorer (postmenopausalt) eller systemiske sygdomme (karcinoidsyn- drom, fæokromocytom, bronkogent karcinom, polycytæmi og mastocytose). Blushing: kendt som almindelig rødme er periodisk optrædende forbigående afgrænset erytem af ansigt, hals og ører udløst af emotionelle eller psykologiske faktorer. Behandling af flushing/blushing består primært i identifikation og elimination af de udløsende faktorer efterfulgt af farmakologisk terapi med betablokkere, antihista- min H1 + H2, bolulinumtoksin, linumtoksin, laserterapi eller kirurgisk sympatektomi. 701

Dermatologi subtype 2-rosaceapatienter som regel ingen forhistorie med flushing eller blushing. Ændret uspecifikt immunrespons Molekylærbiologiske studier indikerer et ændret immunrespons over for bakterielle antigener og UV-lys. Rosacea tilhører gruppen af lyssensitive inflammatoriske hudsygdomme, hvor oxidativt stress spiller en afgørende rolle. Ultraviolet lyspåvirkning menes at have en patogenetisk rolle, i og med at rosacea er lokaliseret til ansigtets lyseksponerede områder. Det er påvist, at rosaceapatienter har lav antimibrobiel peptidproduktion og lav antioxidativ kapacitet (5). Gastrointestinal ubalance Obstipation har tidligere været mistænkt som»toksisk«årsag til rosacea og gennem tiden har forskelligartede diætforskrifter været anvendt uden held. Tilstedeværelse af Helicobacter pylori med frigørelse af gastrin og andre hormonelle mediatorer er postuleret at kunne have en systemisk effekt med flushing og persisterende vasodilation til følge. Imidlertid har adskillige studier ikke kunne bevise denne påstand. Alkohol En væsentlig årsag til social stigmatisering af rosaceapatienter beror på sygdommens i øjenfaldende karakter med»whisky nose«, pletorisk facies rubeosis, som kan vække mistanke til alkoholoverforbrug. Imidlertid foreligger der ingen evidens for, at alkohol per se kan inducere rosacea, om end mange rosaceapatienter har erfaring for, at alkohol forværrer tilstanden med accentuering af facialt erytem. Månedsskrift for almen praksis september 2011 Demodex folliculorum En anden måske mere pålidelig patogenetisk teori bygger på tilstedeværelsen af multiple Demodex folliculorum-mider. Disse mikroskopiske (0,3 mm) ormelignende organismer tilhører den normale hudflora i de sebaceøse follikler. Deres homøostatiske rolle i den normale hudøkologi er ukendt. Det vides, at Demodex-miden transporterer bakterier på overfladen og vandrer fra follikel til follikel med en hastighed på 10 cm/timen særligt om natten, idet de skyr lys. Under normale omstændigheder vil Demodex-miden ikke fremkalde inflammatorisk respons, men rosaceapatienter samt steroidbehandlede og immuninkompetente patienter, hos hvem mideantallet er markant forøget, har tilsvarende stor risiko for inflammation. Antiparasitær og især antibiotisk behandling, som rammer henholdsvis mider og tilhørende bakterier, har effekt hvad angår antallet af papler og pustler. Det er imidlertid ikke muligt at eradikere Demodex over længere tid grundet hurtig rekolonisering (8-9). 702

Tabel 2 / Rosacea-triggers: provokerende faktorer Eksponering for sollys Emotionelt stress Varme og kulde Vind Fysisk anstrengelse Alkohol (især rødvin og øl) Krydrede fødevarer Høj luftfugtighed Indeklima Pc-skærm-arbejde Hudprodukter m. parfumer, sorbat, acetone og alkoholkonserverede Farmaka Klassifikation og undertyper Historisk er rosacea beskrevet så tidligt som 1777 (Robert Willan) under betegnelsen acne rosacea. Betegnelse blev anfægtet i 1909 (Radcliff- Crocker), som mente, at sygdommen ikke kunne skyldes inflammation af de pilosebaceøse enheder eller follikulær blokade, men i stedet en abnorm kardilation, som fører til en permanent blodstagnation og perivaskulær udsivning med inflammation til følge. Dette logiske argument kan imidlertid ikke bekræftes, da udviklingen af rosacea hos mange patienter ikke forløber kontinuerligt. Således findes telangiektasier ikke obligat hos alle rosaceapatienter, ligesom alle patienter med telangiektasier ikke nødvendigvis udvikler inflammation. Klinik Initialt er sygdommen ofte karakteriseret af facial rødme (flushing ) associeret med brændende, stikkende smerter i relation til emotionelle, klima- og fødevareafhængige faktorer. Patienterne er således kendetegnet som»flushers and blushers«med ultrasensitiv hud. Patienterne reagerer emotionelt og fysiologisk med kutan rødme, som optræder uvarslet og ofte forværres (trigges) af en række fødevarer og»vejr og vind«(tabel 2) De vaskulære forandringer med erytem og telangiektasier er i begyndelsen meget diskrete, men senere i forløbet meget fremtrædende og permanente. Rosacea har en række primære og sekundære manifestationer. Primære morfer omfatter flushing (forbigående hyperæmi), persisterende hyperæmi, papler, pustler og telangiektasier. Flushing er således kendetegnet ved transient erytem, som med tiden bliver persisterende og ledsaget af telangiektasier som led i den kroniske karakter af sygdommen. Facialt erytem og fremkomst af papler samt pustler kan efterfølgende manifestere sig og i nogle tilfælde allerede fra sygdomsstart. Histologisk findes forandringer i dermis i form af elastose, kollagen degradering og øget mængde af glykosaminoglykaner i matrix. Sekundære manifestationer omfatter brænden, stikkende sympto- 703

