Af Inge Marie Svane Overlæge, phd, centerleder CCIT Onk. & Hæm. afd. Herlev Hospital

NYT 1/2009 marts 6. årgang ISSN 1901-5682 INDHOLD 1. Cellebaseret immunterapi af kræft 5. Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose 10. Barnløshed hos kvinder i kemoterapi 13. Nyt fra Sundhedsstyrelsen 13. Årsrapport 2008: 2 nd opinion udvalget 14. Fra patient til laboratoriet og tilbage igen 16. PhD-projekt - Elektrokemoterapi 18. Nyt fra NKU 19. De vigtigste fremskridt i onkologien i 2008 20. ASCO GI 26. Abstracts fra GI-mødet 32. Referat: SKA tværfaglig workshop for ansatte i enhederne for eksperimental kræftbehandling 34. Referat: Symposium på den internationale lungekræftdag 35. Dansk Kræftforsknings Fonds Uddeling 2008 37. Vidste du, at...? 38. Personalenyt 39. NYT fra SKA 40. Internationale møder Cellebaseret immunterapi af kræft Af Inge Marie Svane Overlæge, phd, centerleder CCIT Onk. & Hæm. afd. Herlev Hospital Cellebaseret immunterapi er en særlig form for immunterapi, der stiler mod at eliminere cancerceller ved anvendelse af aktiverede immunceller. Dette forsøges opnået enten via behandling med dendritiske celler eller T-celler fra patienten selv, efter at cellerne er blevet uddifferentieret/opformeret og aktiveret i laboratoriet. Kliniske fase I/II forsøg med dendritcellebehandling (dendritvacciner) har stået på i nogle år, men på grund af mange variable og manglende sammenlignelighed mellem de enkelte studier må behandlingseffekten fortsat siges at være udokumenteret. T-celleterapi har inden for de seneste få år fået et imponerende comeback med overordentlig lovende resultater i USA og må forventes at blive et efterspurgt behandlingstilbud inden længe. Gennem de seneste år har immunterapi af kræft fået tiltagende opmærksomhed herhjemme fra både medier, patienter og pårørendes side, med et stigende krav om adgang til disse behandlingsformer. Denne korte gennemgang af emnet kan forhåbentlig være en hjælp i håndteringen af de forespørgsler vedrørende cellebaseret immunterapi, man jævnligt møder inden for onkologien. Samtidig gives en status på, hvad der foregår på området på Herlev Hospital. Center for Cancer Immunterapi Forskning i cancerimmunterapi - eksperimentelt såvel som klinisk - er internationalt i hastig vækst, og der er nu en udbredt erkendelse af, at immunologisk baseret behandling af kræft og andre alvorlige sygdomme vil udgøre en integreret del af fremtidens behandlingstilbud. Der er investeret massivt i dette forskningsfelt via nationalstatslige og EU funderede midler, samt store og små virksomheder inden for medicinalindustrien. Forskning inden for klinisk cancerimmunterapi og translationel cancerimmunologi er også et satsningsområde for Herlev Hospital. Som led i denne prioritering blev Center for Cancer Immunterapi - CCIT - etableret i efteråret 2006. Et tilsvarende center findes ikke på landsplan, og dannelsen har således bidraget til en væsentlig styrkelse af dansk forskning inden for immunterapi af kræft. CCIT har på nuværende tidspunkt 23 videnskabelige og tekniske medarbejdere, blandt disse 5 postdocs og 8 ph.d.-studerende. Centeret ledes af undertegnede og Per thor Straten, der er biolog, samt Mads Hald Andersen, der er kemiingeniør. I løbet af de nærmeste måneder vil tre professorater blive tilknyttet centeret.

2 Cellebaseret immunterapi af kræft CCIT arbejder med klinisk og translationel immunterapi inden for onkologreret i Hæmatologisk Laboratorium CCITs laboratoriefaciliteter er integi og malign hæmatologi og har lang på Herlev Hospital. Laboratoriet har erfaring i klinisk afprøvning af eksperimentel immunterapi til cancerpatientende erfaring for produktion af tera- gennem flere år opbygget en omfatter. Som det første danske sygehus peutiske cellulære produkter til klinisk kunne Herlev Hospital således tilbyde anvendelse. Som det eneste sted i landet har laboratoriet teknologisk viden protokolleret dendritcellebaseret vaccinationsterapi til kræftpatienter. både inden for fremstilling af blodstamceller og dendritceller til klinisk Baseret på erfaringer fra den etablerede dendritcellefremstilling er der nu anvendelse. Endvidere er etablering af initieret T-celle produktion i præklinisk T celle produktion til terapeutisk brug regi med sigte på klinisk anvendelse. I nu under etablering. Til disse formål er løbet af de nærmeste måneder planlægger vi at starte det første kliniske (Good Manufacturing Practice) frem- der bygget nye laboratorier til GMP forsøg med adoptiv T-celle terapi. stilling af cellulære produkter. Figur 1. Respons på T-celle terapi Fig. 1: Respons på T-celle terapi Før Efter Rosenber og Dudley PNAS 2004 Rosenberger og Dudley PNAS 2004 Behandling af patienterne foregår på Onkologisk afdeling på Herlev Hospital. Her er etableret en ambulant funktion kaldet Immunstuen, hvor patienter i forsøg med immunterapi går til behandling og kontrol. Immunterapi med tumorspecifikke T-celler T-celle baseret immunterapi er et nyt eksperimentelt behandlingsprincip med tumorspecifikke T-celler, der ex vivo er opformeret og aktiveret til en specifik reaktion mod cancercellerne. Metoden omfatter infusion af højt aktive tumorspecifikke T-celler isoleret fra tumorfragmenter, forudgået af højdosis kemoterapi og efterfulgt af behandling med det immunstimulerende cytokin interleukin 2. Denne eksperimentelle behandlingsform har været afprøvet på NIH i USA til behandling af omkring 100 patienter med avanceret malignt melanom. I denne gruppe patienter blev der registreret enten komplet eller partielt sygdomssvind hos 50 % af patienterne (figur 1) ofte med samtidig langtidsoverlevelse. Tumorer er ofte infiltrerede af store mængder T-celler (tumor infiltrerende lymfocytter), som specifikt genkender tumor antigener, men typisk er inaktive på grund af det immunhæmmende miljø i tumor. Det er muligt i laboratoriet at opformere og genaktivere sådanne cytotoksiske T-celler til tumorcelledrab. For at få fat i de tumor infiltrerende T-celler sættes en lille del af patientens tumorvæv i vævskultur i laboratoriet med tilsætning af interleukin-2, hvorved de levende T-celler bevæger sig fra tumor over i vækstmediet. Herefter kan T-cellerne isoleres og testes, hvorefter

3 Cellebaseret immunterapi af kræft Diagnose med biopsi + scanning Visitation til operation Operation de cytotoksiske T-celler, ved en proces der varer op til 7 uger, kan genaktiveres og opformeres kraftigt, for derefter at gives tilbage som en intravenøs infusion bestående af 10 9 til 10 10 celler. For at opretholde et immunologisk respons mod tumor kræves, at aktiverende cytokiner er tilgængelige for de specifikke T-celler. Mange irrelevante T-celler vil kompetitivt nedsætte tilgængeligheden af disse cytokiner for de relevante T-celler. For at skabe et miljø, der faciliterer et T-celle medieret antitumorrespons, skal der således, udover at være mange tumorspecifikke T-celler tilstede, foretages reduktion af irrelevante T-celler samt eliminering af regulatoriske (hæmmende) T-celler. Dette opnås ved at forbehandle patienten i syv dage med en højdosis kemoterapi bestående af cyklofosfamid og fludarabin. Efter T-celleinfusionen gives interleukin-2 i 14 dage for at sikre, at de indgivne T-celler forbliver aktive. Patienterne modtager normalt kun én behandlingscyklus, hvorefter effekten typisk hurtigt indtræder (figur 2). Gennem de seneste 2 år har læge Baseline-scanning Uger: -7-2 -1 0 2 3 4 5 6 7 8 Materiale til TILfremstilling Figur 2. Forløb ved T-celle terapi af malignt melanom Fig. 2: Forløb ved T-celle terapi af malignt melanom FØRSTE FASE ANDEN FASE TREDJE FASE Femstilling og ekspansion af TIL-kulturer ex vivo i 7 uger Kemoterapi 2 dg cyclophosph. 5 dg fludarabin IL-2 dagligt 14 dage TIL-transfusion og ph.d. studerende Niels Junker arbejdet med at etablere de nødvendige cellulære teknikker i vores laboratorium, og dette er lykkedes ikke kun på væv fra melanompatienter, men som noget helt unikt også på væv fra patienter med hovedhalskræft. Derfor er vi nu parat til at afprøve behandlingen både på kræftpatienter med dissemineret melanom og på patienter med T3/T4 cancer i mundhulen. Denne første afprøvning står læge, ph.d.-studerende Eva Ellebæk for, og den vil blive udført som et pilot studie på et meget begrænset antal patienter, med det formål at afprøve om behandlingsregimet er håndterbart og uden væsentlige bivirkninger. Begge protokoller er godkendt af den Videnskabsetiske Komité og er for øjeblikket under godkendelse i Lægemiddelstyrelsen. Dendritcellebaseret immunterapi Blodprøver Dendritceller har en central rolle som budbringere i det normale immunsystem (figur 3). På baggrund af denne højt specialiserede evne til at præsentere antigener for immunsystemet, Evaluering *Follow-up anvendes dendritceller i nogle cancervacciner som adjuvans. De øger således vaccinens virkning ved at transportere antigenet til lymfeknuderne og bidrage til immunaktiveringen. På dendritcellernes overflade findes antigenet eller dele af antigenet bundet til vævtypemolekylerne (HLA), og det er via disse komplekser dendritcellen interagerer med T-lymfocytterne, der udgør effektor-delen med potentiale til at slå cancercellerne ihjel. Dendritcellerne kan fremstilles fra patientens eget blod, enten fra en normal blodtapning eller fra et leukafereseprodukt. Fordelen ved at udføre leukaferese er, at patientens blodprocent ikke påvirkes samt, at man kan opnå et betydelig større antal dendritceller fra én tapning. I laboratoriet kan monocytterne isoleres fra de øvrige celler og derefter videreudvikles til dendritceller ved stimulation med særlige signalstoffer, typisk cytokinerne GM-CSF og Interleukin-4 i 5-7 dage. Yderligere opmodning af cellerne kan opnås ved tilsætning af supplerende cytokiner. Herefter får dendritcellerne tilsat antigenet, der kan have forskellige former, som f.eks. syntetisk fremstillede peptider (proteinstumper), der direkte binder til dendritcellens vævstypemolekyler eller proteinbestanddele fra tumorceller, der optages og nedbrydes i dendritcellen før Fig. 3: Dendritcelle Figur 3. Dendritcelle

4 Cellebaseret immunterapi af kræft binding til vævstypemolekylerne. Den mangler man stadig afgørende viden enkelte behandling består typisk af om den optimale måde at benytte en indsprøjtning med 1-10 millioner dendritceller som vaccinegrundlag, antigenbærende dendritceller enten samt om hvilke patienter, der kan have subcutant, intradermalt eller intranodalt (figur 4). På Onkologisk afdeling, Herlev gavn af behandlingen. Det er godt 10 år siden, at det første kliniske studie med anvendelse af med dendritcellebaseret immunte- Hospital blev det første kliniske forsøg dendritcellebaseret immunterapi blev rapi til patienter med progredierende gennemført. Langt de fleste studier dissemineret brystcancer initieret i har indtil nu været små og præget af 2001. Siden har vi også gennemført stor variation i behandlingsmetode kliniske studier på patienter med og -sammensætning. Patienter med progredierende dissemineret melanom og nyrecancer. I alle tilfælde mange forskellige former for kræft heriblandt malignt melanom, prostatacancer og maligne hæmatologiske undersøgelser med deltagelse af 25-40 har det drejet sig om mindre fase I/II lidelser har deltaget i undersøgelserne, patienter, med det formål at etablere et grundlag for videreudvikling og oftest har patienterne haft betydelig sygdomsdisseminering. Undersøgelserne har vist, at dendritcelleterapien behandlingsassocieret sygdomsstabili- af behandlingsprincippet. Klinisk så vi kan aktivere et immunrespons, og at sering af varierende varighed i 20-50 % behandlingen er relativ bivirkningsfri, af patienterne, afhængigt af cancertypen. Baseret på disse første resultater mens sygdomsrespons har varieret mellem 0-30 % i de enkelte studier, ligesom varighed af det opnåede respons erne og startet nye kliniske undersø- har vi revideret behandlingsstrategi- varierer. Oftest beskrives sygdomsstabilisering, men partielt og komplet re- I disse nye fase II studier undersøger gelser på de samme patientgrupper. spons er også observeret. Overordnet Figur 4 vi effekten af dendritcelleterapi ved Fremstilling og behandling med dendritcellebaseret vaccine Fig. 4: Fremstilling af og behandling med dendritcellebaceret vaccine. forskellige former for kombinationsbehandling. Således gives behandlingen til nyrecancerpatienter nu i kombination med det immunstimulerende stof Thymalfasin, mens til patienter med melanom gives samtidig cyklofosfamid med det formål at fjerne immunhæmmende regulatoriske T-celler. Derudover står læge, ph.d. studerende Lotte Engell-Nørregaard for et netop påbegyndt klinisk studie i brystcancerpatienter, hvor der skal indgå 100 patienter. Det har til formål at undersøge, om det er muligt at øge tid til progression hos patienter med metastatisk brystkræft ved at supplere antihormonel behandling med en dendritcellebaseret p53-targeteret cancervaccine - idet vore tidligere fase I/II studier har indikeret en mulig klinisk effekt af denne vaccine ved p53 positiv brystkræft. I undersøgelsen får patienter med tilbagefald af p53-positiv hormonfølsom brystkræft behandling afhængig af deres HLA type, således at alle får standardbehandling med exemestan (antihormon), mens patienter, der er HLA-A2 positive, også behandles med en autolog p53-dendritcellevaccine. Monocytter Leukaferese IL-4 + GM-CSF Tumor antigener + IL-1β,IL-6,TNFα,PGE 2 DC CD8 T-celle DC Signal 1 Signal 2 CD4 T-celle Henvisning af patienter til eksperimentel immunterapi på Herlev Sygehus Alle afdelinger med onkologisk funktion kan henvise relevante patienter til cellebaseret immunterapi via visitationskontoret på Onkologisk afdeling, Herlev Hospital. Oplysninger om hvilke inklusionskriterier, der skal være opfyldt før henvisning, kan indhentes via den kliniske forskningsenhed på Onkologisk afdeling.

