Luftvejsinfektion Luftvejsinfektioner og antibiotika I valg af behandling er forventet benefit vigtigere end diagnosen Af Rune Aabenhus og Lars Bjerrum Biografi Rune Aabenhus er læge og under hoveduddannelsen i almen medicin, og han er tilknyttet Forskningsenheden for Almen Praksis, Afdelingen for Almen Medicin, Københavns Universitet. Lars Bjerrum er praktiserende læge, ph.d. og professor på, Afdelingen for Almen Medicin, Københavns Universitet. Rune Aabenhus adresse Forskningsenheden for Almen Praksis, Afdelingen for Almen Medicin, Københavns Universitet, Øster Farimagsgade 5, 1014 København K. runeaa@sund.ku.dk Denne artikel omhandler et af de områder, der hyppigst håndteres i almen praksis. Selvom det er diskuteret før, er det stadig relevant at belyse spørgsmålet om, hvornår det er rationelt at behandle øvre luftvejs-infektioner med andet end lindrende tiltag. Almen praksis skal nemlig til stadighed undgå at benytte antibiotika, når det ikke gavner patienten, men kun bidrager til resistensudvikling. Akutte luftvejsinfektioner er meget hyppige og giver anledning til mange lægekontakter, konsultationer og sygebesøg og betydelig morbiditet. Akutte luftvejsinfektioner deles ofte i øvre og nedre (se Figur 1) og spænder bredt fra banale forkølelser til livstruende pneumonier. Ofte er diagnosen forbundet med stor usikkerhed, da det er svært klinisk at afgøre, om infektionen er forårsaget af virus eller bakterier, specielt i de tidlige faser. Det er imidlertid lægens opgave at træffe beslutning, om patienten skal have antibiotika eller ej. En beslutning, der ofte tages, mens patienten er i konsultationen. Kriterierne, der ligger til grund for denne beslutning, er sjældent udelukkende lægefaglige, idet tidspres, usikkerhed i bedømmelsen, patientens forventninger og den voksende antibiotikaresistens alle har en betydelig indflydelse på lægens valg af behandling. I europæisk sammenhæng er der stor variation i antibiotikaordination mellem sammenlignelige diagnoser for luftvejsinfektioner, hvilket er en indikation på, at kulturelle forskelle ofte er vigtigere end medicinske faktorer ved antibiotikaudskrivning og illustrerer behovet 5
Figur 1 / Inddeling af øvre og nedre luftvejsinfektioner. for evidensbaserede strategier til at nedsætte overforbruget af antibiotika. 6Månedsskrift for almen praksis januar 2013 Nedre Øvre Luftvejsinfektioner Forekomst af akutte luftvejsinfektioner Man regner med, at voksne får 1-2 luftvejsinfektioner årligt, mens børn kan have betydeligt flere, specielt i vuggestuealderen. Det klassiske billede af et vuggestuebarn med løbende næse (»togskinner af snot«) er ikke ubegrundet, idet et canadisk studie har vist, at børn er»forkølede«en fjerdedel af tiden i daginstitution. Varigheden til fuldstændig symptomfrihed for akut hoste hos voksne er gennemsnitlig 15 dage (1), mens børns naturlige forløb ved luftvejsinfektioner i hjemmet varer ca. syv dage (2). Forekomsten af specifikke diagnoser i almen praksis kan ses i Tabel 1. Effekten af antibiotika ved luftvejsinfektioner Et relevant spørgsmål er naturligvis, om det overhovedet virker at give antibiotika til luftvejsinfektioner? Og hvordan definerer vi effekten? Er det når en antibiotikakur redder liv, nedsætter forekomsten af komplikationer eller gør patienterne markant hurtigere raske? Det er vigtigt at gøre sig klart, at i almen praksis skal effekten af antibiotika ved luftvejsinfektioner måles i dage og oftere i timer. Som med meget andet inden for vores fag findes der ikke udtømmende ja-nej-svar. Ingen er i tvivl om