Figur 1 / Rosacea subtype 1 med tynde telangiektasier. Figur 2 / Rosacea subtype 1 med kraftige telangiektasier. mer, plaques, tørhed, ødem, perifer lokalisationer (okulære og ekstrafaciale) og fymatøse forandringer. I enkelte tilfælde kan hårbund, hals og øvre del af truncus være involveret. Primære og sekundære tegn danner grundlag for en international klassifikation af rosacea i fire typer (10-11). Månedsskrift for almen praksis september 2011 704 Subtype 1 (erythematøs-telangiectatisk rosacea) (Figur 1-3). Subtype 1 er karakteriseret ved persisterende facialt erytem med tendens til gentagne og forlængede episoder af facial flushing og ofte med fremkomst af multiple telangiektatiske kar. Med tiden kan ansigtskuløren antage en blålig tone, hvor især næsen kan fremtræde blåcyanotisk (akrocyanose). Endvidere kan der ses rosacea dermatitis i form af tørre skællende ru forandringer som resultat af defekt sebumholdig overflade. Klinisk kan tilstanden være vanskelig at adskille fra solskader (heliodermatitis) som formentlig indgår i patogenesen som forværrende faktor. Dog adskilles subtype 1 fra heliodermatitis ved, at halsen, ørelobuli og panderegionen ofte er fritaget. Terapeutisk spiller adskillelsen dog ingen større rolle, da begge tilstande kræver lysbeskyttelse og fravær af andre provokerende trigger-faktorer såsom alkohol og hudirriterende produkter. Den væsentligste diffentialdiagnsoe er imidlertid lupus erythematosus SLE med»sommerfugleudslæt«, som initialt kan ligne subtype 1 mht. lokalisation og erytemgraden. SLE er sædvanligvis ikke forbundet med tilstedeværelse af telangiektasier eller flushing, medmindre anvendelse af lokalsteroider har givet anledning til udvikling af kar-

Figur 3 / Rosacea subtype 1 med optakt til noduli på apex nasi. ektasier og persisterende erytem. SLE-patienter har ofte samtidig kutan involvering på sideflader af halsen og svarende til V-udskæringen. Dertil kommer systemiske lupusmanifestationer som træthed, almen sygdomsfornemmelse, ledsmerter foruden positiv antinukleære antistoffer (ANA)-serologi. Biopsi til almindelig histologi og immunfluorescens kan være diagnostisk påkrævet. Andre differentialdiagnoser omfatter dermatomyositis, seboroisk eksem, atopisk eksem, polymorf lyseruption, pseudolymfomer, sarkoidose og systemiske sygdomme associeret til flushing. Subtype 1 udgør behandlingsmæssigt den vanskeligste undergruppe af rosacea. Behandling af flushing sker med betablokkere, lysbeskyttelse (solfaktor 30+) og elimination af provokerende faktorer. Solfaktorcremer skal primært vælges i gruppen af fysisk beskyttelse (zinkoxid og titaniumdioxid) Peeling eller brug af hudplejemidler med irritanter skal for enhver pris undgås hos disse patienter med ultrasensitiv hud. Hudrensning skal begrænses til brug af almindeligt vand og brug af indifferente uparfumerede fugtighedscremer. Lokal brug af oxymetazolin (Zymelinspray) appliceret til begge kinder kan til en vis grad reducere erytemgraden. Brug af intense pulsed light treatment (IPL) og diodelaser kan tilsvarende reducere de telangiektatiske karmanifestationer. Kosmetisk dække med grøn-gullig kosmetik appliceret med børste anbefales til såvel mænd som kvinder. Subtype 2 (papulo-pustuløs rosacea) (Figur 4-6) Subtype 2 er defineret ved recidiverende fremkomst af multiple, små kuppelformede, kobberrøde papler med et færre antal gullig-hvide pustler lokaliseret til apex af enkelte papler. De inflammatoriske læsioner kan være ømme og optræder ofte i grupper. Udbrudsfrekvensen varierer fra 2 til 4 uger og forløber ubehandlet til fremkomst af lyserøde flade elementer, som spontant kan gå i remission uden arvævsdannelse. Nye læsioner fremkommer imidlertid i takt med remission af ældre, medmindre behandling institueres. 705