5 Oversigtsartikel Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose Af Marie Trock Andresen Læge i introduktionsstilling på onkologisk klinik 5073, RH og Nina Foli-Andersen Læge i introduktionsstilling på onkologisk klinik 5073, RH Peritoneal carcinose (PC) er en hyppig manifestation ved flere solide tumorer og er som regel et dårligt prognostisk tegn. Der har i de senere år været øget fokus på en ny behandlingsform, der omhandler aggressiv kirurgi (peritonektomi) og Hypertherm Intraperitoneal Kemoterapi (HIPEC). Emnet har således været genstand for en oversigtsartikel i Ugeskrift for læger september 2007 1, og efterfølgende har der været publiceret flere originalartikler fra udlandet med lovende resultater, - senest ved ASCO G.I.-symposiet i februar 2009 og ved ICACT, Paris i februar 2009, hvor vi var så privilegerede at være tilstede 2. De mest almindelige sekundære tumorer i peritoneum har deres udgangspunkt fra colorectalcancer (CC/RC), appendixcancer (AC) eller ovariecancer. En subtype af primært peritoneale tumorer er pseudomyxoma peritonei (PMP), som kan underinddeles i lavt graderet dissemineret peritoneal adenomucinose (DPAM), en intermediær gruppe (IG) og en højt graderet peritoneal mucinøs carcinomatose (PMCA) 3. En anden primær peritoneal tumor er peritonealt mesotheliom (PM). PC kan være begrænset til en peritoneal region eller være dissemineret. PC ved CC/RC rapporteres med en frekvens på 3-44 %, muligvis hyppigere ved colon- end ved rectumcancer 4. Tidligere var medianoverlevelsen ved stadium 4 CC/RC 6-12 måneder med 5-FU som monoterapi evt. i kombination med palliativ kirurgi. I dag anvendes ved CC kombinationskemoterapi evt. i kombination med targeteret behandling, som samlet giver en medianoverlevelse på 17-20 måneder 5,6. I de fleste studier er patienter med PC blevet ekskluderet, da sygdommen vanskeligt billeddiagnostisk kan evalueres udfra RECIST-kriterierne. For PMP findes der endnu ikke et standardiseret kemoterapiregime. PMP behandles oftest med debulking med en 10-års overlevelse på 21-32 % 7. Patienter med PM, der får systemisk kemoterapi, har en median overlevelse på 9-15 måneder 8. Med hensyn til intensiv behandling har Sugarbaker udviklet en ny strategi i 1990 erne, der siden er blevet internationalt anerkendt, bestående af en kombination af aggressiv kirurgi, peritonektomi med det mål at resecere den peritoneale sygdom til ingen (R-1) eller minimal residual sygdom <2,5mm (R-2a) og HIPEC 9. HIPEC består af abdominal perfusion af højkoncentreret opvarmet cytostatisk blanding. Denne metode har givet resultater, der er signifikant bedre end den gammeldags standardbehandling, når det gælder medianoverlevelse samt 5-års overlevelse. Indikationerne og standarden for behandlingen blev bestemt ved et konsensusmøde i Milano december 2006 med efterfølgende publikationer i Journal of Surgical Oncology vol. 98, 4, 2008. Ved de korrekte indikationer mener nogle, at denne interdisciplinære procedure bør være standardbehandling af metastatisk peritoneal sygdom og primære tumorer begrænset til peritoneum 10. Indikationer De patienter, der er kvalificerede til peritonektomi/hipec, har udelukkende PC som følge af CC, RC, AC, PM og PMP. Der må således ikke være metastaser til lever, lunger eller andre organer. Ved PC fra CC, RC og AC eller ved PM kan udbredningen af sygdommen bedst beskrives ud fra åben eller laparoskopisk kirurgi, da det er svært billeddiagnostisk at vurdere sygdomsudbredningen. Dog kan billeddiagnostik, som CT, MR, PET og UL især, være brugbar til at identificere de patienter, der ikke er kandidater til kurativt intenderet peritonektomi/hipec. Ved PMP er radiologiske fund ikke kontraindikation for indgrebet, da resektion til minimal eller medium residual sygdom også kan gavne patienten 11. Intraoperativt bestemmes sygdommes udbredning bedst ved hjælp af Peritoneal Cancer Index (PCI) (fig. 1). PCI beskriver sygdommens sværhedsgrad ud fra dens udbredning i 13 definerede abdominale regioner og størrelsen af

6 Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose Metode Peritonektomi Som første led i operationen bestemmes PCI. Hvis ikke PC kan reduceres til <2,5 mm, bør der kun foretages palliativ kirurgi. Dette skyldes bl.a., at 2,5 mm er den øvre grænse for penetration af de til HIPEC anvendte kemoterapeutika - ellers excideres om muligt til stadie R-1 eller R-2a. Hvis colon, tyndtarm, ventrikel, milt eller pancreas er involveret i en sådan grad, at excision af læsionerne ikke er mulig, kan resektion af det involverede organ være indiceret. Ofte må galdeblære og colon sigmoideum fjernes. Operationen stiller store krav til kirurgernes dygtighed og erfaring. Afhængigt af sygdommens udbredning kan operationstiden overskride 12 timer 13,14. Fig. 1. Sugarbaker s Peritoneal Cancer Index (PCI) 11. læsionerne. PCI går fra 1-39, og prognosen forværres ved PCI>20 12. Efter den kirurgiske resektion udføres HIPEC HIPEC. Et rørsystem placeres i abdominalkaviteten og tilsluttes en hjerte-lungemaskine/opvarmer. Kemoterapien tilsættes infusionen, når den intraperitoneale temperatur når 41-43 C. HIPEC varer mellem 40-90 min. 15. De anvendte cytostatica skal have et stejlt koncentrationsrespons, temperaturen skal have en synergistisk effekt på deres virkning, og de skal have en penetrationsevne, der svarer til residualtumor. Den transperitoneale resorption bør være mindst mulig. Det oftest brugte kemoterapeutikum er Mitomycin C (MMC) i doseringen 35 mg/m 2 med en penetrationsevne på 2 mm og en AUC ratio på 23,5 (intraperitoneal vs. systemisk niveau under perfusion). Andre brugbare cytostatica er cisplatin (CDDP)(300 mg/m 2 ; 1-3mm; 7,8), oxaliplatin (OXA)(460 mg/m 2 ; 1-2 mm; 16) og doxorubicin (4-6 cellelag; 230). 5-Fluorouracil er derimod ikke egnet 14. Valget af kemoterapi afhænger af tumortype. Til PC fra CC/RC/AC vælges ofte MMC eller OXA. MMC er også førstevalg til PMP. MMC gives i koncentrationen 10 mikrogram/ml, da det i fase II in vitro undersøgelser har vist sig at være den mest effektive dosis. MMC har ved denne meget høje koncentration en responsprofil, der er væsentligt anderledes end ved den koncentration/auc, der er opnåelig ved systemisk kemoterapi som engangsdosering 16. Hele proceduren foregår under strenge sikkerhedsprocedurer m.h.t. medicinspild og temperatur. Efter abdomen er lukket, bliver patienten overflyttet til intensiv afdeling. Når patienten er kommet sig over indgrebet, planlægges den systemiske adjuverende kemoterapi i samarbejde med de medicinske onkologer. Resultater Mortalitet/Morbiditet (Mo/Mo) Mo/Mo afhænger primært af omfanget af kirurgi og afdelingens erfaring 9,17. Den stejle del af indlæringskurven slutter efter 15 procedurer, hvis det er et hold af abdominal-kirurgiske eksperter, der forestår operationen. Morbiditetsraten er ifølge litteraturen 14-65 % og mortalitetsraten 1,4-8 % 18. I en retrospektiv analyse vedr. HIPEC for PC ved CC og RC omfattende 28 specialiserede afdelinger med 506 patienter, var morbiditeten 22,9 % og mortaliteten 4,0 %. Den hyppigste komplikation var tarmfistler (8,3 %), hæmatologisk toksicitet (2,4 %), sepsis (2,0 %), postoperativ blødning (1,8 %) og intraabdominal abcesdannelse (1,8 %) 19. En retrospektiv analyse fore-

7 Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose Sikkerhedsprocedure ved udførelse af HIPEC. (Venligst udlånt af Link Roitman). HIPEC perfusion. (Venligst udlånt af Link Roitman). taget af Fransk Kirurgisk Selskab (AFC), der involverede 23 afdelinger med i alt 523 ptt., fandt mortalitet på 3 %, morbiditetsgrad 3-4 i 30 % og gennemsnitlig indlæggelsestid på 22,5 dage. Uafhængige risikofaktorer for Mo/Mo var udbredelsen af sygdommen (p<0,0001), centret (p<0,0001) og temperatur 43 C9. Overlevelse Colorectalcancer Der er publiceret flere litteraturstudier og retrospektive opgørelser af overlevelsen for patienter med PC behandlet med peritonektomi og HIPEC. 2-års overlevelser er på 12-64 % og 3-års overlevelser 21-65 % 3, mens overlevelsesrater efter 1 år, 3 år og 5 år er hhv. 72 %, 39 % og 19 % 18. Et andet retrospektivt studie har sammenlignet prognosen ved moderne systemisk kemoterapi i form af irinotecan/oxaliplatin med og uden forudgåelse af peritonektomi + HIPEC. Her fandt man en signifikant forskel i medianoverlevelse på 62,7 versus 23,9 måneder (p < 0,05) og en forskel i 5-års overlevelse på 51 versus 13 % 9. I AFC studiet var medianoverlevelsen 30 måneder og 5-års-overlevelsen 27 %. I R-1-gruppen (416 ptt.) var median-overlevelsen 33 måneder og 5-års-overlevelsen 30 %; PCI > 19 var en negativ prognostisk faktor for overlevelse. Dette gjaldt også kirurgens erfaring < 6 år (p = 0,01; RR 1,841). Adjuverende postoperativ kemoterapi forbedrede overlevelsen signifikant i hele gruppen (p = 0,02; RR 0,578) og i R-1 undergruppen (p = 0,03; RR 0,719). Der var ingen forskel i overlevelsen ved sammenligning mellem MMC eller OXA til HIPEC 9. Senest er der ved ASCO gastrointestinal symposium præsenteret data med samlet og progressionsfri 5-års overlevelse på henholdsvis 40 % og 20 % og medianoverlevelse på 51 måneder 20. Et enkelt fase III forsøg er indtil nu blevet publiceret med interessante resultater. I dette forsøg med i alt 105 patienter, blev peritonektomi + HIPEC + postoperativ standard kemoterapi i form af 5-FU + folinsyre (FA) sammenlignet med standard palliativ kirurgi + postoperativ standard kemoterapi (5-FU + FA). For ptt. med PC fra CC eller RC fandt man en signifikant overlevelsesgevinst ved peritonektomi/hipec med en 2-års-overlevelse på 43 % vs. 16 % 21. Ved opdateringen af resulta-

8 Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose terne i 2008 var der fortsat en forskel i medianoverlevelsen (22,2 versus 12,6 måneder (p = 0,028)) og en forskel i progressionsfri overlevelse (12,6 versus 7,7 måneder (p = 0,020)). I analysen af prognostiske faktorer i HIPEC-gruppen havde patienterne uden residual-tumor (R-1) en signifikant bedre prognose med en 5-års overlevelse på 45 % i forhold til gruppen med residual-tumor < 2,5 mm (R-2a), som igen havde en signifikant bedre overlevelse end den dårligste gruppe med residual-tumor 2,5 mm (R-2b). Gruppen med PC i 5 regioner havde en signifikant bedre overlevelse end gruppen med 6-7 regioner involveret (p < 0,0001) 22. Pseudomyxoma peritonei 5-års-overlevelsen for patienter med PMP behandlet med peritonektomi/ HIPEC er rapporteret til at være 97 %, og progressionsfri overlevelse efter 5 år var 43 % 23. Et andet studie fandt 20- års overlevelse på 70 % 24. Disse data er langt mere positive end historiske kontroller, hvor man oftest har behandlet med gentagen debulking med en 10-års overlevelse på 21-32 % 6. Peritonealt mesotheliom Medianoverlevelsen for ptt. med malignt mesotheliom efter peritenektomi/hipec nærmer sig 5 år, hvilket er bedre end ved systemisk kemoterapi kombineret med kirurgi, hvor gennemsnitsoverlevelsen er 12 måneder 7. Diskussion Prognosen ved PC er nedslående, og det er uklart i hvilken grad systemisk kemoterapi forbedrer overlevelsen. Dette gælder PC fra CC, RC, AC og PM. Overlevelsen ved PMP afhænger af udbredelsen af sygdommen og af den histologiske klassifikation. Det er blevet vist, at peritonektomi/hipec er signifikant bedre end de konventionelle behandlingsmetoder ved metastatisk sygdom i peritoneum og ved primært peritoneale tumorer. Ved PC fra CC eller RC er medianoverlevelsen 30 måneder, og denne øges til 33 måneder, hvis der ikke er nogen tumorrest efter peritonektomi, mens 5-års overlevelser er mellem 19 og 27 % og ved R-1 45 % 9,18. Det skal dog tages i betragtning, at den konventionelle kemoterapi, som blev anvendt i disse undersøgelser, i dag må betragtes som forældet. I dag ville man formentlig vælge regimer, hvori der indgår kombinationsbehandling og evt. targeteret behandling, som har vist sig at give væsentligt bedre resultater. Med den nye behandling kan der nu opnås 5-års overlevelser på 97 % og ca. 50 % for PM. Sammenlignet med standardbehandling er forbedringen så iøjnefaldende, at nogle mener, det er svært at retfærdiggøre randomiserede fase-iii-forsøg, som sammenligner standard og den nye behandling. Effekten opnås ved maksimal kirurgisk tumorreduktion udført af et erfarent kirurgisk team og høj koncentration af kemoterapi under hyperterme forhold, efterfulgt af up-to-date systemisk antineoplastisk medikamentel behandling. Det skal dog bemærkes, at Patient med pseudomyxoma peritonei før peritonektomi. (Venligst udlånt af Link Roitman). Samme patient som tidligere billede efter peritonektomi. (Venligst udlånt af Link Roitman).

