Har det 20. århundredes mirakelmiddel en fremtid?

Transkript

1 Antibiotika-resistens Antibiotikaoverforbrug og resistens Har det 20. århundredes mirakelmiddel en fremtid? Af Rune Aabenhus og Lars Bjerrum Biografi Rune Aabenhus er læge og under hoveduddannelsen i almen medicin, han er tilknyttet Forskningsenheden for Almen Praksis og Afdelingen for Almen Medicin, Københavns Universitet. Lars Bjerrum er praktiserende læge, ph.d. og professor på Afdelingen for Almen Medicin, Københavns Universitet. Rune Aabenhus adresse Forskningsenheden for Almen Praksis, Afdeling for Almen Medicin, Københavns Universitet, Øster Farimagsgade 5, 1014 København K. runeaa@sund.ku.dk 148 Antibiotikaresistens er bakteriernes udvikling af et forsvar mod antibiotika. Men begrebet skal måske omdefineres til et mål for os selv, de antibiotikaordinerende læger, der kan blive bedre til at fravælge brugen af antibiotika, når det ikke er velindiceret. Denne artikel stiller skarpt på praktiserende lægers ordinationsvaner, konsekvenserne heraf, og hvordan antibiotikaforbruget kan reduceres. Et kortvarigt mirakel? Betydningen af antibiotika ved behandlingskrævende infektioner må ikke undervurderes. Overalt i verden er antibiotika dagligt medvirkende til at forbedre og redde liv lige fra det septiske spædbarn via den voksne med pneumoni til den ældre på plejehjem med urinvejsinfektion. Og sådan skulle det gerne blive ved. Desværre er glansbilledet af antibiotika truet pga. udviklingen af antibiotikaresistens hos almindeligt forekommende sygdomsfremkaldende bakterier (1). Hvis ikke vi tidligt forsøger at dæmme op for denne trussel ved at rationalisere vore antibiotikaudskrivninger, risikerer vi, at antibiotika bliver et kortvarigt mirakel i lægehistorien. Denne artikel sætter fokus på antibiotikaresistens og konsekvenserne heraf i dansk almen praksis. Antibiotikaforbruget i Danmark Størstedelen af alle infektioner behandles i primærsektoren, og de praktiserende læger er ansvarlige for omkring 90% af alle recepter på antibiotika. Knap to ud af tre af disse ordinationer går til patienter med luftvejsinfektioner. Danske læger skriver i gennemsnit en recept på antibiotika ved hver tredje konsultation for akutte luftvejsinfektioner