Figur 5 / Rosacea subtype 2 close-up af inflammatoriske papler og noduli. Figur 4 / Rosacea subtype 2 med symmetrisk affektion af kinder og pande. Figur 6 / Demodex-mide 0,3 mm tilhørende normal mikrobiologisk hudflora. Månedsskrift for almen praksis september 2011 706 Tilstanden varierer således i intensitet med vekslende remission og aktiv inflammation uden kendt årsag. Enkelte patienter rapporterer om forudgående prodromal facialt erytem og/eller telangiektasier, mens andre patienter angiver, at subtype 2 er opstået ud fra normal hud. Relaterede okulære symptomer med inflammatorisk okulær rosacea ses hos op til 50% af patientgruppen. Subtype 2 er primært lokaliseret centrofacialt med involvering af panden, næseryggen og de mediale flader af kinder. Ala nasi er ofte uafficeret, hvad angår papler og pustler men dog præget af erytem. Affektion af hals, ørehelix og skalpregion er beskrevet. Trods sygdommens sværhedsgrad er subtype 2 behandlingsmæssigt den mest taknemmelige blandt de fire subtyper. Således responderer papler og pustler på hovedparten af de tilgængelige lokale og systemiske behandlinger men erytemet vil dog ofte persistere. Subtype 3 (fymatøs rosacea) (Figur 7-8) Subtype 3 omfatter dermalt ødem og fibrose af apex nasi (rhinophyma), panden (mentophyma), ørehelix (otophyma), øjenlågene (blepharophyma) og hagen (gnathophyma). Alle manifestationer kan optræde solitært eller være associeret til andre rosaceasubtyper. For alle fyma-

Figur 7 / Rosacea subtype 3. Rhinophyma afbilledet fra græsk moulage. Foto venligst udlånt af dr.med., speciallæge A.M. Worm. Figur 8 / Rosacea subtype 3. Rhinophyma klinisk puklet uregelmæssig papuløs affektion. tøse former gælder, at der ingen sammenhæng er mellem varigheden eller sværhedsgraden af øvrige rosacea stigmata. Rhinophyma er den bedst bekrevne med glandulære og angiomatøse former og traditionelt betragtet som slutstadiet af rosacea men rhinophyma kan opstå solitært hos patienter med kun milde rosaceamanifestationer. Genetisk disposition og malign transformation er beskrevet. Subtype 4 (okulær rosacea) (Figur 9) Op til 60% af alle rosaceapatienter har okulære symptomer i form af fremmedlegemefornemmelse med irritation, brænden og svie. Patienterne klager ofte over tørhedsfornemmelse trods vandige øjne, hvilket tilskrives en ændret lipidprofil i tåresekretet. Figur 9 / Rosacea subtype 4. Okulær affektion. 707

Dermatologi Symptomerne accentueres af lys og ledsages af konjunktival injektion samt periokulært erytem. I sjældne tilfælde kan tilstanden udvikle sig med keratitis og blindhed. Klinisk findes affektion af øjenlåg, øjenvipper og conjunctivae. Tilstedeværelse af Demodex-mider er påvist lokaliseret til keratinkapper omkring cilierne. Mange af disse rosaceapatienter har allerede som børn haft gentagne tilfælde af bygkorn. Det anbefales derfor, at rosaceapatienter med okulære symptomer ses af oftalmolog tidligt i forløbet. Bemærk, at okulære rosaceaaffektioner er uafhængige af rosaceavarigheden og -sværhedsgraden. Anvendelse af en klinisk klassifikation er vigtigt for at fastholde en præcis sygdomsdefinition, hvilket tidligere har voldt problemer og affødt forskelligartede terminologier såsom prærosacea, granulomatøs rosacea og acne rosacea. Rosacealignende eruptioner Gennem tiden er adskillige rosaceavarianter beskrevet. Granulomatøs rosacea (lupus miliaris disseminatus faciei, Lewandowski s disease) er en kronisk eruption af kuppelformede papler bestående af behandlingsresistente granulomer (Figur 10). Rosacea conglobata (pyoderma faciale) består af store cystiske læsioner associeret med udtalt facialt erytem, som primært optræder hos unge kvinder. Denne rosaceavariant tilhører dog snarere aknesygdommen, da tilstanden ofte efterfølges af arvævsdannelser. Rosacea fulminans er kendetegnet ved en»eksplosiv«fremkomst af generaliserede pustuløs eruption med ledsagende facialt erytem. Steroidinduceret rosacea omfatter gruppen af sydomme med facialt erytem, papler og pustler induceret af farmaka (12) (Figur 11). Demodecosis og pityriasis folliculorum er derimod tæt relateret til rosacea med superficielle papler, pustler og prominerende overflade- Figur 10 / Granulomatøs rosacea. 708