9 Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose der ikke er lavet randomiserede forsøg, der sammenligner peritonektomi med og uden HIPEC 19. Udviklingen og resultaterne ved behandling af peritoneale metastaser eller primære tumorer kan sammenlignes med den historiske evolution af leverresektion som behandling af colorectale levermetastaser. Her tvivlede man på kurabiliteten ved hepatektomi langt ind i dette årti. Med systemisk kemoterapi som eneste behandling ved colorectale levermetastaser er 5- års overlevelse højst usandsynlig, men efter resektion suppleret med systemisk kemoterapi ligger 5-års overlevelsen mellem 23 og 61 % 17. Pga. de foreliggende data har Fransk Kirurgisk Selskab besluttet, at peritonektomi/hipec skal være 1.linie behandling ved PC fra colorectalcancer 9 efterfulgt af systemisk kemoterapi, idet overlevelsen forbedres ved denne multimodale terapi til PC fra CC, RC eller AC og muligvis PM. Tillæggelsen af systemisk behandling efter peritonektomi/hipec ved de benigne former af PMP er ikke dokumenteret. Det skal understreges, at peritonektomi og HIPEC kun retter sig mod patienter med PC fra CC, RC, PM og PMP og ingen øvrig spredning. Dog er man begyndt at overveje, om patienter med levermetastaser kan indgå med tanke på også at fjerne levermetastaserne. I Danmark er ovennævnte behandling hidtil foregået på eksperimentel basis på kirurgisk afdeling i Århus. Behandlingen startede i 2005, og siden da er der behandlet ca. 15-20 patienter pr. år mod forventelig ca. 50 pt. pr. år 1, muligvis pga. skepsis over for behandlingen eller manglende kendskab til denne. De positive resultater publiceret det sidste års tid, senest i februar 2009, vil forhåbentlig ændre dette forhold. Forkortelser: PC - peritoneal carcinose HIPEC hypertherm intraperitoneal kemoterapi CC/RC - colorektalcancer AC - appendixcancer PMP - pseudomyxoma peritonei DPAM - dissemineret peritoneal adenomucinose IG - intermediær gruppe PMCA - peritoneal mucinøs carcinomatose PM peritonealt mesotheliom PCI peritonealt cancer index MMC mitomycin C CDDP cisplatin OXA oxaliplatin AFC - fransk kirurgisk selskab Mo/Mo mortalitet/morbiditet FA - folinsyre Referencer: 1: Iversen LH, Rasmussen PC, Laurberg S. Ny behandling af peritoneal karcinose fra kolorektal cancer. Ugeskr Læger 2007;169(38):3179-3181 2: 20th ICACT. 3rd-6th February 2009: Paris 3: Ronnet BM, Zahn CM, Kurman RJ et al. Disseminated peritoneal adenomucinosis and peritoneal mucinous carcinomatosis. Am J Surg Pathol 1995;19:1390-1408 4: Koppe MJ, Boerman OC, Oyen WJ et al. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: incidence and current treatment strategies. Ann Surg 2006;243(2):212-222 5: Cassidy J, Tabernero J, Twelves C et al. Xelox: Active first-fine therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:2084-2091 6: Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42 7: Moran B, Baratti D, Yan TD et al. Consensus statement on the loco-regional treatment of appendiceal mucinous neoplasms with peritoneal dissemination (pseudomyxoma peritonei). J Surg Oncol 2008;98:277-282 8: Deraco M, Bartlett D, Kusamura S et al. Consensus statement on peritoneal mesothelioma. J Surg Oncol 2008;98:268-272 9: Sugarbaker PH, Welch LS, Mohamed F et al. A review of peritoneal mesothelioma at the Washington Cancer Institute. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:605-621 10: Elias D, Lefevre JH, Chevalier J et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol 2009;27:681-685 11: Yan TD, Morris DL, Shigeki K et al. Preoperative investigations in the management of peritoneal surface malignancy with cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: Expert consensus statement. J Surg Oncol 2008;98:224-227 12: Gomez-Portilla A, Kusamura S, Dario B et al. The intraoperative staging systems in the management of peritoneal surface malignancy. J Surg Oncol 2008;98:228-231 13: Kusamura S, O Dwyer ST, Baratti D et al. Technical aspects of cytoreductive surgery. J Surg Oncol 2008;98:232-236 14: Gonzalez-Moreno S, Kusamura S, Baratti D et al. Postoperative residual disease evaluation in the locoregional treatment of peritoneal surface malignancy. J Surg Oncol 2008;98:237-241 15: Kusamura S, Dominique E, Baratti D et al. Drugs, carrier solutions and temperature in hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. J Surg Oncol 2008;98:247-52 16: Link KH, Leder G, Pillasch J et al. In vitro concentration response studies and in vitro phase II tests as the experimental basis for regional chemotherapeutic protocols. Semin Surg Oncol 1998;14:189-201 17: Stephens AD, Alderman R, Chang D et al. Morbidity and mortality analysis of 200 treatments with cytoreductive surgery and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy using the coliseum technique. Ann Surg Oncol 1999;6:790-796 18: Link KH, Roitman M. How to treat peritoneal metastases or primary tumors. Abstract book 20th ICACT 2009:166-171 19: Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH et al. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multi-institutional study. J Clin Oncol 2004;22:3284-92 20: Berender J, Theverin B, Karimdjee F et al. Cytoreductive surgery with heated intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis from colon cancer. Abstract book ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium 2009; 496 21: Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3737-43 22: Verwaal VJ, Bruin S, Boot H et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:2426-32 23: Deraco M, Baratti D, Inglese MG et al. Peritonectomy and intraperitoneal hyperthermic perfusion (IPHP): a strategy that has confirmed its efficacy in patients with pseudomyxoma peritonei. Ann Surg Oncol 2004;11:393-8 24: Sugarbaker PH. New standard of care for appandiceal epitkelial neoplasms and pseudomyxoma peritonei syndrome? Lancet Oncol 2006;7:69-76

10 Bevarelse af fertilitet hos piger og unge kvinder, før kemo- og/eller stråleterapi Af læge Mikkel Rosendahl Fertilitetsklinikken og Reproduktionsbiologisk Lab. Rigshospitalet I de nordiske lande rammes hvert år 50/100.000 piger og kvinder under 40 år af en malign sygdom. I takt med stigende langtidsoverlevelse for mange af disse lidelser betyder det, at flere unge kvinder vil leve et langt liv efter at have været behandlet for en malign lidelse. En del af disse kvinder vil dog være infertile som følge af behandlingen. Når en kvinde fødes, har hun ca. 2 millioner æg, og antallet falder støt livet igennem, indtil reserven udgør 200-1000 æg ved ca. 50 års alderen, og menopausen indtræder. Et accelereret tab af æg, forårsaget af eksempelvis kemoterapi, vil resultere i en nedsat reserve af æg, ringere fertilitet og tidligere overgangsalder. Risikoen for udslukt ovariefunktion afhænger af en række faktorer. For det første er kvindens alder af afgørende betydning, idet antallet af æg, der er tilbage i ovariet, direkte afhænger af alderen, og stigende alder betyder derfor større risiko for infertilitet og tidlig overgangsalder. Dernæst er typen af behandling af stor betydning for risikoen for infertilitet. Ovarierne er særdeles følsomme for stråleterapi. Bestråling af et ovarium med mindre en 2 Grey er tilstrækkeligt til at slå halvdelen af æggene ihjel, og de 6-20 gange højere doser, der ofte anvendes mod pelvine og abdominale tumorer og ved helkropsbestråling før knoglemarvstransplantation, vil forårsage dramatisk reduktion i antallet af æg i æggestokken. Valget af kemoterapi har endvidere stor betydning for risikoen for infertilitet, og i særdeleshed er de alkylerende stoffer (eks. cyklophosphamide, busulphan, ifosfamid, procarbazin) forbundet med risiko for nedsat ovariereserve, og effekten er desuden dosisafhængig. Box 1 og 2 viser de estimerede risici for nedsat fertilitet og permanent amenorrhé hos hhv. piger og kvinder, der behandles med gængse regimer for de sygdomme, der oftest fører til henvisning for fertilitetsbevarende indgreb. Patienterne De patienter, der kan henvises til en samtale om mulige fertilitetsbevarende indgreb, er piger og kvinder i fertil alder med god almentilstand, der som tommelfinger regel har en 5-års overlevelse på over 50 %, og som har intermediær eller høj risiko for sterilitet. Det er ikke nødvendigvis en hindring, at behandlingen er indledt på henvisningstidspunktet, eller at kvinden tidligere har modtaget kemoterapi. Der er ingen laveste aldersgrænse, og således kan helt små børn med god prognose og stor risiko for ovariesvigt komme i betragtning til fertilitetsbevarende indgreb. For at opnå et godt resultat bør den øvre aldersgrænse være ca. 35 år, idet man må påregne, at der går 3-5 år, før kvinden skal være gravid efter diagnosen stilles. Box 1: Vurdering af risiko for nedsat fertilitet efter behandling for cancer i barndom og ungdom med nuværende regimer. Lav risiko (<20%) Akut lymfoblastær leukæmi Wilms tumour Bløddels sarkom: stage I Kønscelle tumorer (bevarede ovarier og ingen stråleterapi) Retinoblastom Hjernetumorer (kirurgi, kraniel bestråling <24 Gy) Intermediær risiko Akut myeloid leukæmi Hepatoblastom Osteosarkom Ewing sarkom, ikke-metastaserende Bløddels sarkom: stage II-III Neuroblastom Non-Hodgkin lymfom Hodgkins lymfom, behandlet u. alkylerende Hjerne tumorer, kraniospinal bestråling, kraniel bestråling > 24 Gy Høj risiko (>80%) Hel-krops bestråling Stråleterapi mod ovarierne Kemoterapi konditionering inden knoglemarvs transplantation Hodgkins lymfom, behandlet m. alkylerende Bløddels sarkom: stage IV (metastaserende) Ewing sarkom, metastaserende Efter Wallace et al. (1)

11 Bevarelse af fertilitet hos piger og unge kvinder, før kemo- og/eller stråleterapi Box 2: Risiko for permanent amenorrhé for voksne kvinde Høj risiko (> 80%) Knoglermarvs transplantation konditionering med Cyklofosfamid/helkrops bestråling eller cyklofosfamid/busulfan Bestråling af felt, der inkluderer ovarierne Intermediær risiko C. mammae: 4 serier AC, kvinder > 40 år Hodgkins lymform > 6 serier bl.a. cyklofosfamid Lav risiko (<20%) Hodgkins lymform behandlet med ABVD CHOP 4-6 serier C. mammae: 6 serier CMF/CEF/CAF, kvinder < 30 år 4 serier AC, kvinder < 40 år Meget lav eller ingen risiko Vincristine Methotrexate Fluorouracil (CMF/CEF/CAF/AC/CHOP/ABVD: A/H: doxorubicin, B: bleomycin, C: cyklofosfamid, E: epirubicin, F: fluorouracil, M: metotrexat, O: vincristin), P: prednisolon) Efter Lee et al. (2) Fertilitetsbevarende behandling Kryopræservering af befrugtede æg (embryoner) I en normal menstruationscyklus modnes kun et æg til ægløsning, men efter hormonel stimulation af ovarierne kan flere æg modnes og udtages ved transvaginal punktur. Æggene befrugtes med mandens, eller en donors, sæd, hvorefter de æg, der har delt sig, kan fryses. I henhold til gældende lovgivning må de befrugtede æg være frosset ned i fem år, hvorefter de skal anvendes eller destrueres. Proceduren er standard på alle større fertilitetsklinikker, og graviditetschancen per oplagt embryon er ca. 20 %. Der kan være kontraindikationer til ovariel stimulation, og proceduren er desuden kun mulig efter menarchen. Det er muligt at fryse modne, ikkebefrugtede æg. Det er dog en teknik i udvikling, og da resultaterne langt fra er på højde med frys af befrugtede æg, tilbydes det ikke aktuelt til kvinder i Danmark. Kryopræservering af ovarievæv I ovariets cortex findes de små, umodne æg. Ved at fryse denne del af ovariet bevares æg, der efter tilbage-transplantation kan genoptage modningen og resultere i ægløsning og graviditet. Efter grundig information af patienten kan det ene, eller en del af det ene, ovarium fjernes laparoskopisk (hos præpubertale undertiden ved mini-laparotomi), hvorefter det transporteres til Rigshospitalets Reproduktionsbiologiske Laboratorium, hvor cortex isoleres og opdeles i 20-30 små stykker á 5 x 5-20 mm. Ét vævsstykke sendes til patologisk undersøgelse for tilstedeværelse af evt. maligne celler, og de resterende stykker fryses med en særlig teknik, der trækker væske ud af cellerne og forhindrer iskrystaldannelse. Herefter opbevares vævsstykkerne i flydende kvælstof (-196 C), indtil kvinden ønsker vævet tilbagetransplanteret, ønsker det destrueret eller til hun dør. Der er ikke lovgivet om, hvor længe ovarievæv må være nedfrosset, og da ovarierne hos kvinder og præpubertale piger funktionelt er ens, kan teknikken tilbydes til helt unge piger. Autotransplantation af ovarievæv Hvis en kvinde ønsker vævet lagt tilbage konfereres med den ansvarlige onkolog. Er kvinden sygdomsfri, og er der ikke tegn på kontaminering af maligne celler i det frosne væv, kan dette tilbagetransplanteres. Under fuld anæstesi opereres de tøede vævsstykker ind under cortex i det tilbageværende, udslukte ovarium, og i visse tilfælde kan vævet endvidere lægges i subperitoneale lommer på bækkenvæggen, parametriet eller på abdomens forside. Efter ca. 5 måneder genoptager vævet sin funktion med hormonproduktion, modning af æg og ægløsning. Ofte tilbydes kvinderne assisteret reproduktion for at øge graviditetschancerne. I Danmark har over 300 piger og kvinder fået nedfrosset ovarievæv, og 10 kvinder har fået væv lagt tilbage. Vævet har fungeret i op til 4½ år, og fire af kvinderne har efterfølgende fået yderligere en transplantation. I verden er der rapporteret om syv fødsler af kvinder, der har fået frosset/tøet ovarievæv autotransplanteret tre af dem