betydningen af antibiotika på velindiceret baggrund, men andre gange»drukner«effekten af antibiotika blot i infektionens naturlige forløb. Studier, hvor man har sammenlignet det kliniske forløb af antibiotika over for placebo (Tabel 2), er ikke overbevisende. Antallet af komplikationer (f.eks. hospitalsindlæggelser eller død) i behandlingsgruppen og kontrolgruppen er ens, og man skal typisk behandle > 15 patienter, før en af disse bliver ca. et halvt døgn hurtigere rask (Tabel 2). Det store europæiske GRACE-studie med > 3.000 patienter i seks lande med nedre luftvejs-infektion fandt heller ingen forskel i sygeligheden mellem antibiotikabehandlede og ubehandlede patienter (1). Et hollandsk studie fra almen praksis undersøgte patienter med pneumoni, som ikke fik relevant antibiotikabehandling pga. resistens, eller fordi patienten aldrig hentede medicinen. Her sås ingen forskel i komplikationsraten, når man sammenlignede gruppen af patienter, som tog medicinen samvittighedsfuldt, med dem, som ikke fik behandling (4). Behandlingseffekten i almen praksis som angivet i Tabel 2 skal vurderes varsomt, idet effekten af antibiotika kan drukne i andelen af patienter, som spontant helbredes, 80-90% for akut sinuitis og akut bronkitis. Derfor er antibiotika naturligvis fortsat velindiceret ved mistanke og eller tegn på bakteriel genese. Samtidigt er der aktuelt ikke tegn på, at en generel restriktiv holdning til antibiotikaudskrivning kompromitterer patientsikkerheden, og man skal behandle ca. 45 patienter med akut bronkitis, for at tre af dem bliver et døgn hurtigere symptomfri, selv om effekten på hoste er mere udtalt. Antibiotikum som hostedæmpende middel kan dog ikke anbefales generelt pga. risiko for bivirkninger og resistensudvikling. For eksempel vil antibiotikabehandling af 45 patienter med akut bronkitis gøre to patienter syge pga. bivirkninger. I USA har man vist, at 20% af medicinbivirkninger, som fører til sygehuskontakt, skyldes antibiotika. Et par vigtige undtagelser vedrørende behandlingseffekten gælder sværere tilfælde af streptokokfaryngitis med minimum 3 af Centor kriterierne (feber >38,5, belægninger på Tabel 1 / Forekomsten af akutte infektionssygdomme i almen praksis (voksne/ børn) i Holland (3). Diagnose/symptom ICPC-kode Akut øvre luftvejs-infektion R74 51 Hoste R05 34 Akut sinuitis R75 23 Akut tonsilitis R76 11 Akut otitis media R78 16 Akut bronkitis H71 22 Akut pneumoni R81 6 Astma/KOL in exacerbation R78 2 Antal episoder pr. 1.000 personår 7
Luftvejsinfektion tonsiller, hævede ømmme lymfeknuder på hals og fravær af hoste), hvor penicillin i gennemsnit gør patienten 2½ dag hurtigere rask (5). Ligeledes gælder for børn i alderen 6 måneder til 2 år med sikker akut otitis media (frembulende trommehinde) at penicillinbehandling sikrer at færre tilbagefald på 4.-5. dagen (NNT 5) (6). Symptomer og objektive fund er ikke alene nok til at skelne mellem bakterier og virus De hyppigste symptomer ved akutte luftvejsinfektioner omfatter f.eks. hoste, dyspnø, feber, ekspektoration, smerter over bihuler, i ører, i hals, respirationssynkrone smerter, hovedpine, diare og muskelsmerter. Det er velkendt, at kliniske tegn har lav sensitivitet og specificitet, og der er stor interobservatørvariation. Objektive fund som dæmpning, krepitation og nedsat stemmefrenitus er ikke gode nok til at afgøre ætiologien af