2 på trods af, at virus er ansvarlig for ca. 80% af tilfældene. Et overforbrug af antibiotika kan, ud over unødvendige bivirkninger for den enkelte, give anledning til resistensudvikling over for almindeligt forekommende bakterier (2). Inden for de sidste ti år har vi desværre oplevet en markant stigning i antibiotikaforbruget i Danmark. Samtidig er der sket en kraftig stigning i forekomsten af resistente bakterier, og vi kan i dag opleve situationer, hvor det ikke er muligt at behandle med de samme antibiotika, som vi kunne for ti år siden. I primærsektoren er infektioner med meticillinresistente stafylokokker (MRSA) og extended spectrum betalactamase (ESBL)-producerende bakterier et stigende problem som, ud over de menneskelige lidelser, medfører øgede udgifter til pleje og behandling. I Danmark er det specielt forbruget af bredspektrede antibiotika (f.eks. makrolider og quinoloner), som er steget markant. I 2009 udgjorde de 29% af det samlede forbrug, mens de i 2010 udgjorde 38%. Stigningen i antibiotikaforbruget inden for de allerseneste år er den største stigning, der nogensinde er registreret i Danmark, og antibiotikaforbruget i 2010 er det højeste, der nogensinde er målt (3). Danmark er desværre ikke længere at betragte som et foregangsland angående antibiotikaforbrug i europæisk sammenhæng (Figur 1). Antibiotikaforbruget driver resistensudviklingen Der er en klar kausal sammenhæng mellem forbruget af antibiotika og forekomsten af resistente bakterier; både epidemiologiske undersøgelser og interventionsstudier har vist overensstemmende resultater. Overforbrug af antibiotika er hovedårsagen til de globale helbredsproblemer forårsaget af resistente bakterier og er derfor en alvorlig trussel for patientsikkerheden både herhjemme og i udlandet. Udvikling af nye antibiotika kan ikke løse det verdensomspændende resistensproblem. Der er ikke kommet nye antibiotikaprodukter til brug i almen praksis siden 1960 erne (Figur 2). Der er aktuelt ingen nye antibiotika i medikoindustriens pipeline, og det vil derfor tage adskillige år, før evt. nye antibiotika kommer på markedet. Historien har desuden lært os, at hver gang et nyt antibiotikum er kommet på markedet, er der kun gået få år, indtil der har udviklet sig resistente bakterier over for det nye stof. Det globale resistensproblem kan derfor ikke alene løses ved udvikling af nye lægemidler. Den mest effektive løsning på problemet er at nedsætte antibiotikaforbruget. Vi ved fra undersøgelser i Island og Finland, at dette er muligt (4). Det er særlig effektivt, hvis man reducerer forbruget af de antibiotika, som især giver anledning til udvikling af resistens: de meget bredspektrede antibiotika. Konsekvenser af antibiotikaresistens Infektioner forårsaget af resistente bakterier rammer både den enkelte patient og samfundet hårdt. Patienten har en øget risiko for komplikationer og død ved infektioner forårsaget af resistente infektioner. Samti- 149

3 Antibiotikaresistens Figur 1 / Forbrug af antibiotika uden for hospital i Europa dig er de samfundsmæssige konsekvenser i form af øget sygelighed, hyppigere hospitalsindlæggelser og øgede sundhedsudgifter betydelige. I den seneste rapport fra European Centre for Disease Control (ECDC) er det estimeret, at der i Europa hvert år dør ca personer som følge af infektion med resistente bakterier. Det er vist, at personer, som behandles med antibiotika, udvikler resistente bakterier, som kan påvises i kroppen op til et år efter kurens afslutning. Behandling med antibiotika øger risikoen for at pådrage sig en ny infektion i op til et år efter kurens afslutning (5). For børn gælder, at antibiotikabehandling af akut otitis media er en risikofaktor for senere anlæggelse af dræn sammenlignet med børn, som ikke får antibiotika for akut otitis media (6). Lægers antibiotikaordinationer Den enkelte læges ordinationsvaner er som regel meget stabile, og ændring af ordinationsvaner er ofte en langsomt forløbende proces, hvori indgår mange forskellige påvirkninger fra f.eks. tidsskriftartikler, lokale specialisters anbefalinger, møder, kolleger, patienter og lægemiddelindustrien, men vigtigst er egne oplevelser af eventuel gevinst for Outpatient use by pharmacological subgroup according to ATC classification, year GR*CY** IT FR BE LU LT* BGHR PT IE IL PL IS BG ES** FI MT*CZ UK DKNOHU BI AT BEDE EE NL LV Penicillins (J01c) Cephalosporins and other beta-lactams (J01D) Tetracyclins (J01A) Macrolides, lincosamides and streptogramins (J01F) Quinolones (J01M) Sulfonamices and trimethoprim (J01E) Other J01 classes * Cyprus, Greece, Lithuania: total use, including the hospital sector ** Spain: reimbursement data, does not include over-the-counter sales without prescription ^ Malte: former year 2007 displayed 150