Figur 11 / Steroidinduceret perioral dermatitis. skældannelse associeret til erytem. Antallet af Demodex-mider er her påviseligt højt i forhold til hos ikkeafficerede individer. Rhinophyma er den bedst bekrevne med glandulære og angiomatøse former og traditionelt betragtet som slutstadiet af rosacea men rhinophyma kan opstå solitært hos patienter med kun milde rosaceamanifestationer. Genetisk disposition og malign transformation er beskrevet. Differentialdiagnoser Steroidinduced rosacealike dermatitis Tilstanden kendetegnes af eruption bestående af papler, pustler, papulovesikler og/eller noduli med telangiektasier på en diffuse erytematøs og ødematøs baggrund. Eruptionen opstår som oftest ved seponering af længerevarende brug af lokalsteroider og ses i tre former: perioralt, centrofacialt og diffus. Diagnosen fastlægges ud fra anamnesen og kliniske fund. Behandlingen består i langsom seponering af lokalsteroider under samtidig ordination af lokal og/eller systemisk antibiotika. Anvendelse af topikale calcineurinhæmmere (tacrolimus eller primecrolimus) kan i nogle tilfælde erstatte det tidligere forbrug af lokalsteroider (12). Acne vulgaris Acne vulgaris og rosacea har flere kliniske fællestræk og blev tidligere opfattet som tilhørende samme sygdomsenhed med udgangspunkt i hudens hår-talgkirtel-struktur (pilo-sebaceøse enhed). Imidlertid repræsenterer akne og rosacea to adskilte sygdomme med forskellig patofysiologi og kliniske manifestationer. Akne tilhører gruppen af hudsydomme, som udgår fra hudens pilosebacøse enhed som grundet hormonel (androgen) stimulation særligt optræder i puberteten, men også kan ses blandt voksne (hos 12% af alle voksne kvinder). 709

Dermatologi Klinisk er akne kendetegnet ved forekomst af mikrokomedoner, lukkede og åbne komedoner efterfulgt af inflammerede papler, pustler, noduli, cyster og varierende arvævsdannelser. Akne kan således som regel adskilles klinisk fra rosacea, som ofte debuterer blandt ældre patienter og i modsætning til akne betegnes som nonfollikulær og uden komedoner. Endvidere er rosacea primært lokaliseret centrofacialt, mens aknelæsioner kan ses universelt i ansigtet foruden på halsen, ryggen og brystet (8). Perioral dermatitis Perioral dematitis anses for at være en eksematøs variant af akne med follikulær affektion på overlæben og hagepartiet. Ses ofte blandt yngre kvinder eller børn udsat for lokalsteroider især inhalationssteroider. De periorale papler og pustler er generelt mindre end de tilsvarende rosaceaelementer og omfatter tillige forekomst af papulovesikler. Perioral dermatitis kan ses sideløbende med rosacea, men er fritaget for flushing-komponenten. Andre årsager til follikulær affektion omfatter Demodex-follikulitis og Pityrosporum-follikulitis forårsaget af henholdsvis hårsæksmider og gærsvampe. Seboroisk dermatitis Seboroisk dermatitis afficerer ligesom rosacea den centrale ansigtszone, men med særlig involvering af nasolabiale furer. Desuden er seboroisk dermatitis kendetegnet ved gule, fedtede skældannelser lokaliseret til ørehelix, øjenbrynene og skalpen. Sameksistens af seboroisk eksem og rosacea forekommer. Polymorft lysudslæt Polymorft lysudslæt består af recidiverende vesikopapuløst udslæt på de lyseksponerede hudområder. Ses ofte hos yngre personer hvert forår og kan med tiden ændre sig til et kronisk eksem. Lysudslættet er karakteriseret ved en forsinket eksemlignende reaktion 4-24 timer efter lyseksponering. Månedsskrift for almen praksis september 2011 710 Dermatomyositis Dermatomyositis viser sig som heliotrope (rødviolette) misfarvninger periorbitalt uden papler eller vesikler. Tilstanden forveksles sjældent med rosacea grundet karakteristiske almensymptomer (træthed, proksimal muskelsvækkelse og paraklinik med forhøjet C-reaktivt protein og kreatinkinase). Lupus erythematosus (LE) Den lokaliserede diskoide form af lupus erythematosus (dle) kan vise sig i ansigtet med enkeltstående papuløse og plaqueformede højrøde elementer med hyperkeratoser, som ikke ses ved rosacea. Systemisk