12 Bevarelse af fertilitet hos piger og unge kvinder, før kemo- og/eller stråleterapi stammer fra danske kvinder. Sikkerhed Hos ingen af de ovenstående kvinder har det transplanterede væv forårsaget recidiv af sygdommen. Kun en lille del af ovarievævet undersøges dog for maligne celler, og der kan teoretisk godt være maligne celler i det resterende væv. De patienter, der får frosset ovarievæv har oftest tidlige stadier af deres sygdomme, og risikoen for ovarielle mikro-metastaser vurderes lav for Mb. Hodgkin, cancer mammae og sarkomer. Sygdomstransmission er beskrevet hos mus med non-hodgkin Box 3: Fakta om nedfrysning og autotransplantation af ovarievæv i Danmark Vævet udtages tre steder i landet og fryses på Rigshospitalet. Antal pt. der har fået frosset ovarievæv Antal pt. der har fået autotransplantation af frosset/tøet ovarievæv Antal børn født efter autotransplantation af frosset/tøet ovarievæv Hyppigste fem diagnoser Region Nord- og Midtjylland: Overlæge Erik Ernst, Fertilitetsklinikken Skejby, Aarhus Universitetshospital, Tlf. 89496402. Mail: bettbroe@rm.dk Region Syddanmark: Overlæge Per Rasmussen, Fertilitetsklinikken OUH tlf. 65412365, fax. 65906982 Mail: fert@ouh.regionsyddanmark.dk Region Hovedstaden og Sjælland: Afdelingslæge Kirsten Tryde Schmidt, Fertilitetsklinikken Rigshospitalet. Tlf: 35454953 Fax 35454946 Mail: kirsten.tryde.schmidt@rh.regionh.dk 326 (1.1.09) 10 (28 i Verden) 3 (7 i Verden) C. mammae, Mb. Hodgkin, Leukæmier, Non-Hodgkin, Sarkomer lymfom, men ikke hos mennesker. Ovarievæv fra patienter med leukæmi, der ikke var i fuld remission, da vævet blev taget ud huser med stor sandsynlighed maligne celler og på nuværende tidspunkt kan man ikke tilbyde autotransplantation til disse patienter. Der pågår forskning for at modne vævet in vitro og for at rense vævet for maligne celler, men disse teknikker er endnu ikke klinisk anvendelige. Da mange af de patienter, der får udtaget væv pga. behandling for leukæmi, er ganske unge, er der dog chancer for, at disse metoder kan anvendes, når patienterne ønsker børn. I en spørgeskemaundersøgelse udgået fra Rigshospitalets Fertilitetsklinik med deltagelse af knapt 100 kvinder, der havde fået nedfrosset ovarievæv, angav to af kvinderne, at proceduren havde forsinket deres behandling. Dette kan imidlertid forhindres ved rettidig henvisning. Inklusive disse to patienter, rapporterede 91%, at de var glade for, at de havde fået væv frosset ned. Behandling med GnRH analoger Behandling med GnRH analoger har i dyrestudier og mindre humane studier vist sig at kunne reducere kemoterapis skadelige effekt på ovarierne, men kun ét randomiseret klinisk forsøg har vist en gavnlig effekt. Indtil videre kan disse præparater ikke vurderes som første valg, men for nogle kan de være den eneste løsning, idet det er en non-invasiv behandling med relativt få bivirkninger. Der kan være argumenter imod at bruge GnRH analoger ved behandling af visse sygdomme. Bevarelse af fertiliteten er vigtig for mange piger og unge kvinder, der modtager behandling for malign

13 Bevarelse af fertilitet hos piger og unge kvinder, før kemo- og/eller stråleterapi sygdom. Muligheden for bevarelse af fertiliteten bør præsenteres for disse patienter på et tidligt tidspunkt i behandlingsforløbet, og visitationen skal ske til et af tre nationale centre i Odense, Århus og København (Box 3). Herefter bør en individuel vurdering danne grundlag for en plan, der lægges i samråd med patienten, onkolog og fertilitetslæge. Referencer: 1. Wallace WH, Anderson RA, Irvine DS. Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet Oncol 2005;6(4):209-18. 2. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006;24(18):2917-31. NYT fra Sundhedsstyrelsen Med skrivelse af 30. januar 2009 anbefaler Sundhedssstyrelsen national ibrugtagning af: Sunitinib (Sutent) og Sorafenib (Nexavar) til behandling af patienter med nyrecellekræft Cetuximab (Erbitux) i kombinationsbehandling til patienter med metastatisk tarmkræft med K-RAS wildtype Med national ibrugtagning menes, at lægemidlet indføres som et nationalt behandlingstilbud, der er umiddelbart tilgængeligt i klinisk praksis. Årsrapport 2008 2 nd opinion udvalget Sundhedsstyrelsens rådgivende panel vedrørende eksperimentel behandling det såkaldte 2nd opinion udvalg - har i 2008 vurderet henvendelser vedr. 1167 nye patienter, hvilket er en stigning på 24% i forhold til 2007. Udover disse patientsager har panelet genvurderet i alt 312 tidligere patientsager. Fordelingen af mænd og kvinder var 549 kvinder (47%) og 618 mænd (53%), med en gennemsnitsalder på 60 år. Diagnosemæssigt er fordelingen som følger: 314 tyk- og endetarmskræft, 167 urologiske kræftsygdomme (heraf 143 med nyrekræft), 234 kræftsygdomme i øvre mavetarmkanal, inkl. bugspytkirtel, lever og galdeveje, 97 lunge- og lungehindekræft, 101 gynækologiske kræftsygdomme, 54 brystkræft, 25 kræft i hjernen, 17 hoved-/ halskræft, 158 andre kræftformer. Hovedparten af henvisninger kommer fra de onkologiske afdelinger jævnt fordelt over hele landet (i alt 1028 henvisninger), men også andre afdelinger har henvist patienter til det rådgivende panel (i alt 139). I 88% af patientsagerne blev der afgivet et konkret råd om eksperimentel, forskningsmæssig behandling, fortsættelse af aktuelle behandling eller yderligere udredning. I 12% af patientsagerne kunne det rådgivende panel ikke pege på yderligere former for behandling, som kunne forventes at gavne patienterne. For yderligere oplysninger henvises til Sundhedsstyrelsens hjemmeside: www.sst.dk

14 Fra patient til laboratoriet og tilbage igen - baggrunden for skabelsen af et nyt grundforskningscenter af Nils Brünner professor, dr. med. Afd. for almen patologi og biomedicin Det Biovidenskabelige Fakultet Kbh s Universitet Der er i Danmark nu ca 35.000 nye kræfttilfælde årligt, hvoraf ca. 15.000 patienter vil dø af deres sygdom. En af de væsentligste årsager til disse dystre tal er, at mange patienters kræftceller enten er resistente (ikke følsomme) for medicinsk behandling allerede på diagnosetidspunktet, eller at de udvikler resistens under behandling. Der tales meget om individ-baseret kræftbehandling eller skræddersyet kræftbehandling. Med dette menes, at vi i fremtiden skal forsøge at give den enkelte patient netop den behandling, som vil være mest effektiv overfor hendes/hans kræftsygdom. Så i fremtiden skal vi formentlig mere behandle efter molekylære profiler i den enkelte patients kræftvæv, end efter hvilken type kræft (f.eks. lunge, bryst eller tarm) patienten har. En sådan individualiseret behandling baseret på karakteristika ved patientens kræftceller burde resultere i bedre overlevelse, bedre livskvalitet for patienten og sparede ressourcer til en ellers ineffektiv behandling. Hvis man går til sin optiker for at få nye briller, så måler optikeren først højre øje, så venstre øje og til sidst undersøges for bygningsfejl. Man får så besked på at komme tilbage efter en uge, og ens skræddersyede briller er klar. I dagens kræftbehandling foregår det desværre endnu ikke sådan. I en del tilfælde får patienten udleveret et par briller, og så håber vi på, at de passer. Spørgsmålet er så, hvordan vi etablerer skræddersyet behandling? Vi har det allerede for nogle behandlinger. F.eks. måler vi østrogen receptorer, inden vi giver endokrin behandling til brystkræftpatienter, og vi skal til at måle K-Ras mutationer, inden vi giver EGFr antistoffer. Senest er der introduceret måling af TOP2A gen amplifikationer/ deletioner, inden vi giver anthracykliner til brystkræftpatienter. Disse markører benævnes prædiktive markører, fordi de udsiger noget om patientens sandsynlighed for at få gavn af en given behandling. En anden type markører er de prognostiske markører. De anvendes til at forudsige risikoen for, at en patient vil få recidiv af sin sygdom. Disse markører er også vigtige, fordi de kan anvendes til netop at udvælge de patienter, der skal tilbydes supplerende behandling. Prognose Prognostik biomarker: Angiver risiko for tilbagefald af sygdom hos den enkelte patient. Prognostik biomarker: Angiver risiko for tilbagefald af sygdom hos den enkelte patient Det er jo klart, at en patient, som er nyopereret for sin kræftsygdom, og som har minimal risiko for sygdomstilbagefald, ikke skal tilbydes f. eks. kemoterapi, mens den patient, der har stor risiko for tilbagefald, skal behandles så hurtigt og effektivt som muligt, for at mindske denne risiko. Figur 1 viser forskellen på en prognostisk og en prædiktiv markør. Til venstre i billedet ses 4 farvede individer, som er dem, der har størst risiko for recidiv. Disse 4 skal identificeres med en prognostisk markør, så de kan tilbydes supplerende behandling. Tilsvarende skal de 12 resterende patienter (grønne) ikke have yderligere behandling. Når disse fire patienter er identiceret, får vi brug for prædiktive markører. I det viste tilfælde er det kun den blå patient, der vil få gavn af den tiltænkte behandling. De tre røde patienter skal derfor tilbydes en anden behandling med det samme, i stedet for som nu at skulle modtage ugers behandling, indtil vi kan se, at den ikke har effekt og derefter skifte til ny behandling. På Det Biovidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, er vi en Prædiktion Prædiktiv biomarker: Identificerer subpopulationer af patienter, der vil have størst chance for at få gavn af en given behandling. Prædiktiv biomarker: Identificerer subpopulationer af patienter, der vil have størst chance for at få gavn af en given behandling

15 Fra patient til laboratoriet og tilbage igen forskergruppe, der netop arbejder med at identificere og validere nye prognostiske og prædiktive markører. Denne forskergruppe består af forskere med mange forskellige kompetencer. Således er der læger, dyrlæger, biologer, biokemikere m.m. i gruppen. Endvidere er der etableret et stort netværk af nationale og internationale samarbejdspartnere, som alle bidrager til, at forskergruppen kan nå sine mål. Forskergruppen har de sidste mange år arbejdet med to molekyler, TIMP-1 og PAI-1, som begge er naturligt forekommende proteinasehæmmere. Det er nu ikke deres funktion som proteinasehæmmere, men derimod deres funktion som apoptosehæmmere, der har været fokuseret på. Apoptose, eller programmeret celledød, som det også kaldes, er en speciel måde, hvorpå celler kan dø. Det, der gør apoptose særligt relevant i kræftbehandling, er, at mange typer medicinsk kræftbehandling inducerer apoptose i kræftcellerne. Det er fra anden side blevet vist, at TIMP-1 kunne hæmme apoptose, og gruppen på KU var de første til at påvise, at også PAI-1 kan hæmme apoptose i kræftceller. Med denne viden blev der åbnet op for to nye retninger i kræftforskningen. Den ene vej var at udnytte denne viden til at finde nye prognostiske og prædiktive markører, og den anden retning var at forsøge at hæmme disse molekyler, således at kræftbehandlingen kan virke. Gruppen på KU begyndte at lave reagenser og analysemetoder til disse to proteiner. Samtidig begyndte gruppen sammen med kolleger i DBCG (Henning Mouridsen, Bent Ejlertsen og Jens Overgaard) og DCCG (Hans Jørgen Nielsen) samt internationale samarbejdspartnere, at undersøge betydningen af disse to molekyler for patienterne sygdomsforløb. De første resultater bekræftede, at bryst- eller kolorektal cancerpatienter med højt TIMP-1 indhold i blod eller kræftvæv havde en signifikant forringet overlevelse. Det interessante var, at den prognostiske værdi af TIMP-1 var stadie-uafhængig. De mest markante resultater er opnået ved undersøgelser af stadium II kolorektal cancerpatienter. Hvis disse patienter har et højt TIMP-1 indhold i deres præoperative plasma, har de en rigtig dårlig prognose, mens patienter med lavt plasma TIMP-1 indhold har en overlevelse svarende til en alders- og kønssammenlignelig dansk baggrundspopulation. Gruppen har nu udført tre uafhængige retrospektive undersøgelser inkluderende mere end 1000 kolorektal cancer patienter. De er pt. ved at planlægge en prospektiv undersøgelse, der endeligt skal validere plasma TIMP-1 som en stadie-uafhængig prognostisk markør ved kolorektal cancer patienter. En sådan prognostisk markør vil kunne anvendes til at finde de stadie II patienter, der har behov for adjuverende behandling, samt de stadie III patienter, som er helbredt ved den initiale operation og derfor ikke skal have adjuverende kemoterapi. Andre publicerede undersøgelser fra gruppen på KU har vist, at patienter med metastatisk brystcancer eller kolorektal cancer og med et højt indhold af TIMP-1 i deres kræftvæv eller blod har et signifikant dårligere objektivt respons på kemoterapi og dermed en kortere overlevelse. Gruppen har netop nu sammen med DBCG vist, at høj-risiko brystkræftpatienter, der modtager adjuverende anthracyclin-holdig kemoterapi, og som har udtryk af TIMP-1 i deres kræftceller, har en høj-signifikant reduceret recidiv fri- og overall overlevelse. Disse fund støtter hypotesen om, at TIMP-1 (og PAI-1) beskytter kræftceller mod visse typer af kemoterapi. Det er dog vigtigt at pointere, at sådanne fund først skal valideres i uafhængige patientmaterialer, førend de kan introduceres som rutine i patientbehandlingen. Med disse fund begyndte gruppen også at se på muligheder for at konvertere resistente kræftceller til følsomme kræftceller ved at nedregulere eller hæmme disse to molekyler. Gruppen har udført en lang række in vitro undersøgelser, der alle viser, at nedregulering af TIMP-1 eller PAI-1 fører til øget følsomhed over for kemoterapi. Gruppen er nu i samarbejde med eksterne partnere ved at udvikle specifikke hæmmere af disse molekyler. Visionen er først at undersøge patientens kræftvæv for disse to molekyler og herefter at give patienter med højt indhold af molekylerne en forbehandling for at hæmme molekylerne og så først derefter give kemoterapi. Et alternativt kunne være at give andre typer kemoterapi, hvis effekt ikke er relateret til TIMP-1. Vi har undersøgt en lang række kemoterapeutika i forskellige modeller for at identificere de stoffer, hvis effekt ikke er afhængig af TIMP-1. Nogle af disse stoffer kunne måske anvendes i stedet for de konventionelle behandlingsregimer. Denne hypotese skal dog først testes i en prospektiv klinisk undersøgelse. At forskningsgruppen har haft succes med at lave såkaldt translationel forskning bekræftes af, at den netop er blevet tilbudt et Grundforskningscenter inden for molekylær brystkræftforskning.