4 Figur 2 / Tidslinje for udviklingen af antibiotika med relevans for almen praksis. Sulfastoffer Makrolider Tetracyklin Penicillin Cephalosporiner Vanocomycin Quinoloner den enkelte patient. Lægen bliver ofte mødt med et ønske om behandling fra patientens side, og honorerer lægen disse patientønsker, må det antages, at patienterne ofte vil opfatte luftvejsinfektioner som alvorlige og søge læge igen ved nye luftvejsinfektioner med ønske om antibiotisk behandling, for»det virkede jo sidst«. Paradoksalt nok kan lægefagets store succes og ønske om aktiv forebyggelse have medvirket til, at samfundet ikke længere tolererer nogen former for sygdom overhovedet. Patienters viden om antibiotika er desværre relativt begrænset. Der er i befolkningen en udbredt misforståelse af antibiotika som værende virksomme over for alle mikroorganismer og dermed anvendelige til alle infektioner. Vi har beklageligvis ikke tal for danske patienter, bedst undersøgt er hollandske patienter, hvor 47% angiver, at antibiotika er virksomt mod virus. I tråd med dette mener 68%, at antibiotika hjælper ved akut bronkitis. Samtidig har de fleste (91%) en god forståelse for, at antibiotikaforbrug kan forårsage resistens hos mikroorganismer, og 93% mener, at beslutninger om antibiotikabehandling bør tages af en læge (7). Ovenstående tal kan anvendes som inspiration for snakken om antibiotika og luftvejssygdomme samt for at ranke ryggen og tage den relevante beslutning. De fleste patienter kommer for lægens undersøgelse og vurdering; ikke med et krav om antibiotika. Metoder til reduktion af antibiotikaoverforbrug C-reaktivt protein Inflammatoriske biomarkører, som f.eks. C-reaktivt protein (CRP), er surrogatmål for graden af immunsystemets aktivering. Testen kan ikke anvendes til at stille diagnoser eller angive ætiologi, men afspejler sværhedsgraden af inflammationen. Jo højere værdien af den inflammatoriske biomarkør, jo højere er sandsynligheden for, at patienten vil have gavn af antibiotikabehandling. CRP er p.t. den eneste undersøgte biomarkør på markedet med en»nær patienten-test«, som analyserer kapillærblod fra et fingerprik på under 5 min. CRP er en såkaldt hurtigfasereaktant, og ved en bakteriel infektion fordobles værdien typisk hver ottende time for at nå sit maksimum efter 3-4 døgn. Biomarkører er dynamiske målinger, og den aktuelle værdi er naturligvis kun et øjebliksbillede, men der er flere studier, der tyder på, at en lav CRP-kon- 151

5 Antibiotikaresistens Månedsskrift for almen praksis februar centration reelt udelukker betydende infektion og antibiotika således ikke er nødvendige. Cals et al (8, 9) har anvendt CRP-koncentration (< 20 mg/ml) med et cut-off på 40 mg/ml hos 689 patienter med nedre luftvejs-infektion og/eller sinuitis. I begge studier faldt antibiotikaudskrivning signifikant i CRP-gruppen fra henholdsvis 68% til 39% og 58% til 43%. Tilsvarende fandt man i et irsk studie med 120 patienter med akut hoste og tonsilitis, at brug af CRP reducerede antibiotikaudskrivning fra 58% til 45%. I et dansk studie viste man ligeledes, at antibiotikaforbruget kan reduceres ved brug af et cut-off på 40 mg/ml ved akut sinuitis (10). Der var ikke tegn på øget komplikationsfrekvens eller forlænget sygelighed i CRPgrupperne. Omvendt har Engell et al (11) lavet en oversigtsartikel, som konkluderer, at brug af CRP ikke reducerer antibiotikaforbruget og muligvis øger sygeligheden. Resultatet kan nok delvist forklares ved, at flere ældre studier af CRP-niveau uden anvendelse af specificerede cut-offs ikke har vist effekt. God kommunikation Relevansen af en god kommunikation mellem læge og patient kan næppe undervurderes. At kunne tale med alle mennesker og være en god formidler er en kernekompetence hos den praktiserende læge, som måske ofte tages for givet? At vi alle har noget at lære omkring antibiotikavejledning er desværre (!) videnskabeligt bevist, da tiltag som at optimere kommunikationen er vist at kunne nedsætte antibiotikaforbruget hos praktiserende læger. Et engelsk studie af 558 børn med luftvejsinfektion anvendte en folder og korte kurser i den gode konsultation, hvilket reducerede antibiotikaforbruget i gruppen fra 40% til 20% (12); samme tendens er set hos voksne (8, 13). I HAPPY AUDIT-studiet, hvor formålet var at opnå en bedre diagnostik og behandling af patienter med luftvejsinfektion, fandt man, at feedback til de praktiserende læger om, hvad der skete i konsultationen havde stor indflydelse på lægernes ordinationsvaner. Samlet faldt andelen af antibiotikabehandlede fra omkring en tredjedel til omkring en fjerdedel af alle kontakter, men der var store variationer mellem de deltagende lande (14). På HAPPY AUDIT-projektets hjemmeside findes udmærkede patientinformationer, som kan printes ud i praksis. ( page/publications/denmark_966.aspx). Et andet værktøj, som med fordel kan anvendes i forbindelse med god kommunikation, er»vent og se-recept«(delayed prescription). Her vil lægen, typisk ved usikkerhed i den kliniske vurdering, kunne medgive patienten en recept med information om, at hvis tilstanden ikke bedres inden for 24 til 48 timer, kan antibiotikabehandling startes. I litteraturen angives det, at kun mellem 15% og 50% af recepterne vil blive indløst. Dette kræver naturligvis, at patienten er i stand til at forstå og acceptere usikkerheden i lægens vurdering. I Danmark, hvor adgang til læge og vagtlæge er ligetil, kan opfølgning dagen efter pr. telefon