lupus erythematosus (SLE) med sommerfugleudslæt over næseryggen og symmetrisk rødme af begge kinder kan forveksles med rosacea subtype 1, men adskiller sig som tidligere nævnt ved affektionen af halspartiet og i V-udskæringen samt paraklinisk med positiv ANA. Karcinoidsyndrom Syndromet manifesterer sig i form af transient flushing uden persisterende telangiektasier, papler eller pustler. Symptomkomplekset omfatter desuden brokial konstriktion, vandig diarre, blodtryksfald, ødem og ascites. Tinea fascies Tilstanden viser sig i form af asymmetrisk afgrænset, skællende erytem med central opklaring uden telangiektasier, men til tider papler og pustler. Terapi Kendskabet til rosaceas ætiologi og patogenese er mangelfuld, hvorfor den tilgængelige terapi primært er baseret på empirisk grundlag. Som udgangspunkt skal det bemærkes, at rosaceasygdommen ikke kan helbredes, men sygdomskontrol kan ofte opnås med lokal og/eller systemisk terapi. Således kan mange patienter behandles alene ved brug af lokalbehandlingsmidler omfattende metronidazol, azelainsyre, benzyolperoxid og clindamycin, men ofte må behandlingen suppleres med systemisk behandling, ligesom kirurgi og brug af karlaser kan blive nødvendig. Elimination af trigger-faktorer er vanskelig, men nogle patienter har effekt af at undgå alkohol, varme drikke og krydret mad. Tilsvarende rådes patienterne til ikke at anvende parfumerede hudprodukter eller andre irritanter. I den sammenhæng skal det bemærkes, at rosaceapatienter generelt har svært ved at tåle lokalbehandlingsmidler, som ellers uproblematisk kan anvendes af aknepatienter. En del rosaceapatienter kan have gavn af hudplejemidler i grønne nuancer, der kan kamuflere rødmen og der er vigtigt, at der hver dag anvendes solfaktor. Sygdommens sværhedsgrad er afgørende for valget af behandling lokalbehandling vælges til det lette tilfælde, mens systemisk behandling vælges til de sværere og behandlingsresistente tilfælde (1) (Tabel 3). Lokalbehandling Lokal antibiotika (clindamycin og metronidazol) Azalainsyrepræparater Benzoylperoxid Solfaktor 711

Tabel 3 / Lokalbehandling af rosacea. Indholdsstof Salgsnavn Koncentration Virkningsmekanisme Ulemper Azelainsyre Metronidazol Skinoren Finacea Rozex Metronidazol Creme 20% Gel 15% Creme og gel 0,75% Creme 1% Clindamycin Dalacin Kutan opløsning/ emulsion 10mg/mlm Antibakterielt Let komedolytisk Antimikrobielt Antibakteriel Benzoylperoxid Basiron Gel 5 og 10% Antibakterielt komedolytisk, keratolytisk Lokalirritation Lokalirritation Resistens Lokalirritation Misfarvning af tøj Andre lokalbehandlingsmuligheder omfatter lokalretinoider er (Isotrex), adapalene (Redap), oxymetazolin (Iliadin), Permetrin (Nix), kombinationspræparater (Clidoxyl), Svovlvaselin 2%, tacrolimus (Protopic) og pimecrolimus (Elidel) men ingen af disse præpaparater er registreret til rosaceabehandling, hvorfor anvendelsen bør vareta- ges efter henvisning til dermatolog. Bemærk således at Finacea, Rozex & Metronidazol har indikationen rosacea de andre har kun indikationen n akne. Systemisk behandling af rosacea. Førstevalg Tetracyclin Doxycyclin Doxycyclin Lymecyklin Alternativer Dosis Bivirkninger 250-1.00000 mg/d Optages dårligt med mælk 40 mg/d Ingen signifikante bivirkninger 100-200 mg/d Fotosensitivitet 150-300 mg/d Fotosensitivitet Erytromycin 250 1.000 mg/d Mavesmerter Metronidazol 200 mg x 2/d Antabuslignende kramper, sensorisk neuropati Isotretinoin 10-20 mg/d Dermatologisk behandlingsklausul 40 mg doxycyklin/dagligt med effektivitet sv.t. 100 mg doxycyklin uden potentiel risiko for resistensudvikling. Systemisk behandling Antibiotika Isotretinoin Betablokkere Selektive serotonin-genoptagelses-hæmmere Månedsskrift for almen praksis september 2011 712 Kirurgisk/laserbehandling Dermabrasio Intense pulsed light treatment og farvestoflaser Lokalbehandling Standardbehandlingen omfatter brug af antimikrobielle og antiinflammatoriske præparater indeholdende metronidazol, azelainsyre (Skinoren), benzyolperoxid (Basiron) og clindamycin. Ved let til moderat rosacea har lokalbehandling med metronidazol eller azelainsyre ofte tilfredsstillende effekt. Præparaterne kan anvendes enkeltstående eller i kombination afhængigt af patientens tolerans, idet alle lokalbehandlinger kan medføre hudirritation med manglende komplians til følge. Det er ofte en god ide at optrappe behandlingen gradvist over de første par uger,