luftvejsinfektioner, altså om der er tale om virus eller bakterier. Heller ikke forekomst af grønt slim eller det forhold, at patienten føler sig alment dårlig, kan forudsige effekt af antibiotika (7, 8). Diagnosen pneumoni er i almen praksis ofte forskellig fra den typiske lærebogsanamnese med tydelige kliniske tegn. I almen praksis Tabel 2 / Oversigt over effekten (se Boks 1) af antibiotikabehandling ved udvalgte akutte luftvejsinfektioner i almen praksis (vurderet ud fra Cochranereview (kan findes på www.thecochranelibrary.com). 8 Diagnose Antal patienter a Målepunkt Resultat Akut bronkitis 1.754 1) Klinisk rask ved opfølgning (dag 7-14) 2) Varighed af symptomer nedsat ca. 1 dag 3) Ingen hoste ved (dag 7-14) 4) Bivirkninger 1) Ingen effekt af AB 2) NNT 15 3) NNT 6 4) NNH 37 Akut sinuitis 631 1) Klinisk rask ved opfølgning (dag 7-15) 1) NNT 15 2) Bivirkninger 2) NNH 8 Akut otitis media b 2928 1) Alvorlige komplikationer (mastoiditis, meningitis) 2) Recidiverende akut otitis media 3) Færre smerter < 24 timer 4) Færre smerter dag 2-7 5) Bivirkninger 1) Ingen effekt af AB 2) Ingen effekt af AB 3) Ingen effekt af AB 4) NNT 16 5) NNH 9 Akut tonsillitis 12.835 1) Komplikationer (gigtfeber, glomerulonefritis) 2) Varighed af synkesmerter nedsat ca. 1 dag Catharalia 1.047 1) Klinisk rask ved opfølgning (7-14 dage) 2) Bivirkninger 1) Ingen effekt af AB c 2) Dag 3 er NNT 5; dag 7 er NNT 21 1) Ingen effekt af AB 2) NNH 12 AB = antibiotika; NNH = number needed to harm. Der er tale om overvejende milde bivirkninger som diare, opkast og udslæt, NNT = number needed to treat. a) Maks. antal patienter i analysen, flere af effektmålene har færre deltagere. b) Hos børn < 2 år er effekten ikke undersøgt, men vurderes mere udtalt (5). c) Effekten er meget svær at kvantificere, da kun meget få udvikler disse alvorlige komplikationer. I europæisk sammenhæng anses det ikke relevant at behandle tonsilitis for at undgå sequelae som reumatoid feber og glomerulonefritis.
Det er markant sværere at skelne mellem alvorlige og mindre alvorlige luftvejsinfektioner på et tidligt tidspunkt i forløbet. Foto: Colourbox. ses hyppigst de mindre alvorlige tilfælde med måske kun ét eller to tegn fra anamnese og/eller klinisk undersøgelse, hvorfor det bliver markant sværere at skelne mellem alvorlige og mindre alvorlige luftvejsinfektioner på et tidligt tidspunkt. Holm et al (9) har bl.a. vist, at der er tale om en betydelig overdiagnostik af pneumoni i almen praksis, hvor kun 13% af 364 patienter med klinisk nedre luftvejs-infektion (in casu pneumoni) havde røntgenverificeret pneumoni. I almen praksis vil der ofte være adgang til simpel paraklinisk diagnostik, f.eks. C-reaktivt protein (CRP), leukocyttælling og evt. henvisning til akut røntgen af thorax, men bortset fra Strep A-testen er ingen test specifikke for bakteriel infektion. Som det fremgår af ovenstående, kan sikre diagnoser være svære at stille i almen praksis, og den angivne diagnose vil ikke nødvendigvis Boks 1 Number needed to treat (NNT): Et effektmål, som estimerer, hvor mange der i gennemsnit skal behandles med interventionen (her antibiotika), for at én opnår den angivne effekt inden for det angivne tidsrum. Number needed to harm (NNH): Estimerer, hvor mange der i gennemsnit skal behandles med interventionen (her antibiotika), for at én oplever den angivne utilsigtede effekt inden for det angivne tidsrum. 9