6 Foto: Colourbox. eller i konsultationen være mere oplagt og formodentlig en medvirkende årsag til at»vent og se-recept«anvendes relativt sjældent. Nye data fra f.eks. Norge viser dog at»vent og se-recept«accepteres af både læger og patienter specielt ved sygdomme som otitis media og sinuitis (13). Der er naturligvis intet i vejen for at arbejde både med kommunikation og biomarkørtestning (in casu CRP-niveau). Kombinationen (tal og test) er faktisk det mest effektive til at nedsætte antibiotikaforbruget (9). Perspektiver og igangværende arbejder Antibiotikaresistens er et eksisterende problem, som ikke vil gå over af sig selv, hvis bare vi fortsætter som hidtil. Antibiotikaresistens er ikke længere kun et problem på hospitalsniveau og lidt diskussion om sulfa vs. mecillinam/pivmecillinam ved urinvejsinfektioner. Vi står nu over for bakterier, som er panresistente, dvs. resistente for alle slags antibiotika. Antallet af infektioner pga. MRSA vokser eksponentielt. De gramnegative stave med udvidet resistens, ESBL-producerende bakterier, er et stigende problem både i primær- og sekundærsektoren, da der ikke findes effektive antibiotika til at behandle disse infektioner. I europæisk sammenhæng er der stor variation i antibiotikaordination mellem sammenlignelige diagnoser for luftvejsinfektioner, hvilket er en indikation på, at kulturelle forskelle ofte er vigtigere end 153