16 PhD-projekt Elektrokemoterapi Af Louise Wichmann Matthiessen læge, klinisk assistent Julie Gehl, overlæge, dr. med. Onkologisk afdeling R, Herlev Hospital Elektroporation Ved hjælp af elektriske pulse kan cellemembraner permeabiliseres (elektroporation). Det elektriske felt, der påtrykkes cellen, skaber en midlertidig destabilisering i cellemembranen, når cellemembranens kapacitans overstiges, og der dannes derved hydrofile porer i membranen. Processen er reversibel, og sprækkerne i cellemembranen lukker i løbet af få minutter. Elektroporation kan bruges til at introducere molekyler, som ellers ikke vil kunne passere cellemembranen, til cellens cytosol (1). et stort hydrofilt molekyle, der ikke passerer cellemembranen og ikke har cellulære optagelsesmekanismer, hvilket begrænser brugen af det. Bleomycin bruges i dag primært i behandlingsregimer for testikelkræft og lymfom. Når bleomycin først er inde i cellen er det imidlertid yderst effektivt, idet det er i stand til at lave 10-15 DNA strengbrud pr. bleomycin molekyle (3). Ved elektroporation øges cytotoxiciteten af bleomycin med 300-700 gange (1;4), og derfor kan elektrokemoterapi i princippet bruges som engangsbehandling. Cisplatin og carboplatin kan også anvendes til elektrokemoterapi, mens der for lipofile stoffer som taxol og daunorubicin, der let passerer cellemembranen, ikke ses en øgning af cytotoksicitet. Til behandling af generende kutane og subkutane tumorer udnytter man elektrokemoterapi ved, at man i et lokalt område, der er begrænset af elektrodernes placering, kan øge kemoterapiens cytotoksiske virkning flere hundrede gange. Da øgningen i cytotoksicitet er så udtalt, virker behandlingen også ved kræftsygdomme, der under normale omstændigheder ikke responderer på kemoterapi, og hos patienter, hvor man har afstået Elektrokemoterapi Elektroporation kan anvendes i kræftbehandling således, at der gives elektriske felter lokalt på cancerceller samtidig med kemoterapi (elektrokemoterapi) (2). Ved elektrokemoterapi øges koncentrationen af kemoterapi i cellens indre. Et eksempel på et molekyle, der under normale omstændigheder ikke kan passere cellens membran, er bleomycin. Bleomycin er Figur 1: A: Når et eksternt appliceret elektrisk felt overstiger cellemembranens kapacitans, 1: trænger vand ind i lipidlaget, og membranen bliver permeabel. Per- Figur meabiliseringen foregår på under et sekund, mens genetablering af membranens et eksternt integritet appliceret sker over elektrisk minutter. felt overstiger cellemembranens kapacitans, trænger vand ind A: Når B: i lipidlaget, Illustration og membranen af elektroporation bliver permeabel. af en Permeabiliseringen celle. Til venstre foregår cellen på under ses et den sekund, positive mens genetablering elektrode afog membranens til højre den integritet negative sker over elektrode. minutter. På grund af cellens negative B: Illustration hvilepotentiale af elektroporation vil membranen af en celle. først Til permeabiliseres venstre for cellen ses ved den den positive cellepol, elektrode der og til højre vender den negative mod elektrode. den positive På grund elektrode, af cellensefterfølgende negative hvilepotentiale (og i mindre vil membranen omfang) førstved permeabiliseres den pol, der vedvender den cellepol, mod der den vender negative mod denelektrode. positive elektrode, Det areal efterfølgende af celleoverfladen, ved som denpermeabiliseres, pol, der vender moder den proportionalt negative elektrode. med Det pulsamplituden. areal af celleoverfladen, som (og i mindre omfang) C: permeabiliseres, En celle permeabiliseret proportionalt med under pulsamplituden. tilstedeværelse af propidiumiodid, elektroder C: En placeret celle permeabiliseret som vist i billedet under tilstedeværelse venstre. af propidiumiodid, elektroder placeret som vist i billedet til venstre.

17 Elektrokemoterapi fra yderlig kemoterapi som følge af behandlingssvigt. Elektrokemoterapi kan også anvendes i områder, hvor der tidligere er givet strålebehandling. Patienter, der skal behandles med elektrokemoterapi, bedøves lokalt eller lægges kortvarigt i universel anæstesi og får injiceret bleomycin intravenøst eller lokalt alt efter hvor mange tumorer, der skal behandles, og hvor disse er placeret. Der gives otte pulse á 0,1 millisekunder med 1 kv/cm. En pulsserie afvikles i løbet af få sekunder, og elektroderne flyttes rundt, så hele tumorområdet så vidt muligt dækkes. De anvendte elektroder er enten A B C Figur 3: Figur Patient 3 med dissemineret malignt melanom og ulcererende kutane metastaser i hovedbunden. Patienten havde gener i form af smerter og blødning og følte sig Patient i forhold medtil dissemineret omgivelserne malignt synligt melanom stigmatiseret og ulcererende af kutane sin kræftsygdom. metastaser i hovedbunden. Patienten blev Patienten behandlet havde med gener pallierende i form af smerter elektrokemoterapi. og blødning og følte sig Der i forhold er givet til omgivelserne en enkelt dosis synligtintra- venøs bleomycin, af sin kræftsygdom. og efterfølgende Patienten blev foretaget behandlet med elektroporation. pallierende elektrokemoterapi. Der stigmatiseret er A: givet Før en behandling. enkelt dosis intravenøs bleomycin, og efterfølgende foretaget elektroporation. A: Før behandling. B: Fire uger efter behandling. Der ses skorpedannelse, der persisterer i flere uger. B: Fire uger efter behandling. Der ses skorpedannelse, der persisterer i flere uger. Der anes spor efter nålene, idet dele af elektroden har været placeret i normalvæv for at få hele Der anes spor efter nålene, idet dele af elektroden har været placeret i normalvæv for at få hele tumorperiferien med. tumorperiferien med. C: Seks måneder efter behandling (6). C: Seks måneder efter behandling (6). Figur 2: Figur 2 Elektroderne (her nåleelektrode) sættes ned i tumoren og pulsserien pladeelektroder, der trykkes ned over tumor eller nåleelektroder, som stikkes ned i tumoren. Elektroderne (her nåleelektrode) sættes ned i tumoren og pulsserien gives. En pulsserie afvikles i løbet af få sekunder og elektroderne flyttes rundt så hele tumorområdet så vidt muligt dækkes. Elektroden gives. er En tilsluttet pulsserie en pulsgenerator afvikles som styres i løbet med fodpedaler, af få således at arbejdsprocessen foregår sekunder glidende. Tumorlæsionen og elektroderne dækkes efter endt flyttes behandling rundt hvis nødvendigt. Eksemplet her er vist med lokalbedøvelse, hvis behandlingen foregår i universel anæstesi lægges der ikke lokalbedøvelse så hele tumorområdet omkring tumor. så vidt muligt dækkes. Elektroden er tilsluttet en pulsgenerator som styres med fodpedaler, således at arbejdsprocessen foregår glidende. Tumorlæsionen dækkes efter endt behandling om nødvendigt. Eksemplet her er vist med lokalbedøvelse. Hvis behandlingen foregår i universel anæstesi, lægges der ikke lokalbedøvelse omkring tumor. På onkologisk afdeling, Herlev Sygehus har vi erfaring med elektrokemoterapi som pallierende behandling til mindre kutane tumorer op til 3 cm i diameter, og vi har desuden deltaget i et større EU projekt, som har resulteret i European Standard Operating Procedures for Electrochemotherapy (5). I forbindelse med dette studie er det vist, at man i 73 % af tilfældene kan fjerne mindre metastaser i huden fra forskellige kræfttyper med engangsbehandling (6). Elektrokemoterapi til mindre kutane tumorer er i dag et behandlingstilbud på onkologisk afdeling, Herlev hospital. Elektrokemoterapi som pallierende behandling til loko-regionalt recidiv af brystkræft Forbedringer i behandling af metastaserende brystkræft betyder, at et øget antal patienter lever både 5, 10 og 20 år med deres sygdom. Fem år efter disseminering af brystkræft er 40 % fortsat i live, og efter 20 år er 2 % forsat i live (7). Denne patientgruppe lever med deres sygdom som en kronisk sygdom og har ofte gennemgået mange forskellige behandlinger i form af kemoterapi, endokrin behandling og stråleterapi (8). Ud over disseminering af sygdommen kan denne patientgruppe få lokoregionalt recidiv, som kan være meget vanskeligt at behandle. Ukontrollerede lokoregionale recidiver med væskende, ildelugtende, blødende tumorer er ofte meget skæmmende for patienterne og påvirker i høj grad deres sociale liv, men det har oftest ikke indflydelse på overlevelsen. Hos disse patienter vil en effektiv behandling og opnåelse af lokalkontrol have stor indflydelse på deres samlede livskvalitet om end ikke på overlevelsen. Til dato er elektrokemoterapi som

18 Elektrokemoterapi pallierende behandling til større kutane tumorer ikke systematisk undersøgt, men en enkelt case rapport foreligger på behandling af større lokalt recidiv af brystkræft (9). På onkologisk afdeling, Herlev hospital er vi i gang med en klinisk undersøgelse af effektivitet og bivirkningsprofil ved behandling af patienter med større lokoregionalt recidiv af brystkræft med elektrokemoterapi, hvor andre behandlingsmuligheder er udtømte, eller hvor patienten har fravalgt anden behandling. Undersøgelsen inkluderer nu patienter, og målet er at kunne tilbyde patienter med lokoregionalt recidiv af brystkræft en lindrende behandling. Resultaterne vil formodentlig kunne overføres til større kutane tumorer fra andre cancer former. Referencer (1) Gehl J, Skovsgaard T, Mir LM. Enhancement of cytotoxicity by electropermeabilization: an improved method for screening drugs. Anticancer Drugs 1998 Apr;9(4):319-25. (2) Gehl J. Electroporation: theory and methods, perspectives for drug delivery, gene therapy and research. Acta Physiol Scand 2003 Apr;177(4):437-47. (3) Gothelf A, Mir LM, Gehl J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin by electroporation. Cancer Treat Rev 2003 Oct;29(5):371-87. (4) Jaroszeski MJ, Heller R, Gilbert R. Electrochemotherapy, Electrogenetherapy, and Transdermal Drug Delivery: Electrically Mediated Delivery of Molecules to Cells. Humana Press; 2000. (5) Mir LM, Gehl J, Sersa G, Collins CG, Garbay JR, Billard V, et al. Standard operating procedures of the electrochemotherapy: Instructions for the use of bleomycin or cisplatin administered either systemically or locally and electric pulses delivered by the CliniporatorTM by means of invasive or non-invasive electrodes. EJC Supplements 2006;4(11):14-25. (6) Marty M, Sersa G, Garbay JR, Gehl J, Collins CG, Snoj M, et al. Electrochemotherapy, An easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: Results of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study. EJC Supplements 2006;4(11):3-13. (7) Singletary SE, Walsh G, Vauthey JN, Curley S, Sawaya R, Weber KL, et al. A role for curative surgery in the treatment of selected patients with metastatic breast cancer. Oncologist 2003;8(3):241-51. (8) Rubens RD. 7. Management of advanced breast cancer. Int J Clin Pract 2001 Dec;55(10):676-9. (9) Whelan MC, Larkin JO, Collins CG, Cashman J, Breathnach O, Soden DM, et al. Effective treatment of an extensive recurrent breast cancer which was refractory to multimodal therapy by multiple applications of electrochemotherapy. EJC Supplements 2006;4(11):32-4. Uddrag af møderesumé Nyt fra det Nationale Koordinationsudvalg for Eksperimentel Kræftbehandling Seneste møde i Sundhedsstyrelsens Nationale Koordinationsudvalg for Eksperimentel Kræftbehandling, NKU blev holdt tirsdag d. 27. januar 2009. Nyt fra Sundhedsstyrelsen og UVKL Vurdering af stofferne sunitinib, sorafinib og cetuximab for hhv hepatocellulært carcinom samt nyre- og coloncancer pågår aktuelt i Udvalg for Vurdering af Kræftlægemidler. Nyt fra Second Opinion Panelet 2008-opgørelsen over panelets arbejde viser, at knap 1200 patientsager er behandlet sidste år. Skønsmæssigt omhandler 50% af sagerne dissemineret colon- og nyrecancer samt hepatocellulært karcinom. Sundhedsstyrelsen arbejder på en pjece om Second Opinion Projektet. Nyt fra de eksperimentelle enheder (EEK) Århus Universitetshospital, Aalborg Sygehus repræsenteres i NKU af Morten Ladekarl fra Århus. Århus får bedre fysiske rammer til Enheden for Eksperimentel Kræftbehandling. Eksperimentel behandling af patienter med hjernetumorer vil fremover blive varetaget i Århus, mens Aalborg fortsat behandler øvre GI tumorer. Dotatoc-behandlingen er startet i Århus, og patienter kan henvises hertil fra hele landet. Rigshospitalet. Behandlingsområderne i EEK bliver ændret i løbet af foråret p.g.a. strukturændringer, således at cholangiokarcinom og HCC behandlingen flytter til Herlev Hospital, mens øvre GI varetages på RH. Protokoller i NKU regi NKUs fokus inden for protokolleret behandling består primært af identifikation af medical needs og igangsættelse af behandling i tilfælde, hvor behov er vurderet. Detaljer vedrørende protokollerede undersøgelser i NKU regi kan ses på SKAs hjemmeside www.skaccd.org