Luftvejsinfektion reflektere den mikrobiologiske årsag til sygdommen. I almen praksis er f.eks. sinuitis og bronkitis næppe udtømmende diagnostiske enheder, men udtrykker nærmere det anatomiske sted, hvor infektionen var tydeligst på diagnosetidspunktet. Denne diagnostiske usikkerhed kommer bl.a. til udtryk i flere pragmatiske kliniske studier af nyere dato, hvor man i stedet for diagnoser, anvender symptombaserede inklusionskriterier, f.eks. akut hoste (< 2 uger) (1, 10, 11). Månedsskrift for almen praksis januar 2013 Prognose vs. diagnose Præcise diagnoser er svære at stille i almen praksis, specielt hvad angår nedre luftvej-infektioner (se afsnittet:»symptomer og objektive fund er ikke alene nok til at skelne mellem bakterier og virus«). Vi taler på ingen måde for helt at se bort fra diagnoser, endsige relevante kliniske undersøgelser for at be- eller afkræfte disse, men hvis man accepterer, at traditionelle diagnoser er mindre anvendelige i almen praksis, og at de stillede diagnoser, inkl. pneumoni, heller ikke nødvendigvis per se behøver at blive behandlet med antibiotika (f.eks. mild pneumoni), er vi fremme ved den prognostiske tilgang: Her fokuseres på patientens oplevelse af sygdommen gennem f.eks. måling af symptomatiske og funktionelle begrænsninger som følge af infektionen, antal sygedage, antal dage til patient angiver sig helt rask etc. (12, 13). Randomiserede kontrollerede kliniske forsøg, som måler på patientrelevante faktorer frem for f.eks. medicinsk definerede surrogatmål (inkl. røntgen af thorax, mikrobiologi etc.), kan være mere relevante i almen praksis. Hvis patienten kommer sig uden antibiotika med samme hastighed som de antibiotikabehandlede, kan det konkluderes, at infektionen var mindre alvorlig, og at antibiotikabehandlingen kunne undværes. Det er vores vurdering, at CRP kan bruges prognostisk til sikkert at reducere overforbruget af antibiotika ved luftvejsinfektioner i almen praksis, primært ved at udelukke tegn på alvorlig infektion (14). Der mangler dog aktuelt gode metaanalyser. I Holland kræves et e-kursus i brug af CRP-testen ved akut hoste, før praktiserende læger kan få honorar herfor fra Sygesikringen, da CRP-testen brugt uden lægefaglig indikation kan føre til fejlslutninger og øgede omkostninger (f.eks. alle dem, som lægen er sikker på ikke skal have antibiotika, bør heller ikke CRP-testes) (15). Vi tillader os at konkludere, at når vi som læger ser patienter med luftvejsinfektioner, inkl. nedre luftvejs-infektioner, skal vi huske at stille spørgsmålet: Vil antibiotisk behandling ændre prognosen for denne patient? Oftest vil svaret være nej. Perspektivering og konklusion Læge og patient deler et fælles mål om at mindske varigheden og intensiteten af luftvejsinfektioner, forhindre komplikationer og mindske bivirkninger fra evt. antibiotisk behandling. Ud over at tilvejebringe den bedste behandling for patienten er lægen en nøgleperson i bestræbel- 10
serne på at mindske udviklingen af antibiotikaresistens. Problemerne med at reducere antibiotikaforbruget er forståeligt nok associeret med frygten for at overse en alvorlig infektion, typisk pneumoni. En valideret test eller klinisk algoritme, som sikkert kan differentiere mellem mild og alvorlig (sandsynlig bakteriel) ætiologi, er stærkt savnet. Der arbejdes forskningsmæssigt på at reducere den diagnostiske usikkerhed ved akutte luftve==infektioner, bl.a. ved at anvende CRP-test til at udelukke behandlingskrævende infektioner. Forbedret kommunikation og forståelse for patientforventninger er andre vigtige elementer til at opnå evidensbaserede metoder til at reducere antibiotikaforbruget og dermed dæmme op for den stigende antibiotikaresistens. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Litteratur 1. Butler CC, Hood K, Kelly MJ et al. Treatment of acute cough/lower respiratory tract infection by antibiotic class and associated outcomes: a 13 European country observational study in primary care. J Antimicrob Chemother 2010;65:2472-8. 2. Mitra A, Hannay D, Kapur A et al. The natural history of acute upper respiratory tract infections in children. Prim Health Care Res Dev 2011;12:329-34. 3. Hak E, Rovers MM, Kuyvenhoven MM et al. Incidence of GP-diagnosed respiratory tract infections according to age, gender and high-risk co-morbidity: the Second Dutch National Survey of General Practice. Fam Pract 2006;23:291-4. 4. Hopstaken RM, Coenen S, Butler CC. Treating patients not diagnoses: challenging assumptions underlying the investigation and management of LRTI in general practice. J Antimicrob Chemother 2005;56:941-3. 5. Zwart S, Sachs AP, Ruijs GJ et al. Penicillin for acute sore throat: randomised double blind trial of seven days versus three days treatment or placebo in adults. BMJ 2000;320:150-4. 6. Tähtinen PA, Laine MK, Huovinen P et al. A placebo-controlled trial of antimicrobial treatment for acute otitis media. N Engl J Med 2011;364:116-26. 7. Wipf JE, Lipsky BA, Hirschmann JV et al. Diagnosing pneumonia by physical examination: relevant or relic? Arch Intern Med 1999;159:1082-7. 8. Butler CC, Kelly MJ, Hood K et al. Antibiotic prescribing for discoloured sputum in acute cough/lower respiratory tract infection.eur Respir J 2011;38:119-25. 9. Holm A, Pedersen SS, Nexoe J et al. Procalcitonin versus C-reactive protein for predicting pneumonia in adults with lower respiratory tract infection in primary care. Br J Gen Pract 2007;57:555-60. 10. Cals JW, Butler CC, Hopstaken RM et al. Effect of point of care testing for C reactive protein and training in communication skills on antibiotic use in lower respiratory tract infections: cluster randomised trial. BMJ 2009;338:b1374. 11. Cals JW, Schot MJ, de Jong SA et al. Point-of-care C-reactive protein testing and antibiotic prescribing for respiratory tract infections: a randomized controlled trial. Ann Fam Med 2010;8:124-33. 12. Hopstaken RM, Coenen S, Butler CC. Treating patients not diagnoses: challenging assumptions underlying the investigation and management of LRTI in general practice. J Antimicrob Chemother 2005;56:941-3. 13. Aabenhus R, Jensen JU. Procalcitoninguided antibiotic treatment of respiratory tract infections in a primary care setting: are we there yet? Prim Care Respir J 2011;20:360-7. 14. Melbye H, Francis NA, Butler CC. Inflammatory markers are helpful when treating LRTI in primary care. Prim Care Respir J 2011;20:367-9. 15. Engström, S, Mölstad S, Lindström K et al. Excessive use of rapid tests in respiratory tract in fections in Swedish primary health care. Scand J Infect Dis 2004;36:213-8. De 15 vigtigste referencer er medtaget. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne. 11
Luftvejsinfektion Se også supplerende materiale fra MediBox KOL, akut exacerbation http://www.medibox.dk/show.php?docid=3014 Lungebetændelse pneumoni hos voksne http://www.medibox.dk/show.php?docid=3133 Hoste problemorienteret diagnostik http://www.medibox.dk/show.php?docid=20385 Månedsskrift for almen praksis januar 2013 12