7 Antibiotikaresistens Boks 1. Antibiotikaforbruget i Danmark fortsætter med at stige, og dette medfører blandt andet en øget forekomst af resistens over for antibiotika. Praktiserende læger er ansvarlige for hovedparten af antibiotikaforbruget i Danmark, og almen praksis har derfor en væsentlig rolle for at sikre en rationel brug af antibiotika. Både bedre kommunikation og en mere stringent brug af CRPmåling er værktøjer, som kan medvirke til at nedsætte antibiotikaforbruget i almen praksis. Månedsskrift for almen praksis februar medicinske faktorer ved antibiotikaudskrivning og illustrerer behovet for evidensbaserede strategier til at nedsætte overforbruget af antibiotika. Derfor er der iværksat flere store videnskabelige studier i Europa for at dæmme op for udviklingen af antibiotikaresistens, bl.a. Genomics to combat Resistance against Antibiotics for Community Acquired lower respiratory tract infection in Europe (GRACE) ( org), Changing behaviour of Health care professionals And the general public towards a More Prudent use of anti-microbial agents (CHAMP) ( og det fra Danmark udgående internationale samarbejde Happy Audit ( De overordnede tilgange til at reducere antibiotikaudskrivningen er træning i og brug af biomarkører som CRP og kommunikationstræning samt patientuddannelse. Studier er nu så store, at selv om der på hele studiepopulationen kun er meget begrænset effekt af antibiotika i forhold til ingen behandling, vil man snart kunne identificere subgrupper (f.eks. ældre), som potentielt kan have mere gavn af antibiotikabehandling. Fælles for disse store studier er, at de interesserer sig for akutte luftvejsinfektioner, fordi forbruget af antibiotika er størst her, men det er ikke urimeligt at forestille sig, at erfaringer kan overføres til urinvejsinfektioner, hudinfektioner og lignende. For bedre at kunne forstå og dermed imødegå antibiotikaresistens behøves detaljeret viden om baggrunden for det stigende antibiotikaforbrug i Danmark. Herunder kendskab til, hvilke faktorer der ligger til grund for de store variationer i brugen af antibiotika, og for at skabe os et samlet billede af almen praksis at kende forholdene både i dagog vagttid. Et stigende antal praktiserende læger er i dag tilknyttet den såkaldte»datafangst«, hvor der elektronisk opsamles patientinformation fra praksis, som overføres og akkumuleres i en national database: Dansk AlmenMedicinsk Database (DAMD). Vi arbejder p.t. på et projekt, som anvender data fra DAMD, til at få et mere præcist indblik i baggrunden for anvendelsen af antibiotika i praksis og dermed bedre kunne planlægge og implementere tiltag, som rationelt og praktisk kan anvendes i dansk almen praksis til at reducere antibiotikaforbruget og mindske udviklingen af resistens, så antibiotika kan vise sig som et levedygtigt

8 mirakelmiddel til gavn for fremtidige generationer. Dansk almen medicin er her med i forreste række. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Litteratur 1. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48: Bronzwaer SL, Cars O, Buchholz U et al. A European study on the relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. Emerg Infect Dis 2002;8: DANMAP pdffiles/danmap_2010.pdf (1. dec 2011). 4. Seppälä H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997;337: Costelloe C, Metcalfe C, Lovering A et al. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;340:c Bezakova N, Damoiseaux RA, Hoes AW et al. Recurrence up to 3.5 years after antibiotic treatment of acute otitis media in very young Dutch children: survey of trial participants. BMJ 2009;338:b Cals JW, Boumans D, Lardinois RJ et al. Public beliefs on antibiotics and respiratory tract infections: an internet-based questionnaire study. Br J Gen Pract 2007;57: Cals JW, Butler CC, Hopstaken RM et al. Effect of point of care testing for C reactive protein and training in communication skills on antibiotic use in lower respiratory tract infections: cluster randomised trial. BMJ 2009;338:b Cals JW, Schot MJ, de Jong SA et al. Point-of-care C-reactive protein testing and antibiotic prescribing for respiratory tract infections: a randomized controlled trial. Ann Fam Med 2010;8: Bjerrum L, Gahrn-Hansen B, Munck AP. C-reactive protein measurement in general practice may lead to lower antibiotic prescribing for sinusitis. Br J Gen Pract 2004;54: Engel MF, Paling FP, Hoepelman AI et al. Evaluating the evidence for the implementation of C-reactive protein measurement in adult patients with suspected lower respiratory tract infection in primary care: a systematic review. Fam Pract 2012;29: Francis NA, Butler CC, Hood K et al. Effect of using an interactive booklet about childhood respiratory tract infections in primary care consultations on reconsulting and antibiotic prescribing: a cluster randomised controlled trial. BMJ 2009;339:b Butler CC, Simpson SA, Dunstan F et al. Effectiveness of multifaceted educational programme to reduce antibiotic dispensing in primary care: practice based randomised controlled trial. BMJ 2012;344:d Bjerrum L, Munck A, Gahrn-Hansen B net al. Health Alliance for prudent antibiotic prescribing in patients with respiratory tract infections (HAPPY AUDIT) -impact of a non-randomised multifaceted intervention programme. BMC Fam Pract 2011;12:52. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne. 155