19 De vigtigste fremskridt i onkologien i 2008 Af Ph.D. studerende, cand.med. Mogens Petersen Onkologisk afdeling Rigshospitalet De 12 mest betydningsfulde fremskridt inden for kræftbehandling, forebyggelse og screening i 2008 kan ifølge ASCO opdeles i følgende kategorier: Behandlingsresistente kræftformer Cetuximab til lungekræft: Et stort randomiseret studie fandt at tillæg af cetuximab til primær kemoterapi øgede den totale overlevelse med op til 21% hos patienter med NSCLC, der udtrykte EGFR. Gemcitabin til bugspytkirtelkræft: 6 måneders behandling med gemcitabin efter kirurgi fordoblede den sygdomsfrie overlevelse og øgede den totale overlevelse hos patienter med tidlig bugspytkirtelkræft. Nye godkendte medikamenter At øge behandlingsmulighederne for patienter med kræft er essentielt for at forbedre patientresultaterne: Bendamustine til kronisk lymfatisk leukæmi (CLL): 30% af patienter fik elimineret deres CLL efter behandling med bendamustine sammenlignet med kun 2% af de patienter, der modtog standardbehandling med chlorambucil. Bevacizumab for metastatisk brystkræft: Det monoklonale antistof bevacizumab kombineret med paclitaxel, er blevet godkendt af FDA til behandling af kvinder med tidligere ubehandlet metastatisk HER2 negativ sygdom, da kombinationen fordoblede den sygdomsfrie overlevelse og øgede responsraten sammenlignet med paclitaxel alene. Reducering af sygdomstilbagefald Sygdomstilbagefald er fortsat en hyppig dødsårsag, og muligheder for at reducere denne er et højt prioriteret forskningsområde: Længevarende endokrin behandling til brystkræft: Flere nye undersøgelser antyder, at tilbagefaldsfrekvensen reduceres yderligere ved at forlænge behandlingsperioden eller skifte til en aromatasehæmmer efter 5 års tamoxifen behandling. Zoledron syre til brystkræft: Tillæg af zoledron syre til ovariel suppressions- og endokrin behandling hos præmenopausale kvinder med tidlig-stadie brystkræft, reducerede tilbagefaldsrisikoen med 36%. Interferon til melanomer: Et års behandling med pegyleret interferon hos patienter med malignt melanom, stadie III, reducerer tilbagefaldsraten med 18% sammenlignet med patienter, som ikke fik behandling. Individuel behandling Kræftbehandling baseret på tumors og/eller patienters genetiske profil er et voksende onkologisk forskningsområde: KRAS status og tyktarmskræft: Ved tillæg af det monoklonale antistof cetuximab til kemoterapi hos patienter med udvidet tyktarms-kræft sås en betydelig effekt, når tumor var KRAS normal (wildtype), men ikke ved mutationer i KRAS genet. Risiko faktorer Identifikation af risikofaktorer er essentiel for forebyggelse og tidlig opsporing: Æggestokkekræft og p-piller: En stor analyse af 45 epidemiologiske studier rapporterede, at risikoen for æggestokkræft faldt med 20% for hver 5 år kvinder indtog p-piller. Human papilloma virus og oral kræft: Incidensen af HPV relateret oral kræft steg med 0.8% pr. år mellem 1973 og 2004 i USA. Forfatterne til et stort review tillagde stigningen ændringer i sexuallivet, inklusiv oral sex. Review et antyder en mulig forebyggelse med HPV rettede livmoderhalskræft vacciner. Adgang til behandling Adgang til højt specialiseret behandling er uomgængelig for at sikre stigning i overlevelse. Mangel på onkologer: Det totale antal af kræftpatienter vil stige med 55% indtil 2020 i takt med befolkningstilvækst og højere gennemsnits levealder. Antallet af onkologer forventes at stige med væsentlig lavere hastighed, således at der forudses en mangel på ca. 4000 onkologer i USA i 2020. Kræft hos børn og generel sundhed: Børn, der overlever kræft, har en 10 gange større risiko for at udvikle hjerte-kar sygdomme end deres søskende 30 år efter kræftdiagnosen. Undersøgelsen understreger vigtigheden af uddannelse af patienter, forældre og sundhedspersonale vedrørende opmærksomheden på forsinkede bivirkninger til kræftbehandling. Kilde: ASCO: Clinical Cancer Advances 2008. 4 nov. 2008

20 Science and multidisciplinary management of GI malignancies ASCO gastro-intestinal cancer symposium, 15-17. januar 2009, San Francisco, CA, USA Af Katrine R Schønneman Odense Universitets Hospital Per Pfeiffer Odense Universitets Hospital Julia Johansen, Herlev Hospital Benny Vittrup Jensen, Herlev Hospital For 6. gang afholdt American Society of Clinical Oncology - ASCO - en tværfaglig kongres udelukkende fokuseret på GI-cancer. Der var næsten 3000 deltagere, hvilket nogenlunde svarer til antallet i de foregående 2 år. Hovedparten kom fra Europa (40%) og USA (30%), færre fra Sydamerika (12%), Asien (10%), Canada (6%), mens Afrika (2%) og Australien (1%) var meget sparsomt repræsenteret. Langt de fleste var medicinske onkologer (63%) med sparsom repræsentation af kirurgiske onkologer (12%), radioterapeuter (5%) og gastroenterologer (8%). I lighed med tidligere år fokuserede kongressen på de store linjer og var atter mere uddannelsesorienteret end forsknings- og resultatpræsenterende. Kongressen var bygget op med en ligelig 3-deling mellem oesophagus og ventrikelcancer, pancreas- og hepatobiliær cancer og kolon- og rektumcancer. Alle sygdommene blev gennemgået efter skabelonen: Prævention, screening og diagnose, translationelle undersøgelser, orale præsentation af abstrakts og hver eftermiddag en mere praktisk orienteret session om state of the art om den bedste evidensbaserede multidisciplinære behandling af sygdommene. Danmark var særdeles pænt repræsenteret med ikke mindre end 12 postere primært udgået fra Århus (1), RH (2), Vejle (3), Odense (3) og Herlev (3).Flere indlæg er blevet til i samarbejde og kan således tages som et udtryk for den livlige udvikling og det store boost, kræftbehandlingen i Danmark har fået de senere år. En stor del af disse postere omhandlede nye behandlinger og udviklingen af disse, både i enhederne for eksperimentel kræftbehandling og på de onkologiske afdelinger. Små skridt erstatter tidligere års gigant spring i behandlingen af gastrointestinale cancere. Danmark var særdeles pænt repræsenteret med 12 posters - hvilket bringer Danmark blandt de bedst repræsenterede europæiske lande. På det sjette af ASCO s gastrointestinale cancer symposia konsoliderede man tidligere års fremgang og rapportere om små og gradvise forbed- Kolorektal cancer Integrering af biologisk terapi til kolorektalcancer Efter at der nu er data, der viser, at tillæg af biologiske stoffer til kemoterapi til patienter med kolorektalcancer kan give større tumorsvind, længere sygdomsfri overlevelse og forlænget overlevelse, har der været store forventninger til disse behandlinger. Det er fortsat primært hæmmere af den epidermale vækstfaktor receptor (EGFR) og den vaskulære endotheliale vækst faktor (VEGF), der fokuseres på, selv om man også undersøger andre centrale signalveje. Man havde store forventninger til, at kemoterapi - sammen med de monoklonale antistoffer (-mab) såsom be vacizumab, der ringer i behandlingerne snarere end større epokegørende resultater, som det skete i specielt i 2003 og 2004, hvor de biologiske terapier blev introduceret. Fokus er p.t. at lære at bruge disse meget dyre biologiske terapier sammen med kemo- og stråleterapi. Helt specielt fokuserede man på at finde prædiktive faktorer, som kan forudsige effekten hos den enkelte patient såkaldt skræddersyet eller personificeret behandling. hæmmer VEGF, eller med cetuximab og panitumumab, der hæmmer EGFR - ville betyde en væsentlig forlængelse af den mediane overlevelse, specielt ved 1. linie behandling. I det såkaldte CRYSTAL studie gav tillæg af cetuximab til kemoterapi med FOLFIRI en forlængelse af den mediane overlevelse

21 Science and multidisciplinary management of GI malignancies med 1-2 måneder, og i det såkaldte NO-studie gav tillæg af bevacizumab til kemoterapi med FOLFOX eller CA- POX en forlængelse af den progressionsfrie overlevelse med 1 til 2 måneder skuffende lidt i forhold til forventningerne efter de primære resultater. Der er ingen tvivl om, at det er blandt molekylær targeterede terapier, at fremtidens kræftbehandling skal findes. De angriber mere rationelt end tidligere centrale abnormaliteter forbundet med den maligne transformation og angiogenese. Den centrale udfordring for at optimere brugen af de targeterede terapier er at identificere og karakterisere molekylære markører, der kan prædikere en target population, i hvilken klinisk aktivitet kan forventes. Mange af de tidligere bestræbelser byggede på udtryk fra target peptider snarere end genetisk DNA baseret assays. Den translationelle forskning har udviklet sig fra observationsstudier til studie af molekylære markører til undersøgelser af genprofiler. Der er ingen tvivl om, at stofferne virker hos nogle patienter, men heller ingen tvivl om, at de er uvirksomme hos andre. Dr. Venook fra University of California indledte med en god gennemgang af den gastointestinale onkologisk scene. Foredraget hed: Brystcancer onkologer er misundelige. Det skulle fremgå nedenfor hvorfor. Dr. Venook startede med at fastslå forskellen mellem prognostiske og prædiktive faktorer. Prognostiske faktorer siger noget om, hvordan det går uanset behandling, mens prædiktive faktorer siger noget om, hvorledes en behandling virker. Og dermed var scenen sat på dette års ASCO-GI - at undersøge den maligne tranformation og individualisere behandlingen. Dr. Venook gennemgik koloncancerens adenom til carcinom sekvens, som angivet på fig. 1. Figuren illustrerer, hvorledes kolorektalcancer udvikler sig gennem en gradvis serie af histologiske forandringer fra dysplasi til adenom til carcinom. Udviklingen fremkaldes af specifikke genetiske hit fra en håndfuld onkogener og tumorsupressor gener. Det første, der sker er, at man mister tumorsuppressor genet Adenomatøs Polyposis Coli (APC). Efter en årelang fase fører dette til dannelse af adenomer og på et tidligt trin før den maligne transformation aktiveres forskellige onkogener, specielt KRAS og BRAF, der medvirker til at fremskynde processen. Senere i processen, formentlig efter en 2-5 år, fremmes den maligne transformation ved Fig. 1 Tidsakse: Mange Årtier 2-5 år 2-5 år APC βcatenina N O R M A L Fig. 1 SMÅ ADENOMER K-ras B-raf Smad4 18qLOH STORE ADENOMER mutationer i smad2 og smad4 ligesom ved Loss of heterozygosity (LOH) på kromosom 18q (18qLOH). Endnu senere mistes tumorsupressorgenet P53, og der kan ske yderligere mutationer. Figuren illustrerer, hvor man mener, at de 2 vigtigste biologiske terapeutika - dels hæmning af EGFR signalvejen og dels hæmning af angiogenesen - primært virker. Der er efterhånden gode data på, at hvis der først er indtrådt mutation i KRAS eller BRAF i primær tumor, er den også tilstede i metastaser. Den kolorektale carcinogenese var genstand for flere analyser. Med hensyn til den prognostiske værdi af de forskellige mutationer i koloncarcinogenesen fremlagde A.D. Roth fra Schweiz translationelle data fra det store internationale randomiserede PETACC3 studie. I dette studie undersøgte man værdien af adjuverende 5-FU og Irinotecan (FOLFIRI) til 5-FU PIK3CA PTEN Epidermal vækstfaktor receptor: EGFR P53 17pLOH C A N C E R Metalloproteinase activering PRL-3 ANGIOGENESE VEGF M E T A S T A S E r