og det er vigtigt fra starten at orientere patienten om, at det ofte er nødvendigt at forsøge med flere præparattyper. Præparatvalget afhænger blandt andet af, hvorvidt gel- eller cremeformulering foretrækkes (13-16). I de tilfælde, hvor rosacea vanskeligt kan adskilles fra akne, benyttes ofte retinoider kombineret med benzyolperoxid eller clindamycin. Retinoidholdige præparater giver ofte anledning til hudirritation, så anvendelsen kræver langsom tilvænning. Klinisk synes der ikke at være betydende forskel på effekten af de enkelte præparater men det kliniske respons afhænger i høj grad af patientens behandlingstolerans. Applikation af lokalbehandlingsmidler bør optimalt være 2 dgl. i op til 3 mdr. Herefter kan applikationshyppigheden reduceres til 1 dgl. i 3 mdr. og efterfølgende kun 2 ugentligt. Under hensyn til den enkelte patients tolerans kan dette behandlingsmønster modificeres ved alternerende brug af eksempelvis metronidazol (morgen) og azelainsyre (aften) eller omvendt. Systemisk behandling Brug af antibiotika har været standard gennem mere end 50 år med overvejende brug af tetracyclin ud fra den antagelse, at rosacea skyldes bakterielle mikroorganismer. Denne antagelse er imidlertid kontroversiel. Det antages, at effekten af antibiotika beror på præparaternes antiinflammatoriske (submikrobielle) egenskaber. Disse egenskaber omfatter hæmning af angiogenesen, hæmning af neutrofil kemotaksi, hæmning af proinflammatoriske cytokiner og hæmning af matrix metalloproteinaser, som indgår i den inflammatoriske proces (17-18). Tetracykliner Standardbehandling af rosacea er primært tetracyclin doseret fra 250 til 1.000 mg dagligt gennem 1-3 måneder og i nogle tilfælde op til flere år, hvilket ud fra et klinisk mikrobiologisk synspunkt er problematisk pga. risikoen for resistensudvikling. Desuden begrænses anvendelse af tetracyclin ved bivirkningsfrekvensen af gastrointestinale gener (19-20). Lymecyclin (150-300 mg dagligt) og oxytetracyclin (500-1000 mg dagligt) foretrækkes ofte grundet færre gastrointestinale bivirkninger, hvilket øger kompliansen, men risikoen for resistensudvikling er fortsat til stede. Doxycyclin (100 200 mg dagligt) angives som værende en effektiv behandling af rosacea, da doxycyclin har en bedre biotilgængelighed, længere halveringstid og uproblematisk administration i relation til fødeindtagelse. Dette muliggør langtidsbehandling uden væsentlig risiko for Candida vulvovaginitis eller gastrointestinale bivirkninger og af særlig betydning ved mindsket risiko for bakteriel resistens (ingen bakteriel selektion). Dette danner grundlag for brug af lavdosis doxycyclin i form af tbl. Oracea 40 mg dgl. Kliniske studier har vist en syner- 713