22 Science and multidisciplinary management of GI malignancies alene. Studiet kunne, som bekendt, ikke påvise, at irinotecan i den adjuverende situation gavnede patienterne, men der var parallelt tilknyttet et stort anlagt translationelt studie. Det var lykkedes, at indsamle patologisk materiale fra 1564 af 3278 patienter, der indgik i undersøgelsen. Resultaterne, der er helt nye, er angivet i tabellen nedenfor. Lidt overraskende fandt man, at stadie II og III koloncancer udtrykte forskellige biomarkør frekvenser, og at den prognostiske værdi var forskellig. Man bør derfor ikke i opgørelser sammenblande analyser af stadie II og III coloncancere, idet de repræsenterer forskellige sygdomme snarere end en progression i udviklingen af sygdommen. Det konfirmeredes også, at KRAS IKKE er en prognostisk markør, hvilket er en vigtig information til vore patienter. Neden for er illustreret en stærkt forenklet model af den signalvej, som den epidermale vækst faktor påvirker. under receptorsignalet, og det hjælper derfor ikke at hæmme receptoren. Derfor er cetuximab og formentlig også erlotinib kun virksomt, når K-RAS ikke er muteret (vildtype). Der blev fremlagt data, der tyder på, at patienter, der var muteret i B-RAF onkogenet, der virker som signalforstærker under KRAS, ikke havde effekt af cetuximab. Disse data skal dog konfirmeres i større prospektive studier, før BRAF bliver implementeret som prædiktiv standard. Der var ingen samtidige mutationer i KRAS og BRAF onkogenet. Aktuelt undersøges betydningen af mutationer i PIK3 og metylering af det hæmmende PTEN. I det stort anlagt 1.linie studie CRYSTAL med cetuximab i kombination med kemoterapi (FOLFIRI) var det kun lykkedes at indhente tumorvævsblokke til DNA extraktion og genanalyse på omkring halvdelen af patienterne (587 ud af 1198). Dr. Rougiere fra Frankrig præsenterede opdaterede data i forhold til KRAS mutationsstatus. Som i alle andre undersøgelser var 64% vildtype, dvs. ikke muterede, mens 36% var muterede. Blokade af EGF-receptoren med cetuximab sammen med kemoterapi bidrog ikke til yderligere effekt hos de KRAS muterede, mens responsraten blev øget med 16% hos patienterne uden mutation, og den progressionsfire overlevelse blev øget fra 8,7 til 9,9 måneder og overlevelsen fra 21 til 24,9 måneder. Dette har bevirket af cetuximab fra august 2008 er blevet godkendt som standardbehandling sammen med kemoterapi til patienter uden mutation i KRAS genet. KRAS genanalysen er den første prædiktive biomarkør, der kan bruges til at selektere patienter med kolorektalcancer til targeteret terapi. Konklusionen var også, at tidlig screening for KRAS mutation er et krav til patienter med kolorektalcancer. Der pågår store bestræbelser på yderligere at indskrænke den gruppe af patienter, der vil få gavn af EGFR blokade. KRAS onkogenets betydning har tiltrukket sig særlig stor opmærksomhed, fordi KRAS er et af de første gode eksempler på, hvorledes basalforskning kan føre til en epokegørende ændring i praktisk Pao & Miller JCO 2005; 23: 2556 Cetuximab og panitumumab hæmmer EGF receptoren ved ligand bindingen erlotinib (Tarceva) hæmmer ved kinasedomænet. Hvis K-RAS onkogenet er muteret, er signalvejen aktiveret Genmarkør ved kolorektalcancer (CRC) Markør ændringer Stadie II N=420) Markør ændringer Stadie III N=984) Prognostisk værdi stadie II KRAS 36 % 37 % Nej Nej BRAF 8 % 8 % Nej Nej SMAD4 tab (> 35%) Prognostisk værdi stadie III 9 % 13 % Nej Ja (HR: 1.8) 18qLOH 63 % 70 % Ja (HR 2.1) Nej P53 overexpression (>45%) MSI (Hi vs, stabil) 30 % 37 % Nej Ja (HR 1.3) 22 % 12 % Ja (HR 0.3) Svag (HR 0.7, p=0.06) MSI: mikrosatelit instabilitet. HR: Hazard Ration, ja: signifikant, nej: ikke signifikant.

23 Science and multidisciplinary management of GI malignancies onkologisk behandling. KRAS er også eksemplet på, at indlysende biomarkør peptider kan være direkte upålidelige. Hos kvinder med brystcancer korrelerer målingen af overfladereceptoren HER2 både immunhistokemisk og i blod til effekt af hæmmer med trastuzumab, men den bedste prædiktor for aktivitet, er amplifikaion af HER2 genet. Hos patienter med kolorektalkræft korrelerer tumors expression af EGFR overhovedet ikke til effekt af cetuximab, men et downstreaming onkogen KRAS gør. Der var flere foredrag om på samme måde at finde prædiktive faktorer til behandling med bevacizumab, hvor man specielt fokuserede på cytokiner, men der var ingen overbevisnede resultater. Danmark deltog pænt med bidrag til individualiseret patientbehandlingen med 3 arbejder fra Vejle. I et arbejde havde man hos 113 patienter fundet en korrelation mellem mikro-kar tæthed med kvantitativ analyse af VEGF-A (#351 - se de danske abstracts s. 26), i et andet en potentiel klinisk sammenhæng mellem EGF A>G polymorfisme og effekt af behandling med capecitabin og oxalipaltin (#361) og i et yderligere den funktionelle indflydelse af VEGFR-1 SNP s indflydelse på VEGF-A protein indholdet i blod (#370). I et foredrag blev der redegjort for hvor mange penge, man kunne spare ved denne mutationstestning. men et andet problem rejste sig også: Problemet med hvordan man skal behandle patienter, der er KRAS muterede og har fået alle kendte kemoterapeutika. Bayer har således udviklet en hæmmer af PI3K, der dog endnu kun er i tidlige forsøg, men er et eksempel på den intense forskning i signalvejen. Everolimus og temsirolimus, der hæmmer PI3K/AKT/mTOR signalvejen, havde stor bevågenhed. C. Fuchs fra Dana Farber i Boston fremlagde data på behandling med everolimus som monoterapi (10 mg/ dag) til 99 patienter med kolorektalcancer, der var behandlet med alle kendte terapeutika som 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab og cetuximab. Der blev opnået stabil sygdom hos 25% med en varighed på 4 måneder, men intet respons. Effekten var uafhængig af KRAS status. Stoffet var vel tolereret. En anden gruppe behandlede 44 patienter i samme situation med kemoterapi med mitomycin C og ufteral og opnåede respons hos 9% og stabil sygdom hos 26%. Træthed og myelosupression var de værste bivirkninger. Fra Danmark var der to undersøgelser af behandling i denne situation. Et fra Odense og Herlev (# 401), hvor 27 patienter var blevet behandlet med den vaskulære kinasehæmmer sunitinib til cetuximab og irinotecan hver anden uge efter progression på dette regime. I doseringen 25 mg/ dag var regimet tolerabelt. Ingen patienter fik objektivt respons, den mediane sygdomsfrie overlevelse var 4,6 måneder og overlevelsen 8,4 måneder. I et andet studie fra Herlev og Odense (#482) var bevacizumab tillagt til 24 patienter i samme situation som ovenfor. Den sygdomsfrie overlevelse var 9,1 måned og overlevelsen 10,9 måneder. Det drejer sig dog om små studier, og det er således ikke muligt at drage endelige konklusioner. Der er netop offentliggjort data, der tyder på, at det går 1. linie patienter behandlet med kemoterapi og bevacizumab dårligere, hvis der tillægges cetuximab eller panitumumab. Kombinationer bør derfor gives i protokolleret regi, og selv om ét biologisk stof er godt, er 2 ikke nødvendigvis bedre. Der var ikke meget nyt inden for behandlingen af rektumcancer. Fra det såkaldte STAR-1 studie med 747 patienter, blev der fremlagt toksisitets data, hvor patienter med primært T3 rektumcancere blev randomiseret til stråleterapi og 5-FU eller stråleretapi og 5-FU og ugentlig oxaliplatin under stråleterapien. Det var tolerabelt, men effektdata vil formentlig først komme til ASCO 2009. På Onkologisk afdeling, Herlev Hospital har man gennem flere år givet neoadjuverende oxaliplatin til patienter med store T3 og T4 rektumcancere, og effektdata data fra 77 patienter blev fremlagt med respons hos 79% og 3 års overlevelse på 82% (# 469). Esophagus-, cardia og ventrikel cancer Screening og identifikation af højrisikopatienter Cancer i esofagus (E), cardia (C) eller ventrikel (V) (ECV) er fortsat den 5. hyppigste maligne sygdom, og på verdensplan er ECV den anden hyppigste cancer relaterede dødsårsag. Højrisiko patienter er rygere, patienter med reflux-sygdom, stort alkoholforbrug, tidligere hoved/hals cancer patienter, og H. Pylori. Der er fortsat ikke konsensus om, hvorvidt gruppen af højrisiko patienter skal screenes og i så fald hvor hyppigt.

24 Science and multidisciplinary management of GI malignancies Resektabel sygdom Mikroskopisk radikal resektion (R0 resektion) har gennem mange år været den eneste mulighed for at helbrede patienter med ECV, men trods forbedringer i udredning med EUS, PET/CT samt kirurgisk teknik vil 70-80 % af patienter i den vestlige del af verden alligevel få recidiv og dø af sygdommen inden for 5 år. I de seneste år har flere randomiserede undersøgelser og metaanalyser vist, at en multidisciplinær strategi med kombineret kirurgisk og onkologisk behandling før og/eller efter operation er en forudsætning for optimal behandling af patienter med resektabel sygdom. Som det kendes fra anden gastro-intestinal cancer, er præoperativ onkologisk behandling det mest effektive, og derfor anbefaler den Danske Esophagus-, Cardia- og Ventrikel Cancer Gruppe (DECV) præoperativ kemoterapi til patienter med stadium 2-3 adenokarcinom i ventrikeleller nedre 1/3 af esophagus. Gevinsten er formentlig størst for patienter med adenokarcinom, men dog også påviselig hos patienter med planocellulært karcinom. Flere mindre fase II studier bekræftede, at effekten af enten præ- eller perioperativ behandling synes at forbedre patienternes prognose, og at den tilsyneladende øges ved at supplere med targeteret behandling, men der mangler bekræftelse i større fase III studier. Det diskuteres fortsat om behandlingen skal gives præ- eller post-operativt, og om strålebehandling yderligere forbedrer effekten. Konklusionen på ASCO GI 2009 blev, at præ/peri-operativ kemoterapi øger chancen for helbredelse hos patienter med resektabel ECV, og at dette er uafhængigt af histologi og lokalisation. Det er således helt afgørende, at alle patienter tilbydes en multidisciplinær vurdering og behandling. Ikke-resektabel esophagus, cardiaog ventrikelcancer Det blev atter slået fast, at kombinationskemoterapi rutinemæssigt bør tilbydes til patienter med ikke-resektabel adenokarcinom i esofagus og ventrikel. Data fra flere fase III studier og metaanalyser viser, at den mediane overlevelse forlænges fra få måneder til 9-10 måneder. Der er gennem årene udført talrige fase II studier, hvor forskellige kombinationer har været afprøvet. Kombinationen af epirubicin, cisplatin og kontinuerlig infusion af 5-FU (ECF) blev tidligere anset for det mest effektive og veltolererede regime. I REAL-2 studiet viste man, at ECF-regimet med fordel kan erstattes af en kombination af epirubicin, oxaliplatin (Eloxatin ) og capecitabin (Xeloda ). Dette regime (EOX) er stort set identisk med det danske EXE, som er evalueret i en dansk fase I og fase II undersøgelse. En fordel ved det danske regime er, at behandlingen kan gives på kun 1 time (mod 3 timer). Dette regime anvendes nu som standard behandling på flere onkologiske afdelinger. TEX er et dansk fase I/II studie, som undersøger et ambulant regime med docetaxel, oxaliplatin og capecitabine. Fase I delen blev præsenteret på ASCO GI 2009 (abstract #71). Resultaterne er meget lovende, og fase II studiet starter i løbet af foråret 2009. I forhold til kolorektal cancer er man nogle år bagud med at undersøge effekten af biologiske stoffer. I fase II studier er der fundet meget høje responsrater på både 60 og 70 %, men dette skal selvfølgelig bekræftes i fase III studier. Jhawer et al. præsenterede et fase II studie, hvor et nyt modificeret DCF regime (docetaxel 40 mg/m 2 hver 14. dag) i kombination med bevacizumab viste meget spændende effektdata (responsrate 67%, PFS 12 måneder og OS 16 måneder). Effekten af tillæg med bevacizumab til kemoterapi undersøges aktuelt i to store fase III undersøgelser (MAGIC- B og AVAGAST) og effekt af tillæg af panitumumab til kemoterapi i et fase III studie med 660 patienter. Anden linie behandling Hvorvidt patienter i god almentilstand har gavn af anden linje behandling efter progression på 1.linie behandling er stadig uafklaret. Der foreligger ingen studier, hvor anden linie kemoterapi er sammenlignet med best supportive care. De fleste tilbyder yngre patienter i god almentilstand en eller anden form for anden linje behandling, optimalt i kliniske undersøgelser. Flere mindre igangværende studier antyder, at en kombination af kemoterapi og biologisk targeteret behandling kan have effekt hos patienter med ECV. Efter aftale med Sundhedsstyrelsens Nationale Koordinations Udvalg (NKU) starter en dansk fase II undersøgelse i februar 2009, hvor patienter i god almentilstand tilbydes irinotecan og cetuximab som anden linie behandling. Efter henvendelse til Sundhedsstyrelsens Ekspertpanel har en række patienter allerede fået dette behandlingstilbud, mens protokollen blev godkendt af de danske myndig-