Dermatologi gisk effekt af denne lavdosisbehandling i kombination med lokal behandling med metronidazol (21-22). Tetracyklingrupperne er kontraindiceret til gravide og ammende samt børn under 12 år. Tåles tetracycliner ikke, kan makrolidantibiotika vælges. Makrolider Selvom systemisk behandling med tbl. erythromycin i doser fra 250-1.000 mg dagligt anses for værende effektiv anvendes præparatet dog sjældent grundet gastrointestinale bivirkninger; kun i tilfælde af tetracyclinintolerans/allergi eller manglende effekt samt ved graviditet og amning. Andengenerationsmakrolider (clarithromycin og azithromycin) virker hurtigere, er ofte bedre tålt og har færre GI-bivirkninger end tetracykliner og metronidazol. Anvendelse af makrolider skal undgås i 1.trimester graviditet. Metronidazol Peroral metronidazol 200 mg x 2 dagligt har effekt efter seks uger, særligt hvad angår erythem. Bivirkninger er rapporteret i form af påvirkning af centralnervesystemet (epileptiforme kramper og sensorisk neuropati). Antabuslignende effekt er velkendt. Isotretinoin I terapiresistente tilfælde kan systemisk lavdosisisotretinoin anvendes (specialistbehandling). Isotretinoin er det eneste præparat, som har effekt over for flere rosaceaundertyper ud over papulopustuløse former. Anvendelse af blot 10 mg isotretionin dagligt kan have effekt, men behandlingseffekten er langsomt indsættende i forhold til antibiotisk terapi, og der forligger kun få klinisk kontrollerede studier. Systemisk behandling med retinoider (isotretinoin) kan medføre symptomforværring hos patienter ved okulær rosacea pga. behandlingens bivirkninger i form af udtørring af hud og slimhinder. Behandlingen kræver obligat brug af antikonception. Månedsskrift for almen praksis september 2011 714 Andre rosaceabehandlinger Flushing-reaktioner kan i nogle tilfælde behandles med propanolol, clonidin, nadolol, naloxon, ondansetron, acetylsalicylicsyre og selektive serotonin genoptagelses-hæmmere. Telangiektasier og fymatøse forandringer responderer sjældent på hverken lokal eller systemisk behandling. I stedet tilbydes elektrokirugi, laserkirurgi og dermabrasio. Eradikationsbehandling af Helicobacter pylori har vist klinisk respons i flere studier med hensyn til korttidseffekt. Det samme gælder antiparasitær terapi med permethrin og ivermectin rettet mod Demodex-mider. Det er ikke muligt at opnå total eradikation af Demodexmider for længerevarende perioder.

Rosacea fulminans Rosacea fulminans (pyoderma faciale) er en voldsom svær facial pustuløs eruption kompliceret med abscesdannelser. Ud over konventionel rosaceabehandling kan det blive nødvendigt at tage prednisolon og isotretinoin i anvendelse (23). Patientinformation Rosacea har desværre ingen dansk betegnelse, hvilket besværliggør patientinformationen. Nogle patienter forveksler rosacea med rosen (erysipelas) eller akne, som begge har en ganske anden genese og klinik. I mangel af velegnet dansk diagnoseterm anvender nogle læger betegnelse»voksenakne«for rosacea subtype 2 med henvisning til forekomst af papler, noduli og rødme. I så fald er det vigtigt, at patienten orienteres om, at rosacea i modsætning til akne ikke indeholder»hudorme«(komedoner) og som udgangspunkt ikke skyldes en tillukning af talgkirtler. Rosacea kan bedst forklares som»kronisk ansigtsrødme med vekslende betændelsesaktivitet«, som skyldes ydre såvel som indre provokerende faktorer. Denne beskrivelse dækker til en vis grad en forklaringsmodel til beskrivelse af sygdomsklinik og mulige årsager, som udgøres af flere faktorer. Hovedparten af patienterne er bevidste om de beskrevne provokerende faktorer, men skal i særdeleshed være klar over, at rosacea hører til gruppen af lysfølsomme hudsygdomme. Lysbeskyttelse indgår derfor som det primære behandlingstiltag. De erfaringsmæssigt kendte trigger-faktorer skal fremlægges for den enkelte patient, som ofte kan nikke genkendende til flere af disse. Som læge er det vigtigt at erkende, at rosaceapatienten ofte føler sig socialt stigmatiseret og kan have nedsat selvværd. Det er vigtigt at forklare patienten at sygdommen ikke er selvforskyldt eller fremkommet som resultat af en enkelt provokerende faktor. Af samme grund kan det være en fordel at fremhæve, at sygdommen i nogle tilfælde kan være genetisk betinget med forskelligartede sværhedsgrad. Tilsvarende skal patienten forklares, at den individuelle effekt af de forskellige behandlinger kan variere fra patient til patient, hvorfor patienten fra starten skal være indstillet på, at behandlingsstrategien kan indebære ordination af de enkelte præparater i forskellige formuleringer. Endelig er det afgørende, at patienten er bevidst om, at rosacea klassificeres som en kronisk hudsygdom, hvorfor langvarig behandling må forudses. Patienten skal således være indstillet på, at rosacea ikke kan helbredes ved en enkelt kur, men at såvel lokalbehandling som periodisk systemisk behandling ofte er nødvendig. Brug af nonfarmakologiske præparater er velkendt inden for patientgruppen, som ofte selv vælger at forsøge med alternativ terapi. Udbuddet af behandlingstilbud inden for denne branche er enormt og ganske uoverskueligt. Det er vigtigt at få afklaret, om patienter sideløbende med den lægeordinerede behandling anvender håndkøbspræpa- 715

Dermatologi rater og få disse medbragt ved næste konsultation med henblik på vurdering af irritations- eller allergifremkaldende indholdsstoffer. Ved mistanke til kontaktallergisk reaktion skal patienten henvises til dermatologisk epikutantest/lappeprøver. Det gælder uanset, om patienten anvender håndkøbsmedicin eller lægeordinerede præparater. Konklusion Rosacea er en hyppigt forekommende og terapeutisk udfordrende dermatologisk tilstand. Anvendelse af den internationalt vedtagne subklassifikation danner grundlag for en behandlingsstrategi rettet mod de kliniske morfer. Lokalbehandling er i nogle tilfælde tilstrækkeligt til at holde tilstanden i ro men ofte kræver tilstanden brug af systemisk terapi i form af antibiotika ud fra disse præparaters antiinflammatoriske effekt. Lavdosisdoxycyclin 40 mg dagligt synes at være en terapeutisk mulighed til langtidsbehandling og forventes at komme i handelen i år. Systemisk retinoid i form af lavdosis isotretinoid anvendes i udvalgte tilfælde som en dermatologisk specialistopgave. Som for alle andre sygdomme gælder, at omhyggelig patientinformation er nødvendig for at opnå optimalt behandlingsresultat. Økonomiske interessekonflikter: Forfatterne er medlem af Galderma Advisory Board. Fotografierne er venligst udlånt af Danderm Månedsskrift for almen praksis september 2011 Litteratur 1. Scheinfeld N, Berk T. A review of the diagnosis and treatment of rosacea. Postgrad Med 2010;122:139-43. 2. Aroni K, Tsagroni E, Kavantzas N et al. A study of the pathogenesis of rosacea: how angiogenesis and mast cells may participate in a complex multifactorial process. Arch Dermatol Res 2008;300: 125-31. 3. Lazaridou E, Apalla Z, Sotiraki S et al. Clinical and laboratory study of rosacea in northern Greece. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:410-14. 4. McAleer MA, Lacey N, Powell FC. The pathophysiology of rosacea. G Ital Dermatol Venereol 2009;144:663-71. 5. Elsaie ML, Choudhary S. Updates on the pathophysiology and management of acne rosacea. Postgrad Med 2009;121:178-86. 6. Meyer-Hoffert U. Reddish, scaly, and itchy: how proteases and their inhibitors contribute to inflammatory skin diseases. Arch Immunol Ther Exp (Warsz.) 2009;57:345-54. 7. Tisma VS, Basta-Juzbasic A, Jaganjac M et al. Oxidative stress and ferritin expression in the skin of patients with rosacea. J Am Acad Dermatol 2009;60:270-6. 8. Powell FC. Rosacea and the pilosebaceous follicle. Cutis 2004;74(suppl 3):9-12, 32-4. 9. Abram K, Silm H, Maaroos H et al. Risk factors associated with rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:565-71. 10. Elewski BE. Results of a national rosacea patient survey: common issues that concern rosacea sufferers. J Drugs Dermatol 2009;8:120-3. 11. Webster GF. Rosacea. Med Clin North Am 2009;93:1183-94. 12. Chen AY, Zirwas MJ. Steroid-induced rosacealike dermatitis: case report and review of the literature. Cutis 2009;83:198-204. 13. Koca R, Altinyazar HC, Ankarali H et al. A comparison of metronidazole 1% cream and pimecrolimus 1% cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea: a randomized open-label clinical trial. Clin Exp Dermatol 2010;35:251-6. 716

14. Mostafa FF, El Harras MA, Gomaa SM et al. Comparative study of some treatment modalities of rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23:22-8. 15. Del Rosso JQ. The use of moisturizers as an integral component of topical therapy for rosacea: clinical results based on the Assessment of Skin Characteristics Study. Cutis 2009;84:72-6. 16. Nally JB, Berson DS. Topical therapies for rosacea. J Drugs Dermatol 2006;5:23-6. 17. Del Rosso JQ, Leyden JJ, Thiboutot D et al. Antibiotic use in acne vulgaris and rosacea: clinical considerations and resistance issues of significance to dermatologists. Cutis 2008;82(suppl 2):5-12. 18. Fowler JF. Combined effect of antiinflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, usp monohydrate controlled-release capsules) and metronidazole topical gel 1% in the treatment of rosacea. J Drugs Dermatol 2007;6:641-5. 19. Del Rosso JQ. Anti-inflamatory dose doxycycline in the treatment of rosacea. J Drugs Dermatol 2009;8:664-8. 20. Odom R, Dahl M, Dover J et al. Standard management options for rosacea, part 2: options according to subtype. Cutis 2009;84:97-104. 21. Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetracyclines: nonantibiotic properties and their clinical implications. J Am Acad Dermatol 2006;54:258-65. 22. Thomas K, Yelverton CB, Yentzer BA et al. The cost-effectiveness of rosacea treatments. J Dermatolog Treat 2009;20:72-5. 23. Fender AB, Ignatovich Y, Mercurio MG. Pyoderma faciale. Cutis 2008;81:488-90. 717