25 Science and multidisciplinary management of GI malignancies heder. Præliminære data på patienter behandlet uden for protokol har vist, at der kan opnås tumorsvind, og at mange patienter fik behandling i lang tid tydende på, at datoen for progression bliver udsat (abstract #73). Pancreascancer Resektabel sygdom Randomiserede studier har vist, at adjuverende kemoterapi øger chancen for helbredelse. Adjuverende gemcitabin øger 5 års overlevelsen fra 9 til 21 % med overlevelsesgevinst i alle analyserede undergrupper inkl. patienter med mikroskopisk efterladt cancer (R1-resektion). Denne behandling er nu rutinemæssig på de onkologiske afdelinger i Danmark. Lokalt avanceret pancreascancer (LAPC) Patienter med LAPC har en medianoverlevelse på omkring 9 måneder i modsætning til 6 måneder ved metastaserende sygdom. I et igangværende studie (GERCOR ) undersøges effekt af tillæg af erlotinib og stråleterapi til gemcitabin til patienter med LAPC. Flere studier har vist, at radiokemoterapi kan give så markant tumorsvind, at der efterfølgende kan blive mulighed for operativ fjernelse af canceren. Da det drejer sig om relativt få patienter, har man i Danmark centraliseret denne behandling på Odense Universitetshospital. I længere tid har der i de danske medier været fokus på, at en række danske patienter med pancreascancer har fået behandling i Kina. Måske skal det her nævnes, at den multimodale behandling, der tilbydes i Kina, og som består af genterapi, immunterapi, kryoablation, radioaktive iod implantater, lokal og systemisk kemoterapi og traditionel kinesisk medicin, ikke blev præsenteret. Man kan heller ikke diskutere behandlingstilbuddene med udenlandske kolleger, da behandling af disse patienter i Kina aktuelt udelukkende er et dansk fænomen. Metastaserende pancreascancer Kombinationsbehandling til patienter med metastaserende pancreascancer øger responsrate og/eller den sygdomsfrie overlevelse, men en forlænget overlevelse kunne kun påvises i 2 studier, og forskellen er så beskeden, at man fortsat mange steder anvender monoterapi med gemcitabin som standardbehandling. I det nyeste studie (AViTA) blev der anvendt dobbelt targetered behandling med hæmning af både EGFR og VEGF systemerne med erlotinib og bevacizumab, men desværre var der kun effekt på responsrate og sygdomsfri overlevelse, men ikke på overlevelse. Mange kombinationsregimer har vist meget lovende resultater i fase II, men resultaterne har ikke kunnet bekræftes i efterfølgende fase III studie. Et enkelt studie gjorde dog, at der fortsat er grundlag for en vis optimisme. Liposomal paclitaxel (EndoTAGTM-1) er en ny formulering, som bindes til aktiveret endotel i tumorvæv og hæmmer derved nydannede kar. Et randomiseret fase II studie med 200 patienter med gemcitabin alene eller gemcitabin i kombination med EndoTAGTM-1 i 3 forskellige doser viste lovende resultater med en forlænget sygdomsfri overlevelse og overlevelse op til 9 måneder. Der var kun meget beskedne bivirkninger, og man må håbe, at effekten kan bekræftes i fase III undersøgelser. På ASCO-GI 2009 blev data på behandling af patienter med øvre GI med erlotininb og bevacizumab præsenteret (#170). Der fandtes lovende resultater hos patienter med galdevejscancer, og derfor fortsætter behandlingstilbuddet til disse patienter. I et samarbejde mellem RH og Vejle blev der fremlagt data fra et fase II studie med lovende resultater med behandling af patienter med galdevejscancer med capecitabine, oxaliplatin og fix-dosis gemcitabin (#194). Der blev også fremlagt et fase I studie fra Rigshospitalet med konkommitant stråleterapi og oxaliplatin, ufteral og cetuximab som første linje terapi til patienter med lokalt avanceret esophagus cancer (#66). Der var også i de øvre gastrointestinale sygdomme megen fokus på tumorbiologiske studier. Et arbejde fra Herlev undersøgte værdien af YKL-40 som prognostisk eller prædiktiv biomarkør ved 70 patienter med ventrikel, pancreas og cholangiocarcinom (#176). Dette internationale forskningsfokus understreger vigtigheden af det danske BIOPAC studie, som har startet indsamling af tumorvæv og blod på planlagt 700 patienter med pancreascancer. Det enestående i Danmark er en stor genetisk stabilitet, som kun findes få andre steder i verden.

26 Danske abstracts præsenteret ved 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium January 15-17, 2009, San Francisco, USA 66 A phase I study of concomitant radiotherapy and oxaliplatin, uftoral, and cetuximab as first-line therapy for locally advanced esophageal cancer (LAEC). L. Baeksgaard, M. Sørensen, P. Albertsson, L. Damstrup, U. Lassen Introduction: Chemoradiotherapy with platinum and fluorouracil-derivates is well established in LAEC. The addition of EGFR- antagonists has improved survival in head-and-neck cancer. In this dose-finding study we incorporate Cetuximab (C) to concomitant radiotherapy with oxaliplatin (O) and uftoral (U) and isovorin. Methods: Cohorts of 3-6 patients (pt) received O 130 mg/m 2 as iv infusion on days 1, 78 and 99. U was administered as 150 mg/m 2 BID on days 1-14, 78-91 and 99-112, along with isovorin 15 mg BID. Radiotherapy (RT) was given from day 22-67, 5 fractions per week, the regional volume received 50,4 Gy in 28 fractions and the gross tumor volume 59,4 Gy in 33 fractions. C was given as 400 mg/m 2 on day 15, then 250 mg/m 2 weekly from day 22-64. O was given every 2 weeks and U every Monday through Friday during RT, with dose levels (DL) as follows: DL 1: U 150 mg/m2/day - O 30 mg/m 2 ; DL 2: U 300 mg/m 2 /day - O 30 mg/m 2 ; DL 3: U 300 mg/m 2 /day - O 60 mg/m 2 ; DL 4: U 300 mg/m 2 /day - O 85 mg/m 2 ; DL 5: U 300 mg/m 2 /day - O 110 mg/m 2. Safety was according to CTCAE 3.0, and response evaluation was performed according to RECIST on day 196. Dose-limiting toxicity (DLT) was defined as grade 4 hematological and grade 3 non-hematological toxicity. Results: 11 pt were included, but 2 excluded on day 15 due to grade 3-4 allergic reactions to C. In DL 2 DLT was observed in 2/3 patients (1 fistula and 1 grade 3 neuropathy). Therefore a total of 6 pt were enrolled in DL 1 with no DLT, and DL 1 was established as maximal tolerated dose (MTD). 3/9 pt had radiological CR, and one of these has pathological CR after surgery. One pt progressed during therapy, 1 pt died during follow-up of unrelated causes prior to response evaluation. Grade 3 esophagitis was seen in 2/9 patients (1 with fistula). No severe myelotoxicity was seen, and C-induced skin rash was observed as expected with no worsening during RT. Conclusions: Concomitant RT and C-O-U had significant activity, but MTD was found already on DL 1. Updated results will be presented at the meeting. This regimen will now be explored in a phase II setting. 71 Phase I study of docetaxel, oxaliplatin and capecitabine as first line therapy to patients with advanced gastro-esophageal cancer. K. R. Schønnemann, M. Andersen, M. Yilmaz, H. A. Jensen, L. W. Vestermark, P. Pfeiffer Introduction: Previously ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) was recommended as first line therapy to patients (pts) with advanced gastro-esophageal cancer (GE). Studies have shown that if cisplatin is substituted by oxaliplatin (E) and 5-FU by capecitabine (X) this regimen can easily be administered with comparable efficacy and lower toxicity. In addition, recent studies have shown that efficacy can be improved by adding docetaxel (T) to CF. We therefore initiated a phase I trial of docetaxel, short-time infusion of oxaliplatin and continously capecitabine (TEX) as first line therapy to establish the recommended dose for further therapy. Methods: Pts were enrolled in cohorts of 3 at each dose level (Table 1). All pts had histologically confirmed GE adenocarcinoma. No pts had received prior chemotherapy. Therapy was given day 1 with escalating doses of docetaxel (60 mg/m 2 to 75 mg/m 2, as a 60 minutes infusion), capecitabine (1,000 to 1,250 mg/m 2 /day continuously) and oxaliplatin (85 to 130 mg/m as a 30 minutes infusion). Cycles were repeated every 3 weeks for a maximum of 8 cycles. Toxicity was evaluated according to NCIC-CTC 3.0. DLT defined as non-hematological toxicity grade > 3, neutropenia grade 4 more than 7 days, febrile neutropenia and was evaluated after the first TEX cycle. Results: From June 2007 to July 2008, 16 consecutive pts were treated with escalating doses of TEX. Median age was 59 years (43-74), median performance status was 1 (0-1). At dose level 5, two of 4 pts had DTL (1 pt had grade 3 vomiting and 1 pt had grade 3 nausea, vomiting and diarrhea). In addition, 3 of 4 pts had neutropenia grade 4 without fever. Presently, 12 pts are still alive. Conclusion: First line taxotere, oxaliplatin and capecitabine, TEX every third week is easily administered in an out-patient setting but with substantial GI and haematological toxicity at dose level 5. An additional 3 pts will be included at dose level 4 to confirm the recommended dose. Level Docetaxel mg/m2 - Day 1 Oxaliplatin mg/m2 - Day 1 Capecitabine mg/m2/day DLT 1 60 85 500 x 2 0/3 2 60 100 625 x 2 0/3 3 60 115 625 x 2 0/3 4 75 115 625 x 2 0/3 5 75 130 625 x 2 2/4

27 Danske abstracts præsenteret ved 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium January 15-17, 2009, San Francisco, USA 73 Biweekly cetuximab and irinotecan as second-line therapy to patients with platiniumresistant gastroesophageal cancer. K. R. Schønnemann, J. K. Bjerregaard, H. A. Jensen, L. W. Vestermark, L. Højberg, P. Pfeiffer Introduction: There is no established second-line therapy for patients (pts) with advanced gastroesophageal (GE) cancer. In 2004, the Danish government initiated a national health programme for pts with advanced cancer (Pfeiffer et al. Acta Oncol 2007). Nonproven therapy may be offered after approval by an expert panel appointed by the National Board of Health that subsequently finances the cost of treatment. This programme has had a major impact on the management of cancer pts in Denmark and has accelerated the introduction and implementation of new therapies. Inspired by the excellent results in colorectal cancer a combination of cetuximab and irinotecan was chosen. While awaiting approval of a phase II protocol irinotecan was offered at a single institution. We report our preliminary experience with biweekly irinotecan (Pfeiffer et al. Ann Onc.ol 2008) as second-line therapy in pts with GE cancer. Methods: All pts had histologically confirmed GE cancer (adeno- or squamous cell carcinoma) and all pts had previously received first line platinum based therapy. Pts received irinotecan (cetuximab 500 mg/m 2 and irinotecan 180 mg/m 2 day 1) every 2 weeks until progression or unacceptable toxicity. Response rate was evaluated by the investigator according to RECIST every 8th week. Toxicity was prospectively evaluated according to NCIC-CTC 3.0. Results: From December 2007 to August 2008, 31 consecutive pts started irinotecan. Median time since first irinotecan was only 2.5 months (1-9 months). Median age was 62 years (33-76). Median performance status was 1 (0-2). Localisation of primary was: Esophagus 10%, GE junction 64%, gastric 26%. 27 pts (87%) had adenocarcimona. Median number of cycles were 4 (1-16). Two pts had PR. Median PFS was 3.2 months. 15 pts continue irinotecan without sign of PD. Most important grade 3 toxicities were as follows: Diarrhoea (10%), nausea (11%), fatigue (4%) and skin toxicity (4%). Three pts (12%) had grade 3 leucopenia, 1 had febrile neutropenia. Results will be updated January 2009. Conclusion: Biweekly irinotecan is a convenient and well-tolerated 2nd line regimen in pts with GE cancer. Predictive factors are needed to select which pts will benefit from therapy. A confirmatory phase II study is ongoing. 170 A phase II study of erlotinib and bevacizumab in patients with advanced upper gastrointestinal (GI) cancers refractory to chemotherapy. R. K. Olesen, K. Rohrberg, M. Ladekarl, P. Pfeiffer, M. Soerensen, U. Lassen Introduction: The prognosis of patients with upper GI cancers, progressing after 1st line therapy, is extremely poor. Erlotinib and bevacizumab has shown activity in some solid tumors and the toxicity was manageable. These biologic drugs exert their effect through the EGF- and VEGF-receptor systems. Manipulation of both systems may produce a synergistic effect. As upper GI tumors often overexpress these, we found it attractive to investigate the effect of this drug combination. Methods: Patients with carcinomas of the upper GI tract progressing after standard chemotherapy, and in ECOG PS 0-2, were eligible. All patients had measurable disease according to RECIST. Treatment consisted of bevacizumab 10 mg/kg q2w (iv) and erlotinib 150 mg (po) QD d1-28, repeated every 28 days. Response was evaluated by CT scans every 8th week. Results: A total of 100 pts were enrolled and treated. Tumour types included adenocarcinoma of the pancreas (42), gastric junction (26), stomach (11), bile ducts (14), gallbladder (1) and squamous cell esophageal cancer (6). Median age 62 years. Pts were in PS 0 (N=34), PS 1 (N=48) and PS 2 (N=18). No CR was seen. PR in 6 pts corresponding to an ORR of 6%. 39 pts had SD, including several cases of minor response. PR was observed in 2 cholangiocarcinoma, 2 pancreatic, 1 gastric and 1 oesophageal cancer pt. Median PFS was 3.4 months, and median overall survival was 4 months, not differing significantly between tumour types. Toxicity > CTC grade 3, possibly related to treatment, included GI bleeding, cerebral infarction, organ perforation, hypertension, DVT and diarrhoea. Conclusions: In this poor prognosis population erlotinib and bevacizumab had only modest activity and caused some concerns regarding toxicity. ORR was 6%, and median PFS was short. In biliary tract cancer two objective responders, a number of minor responders and one long-time survivor was observed. It may suggest an effect of the drug combination especially in this tumour type. This is consistent with another phase II study of cholangiocarcinoma (ASCO 2008 abstr. 4522). We therefore continue to enrol another 24-63 pts with biliary tract cancer in an ongoing study, which also includes biomarker measurements.

28 Danske abstracts præsenteret ved 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium January 15-17, 2009, San Francisco, USA 176 Plasma YKL-40, a potential new biomarker for advanced upper gastrointestinal adenocarcinomas. N. A. Schultz, Å. Berglund, J. S. Johansen, I. J. Christensen, P. Byström, P. Nygren, J. Frödin, M. Wøjdemann, B. Glimelius Introduction: Treatment of upper gastrointestinal cancer (GI)-cancers has made little progress and surgery is the only curable treatment. Most patients are diagnosed with locally advanced or metastatic disease. Diagnosis at an early stage is important. YKL-40 is a growth factor made by cancer and inflammatory cells. Plasma YKL-40 is related to tumor stage in some cancer types and high levels associated with short survival. The aim was to examine plasma YKL-40 in patients with metastatic upper-gi cancer. Methods: YKL-40 was determined by ELISA (Quidel) in plasma samples from 70 patients with metastatic upper GI-cancer (median age 62, range 41-75, gastric cancer (GC) n=22, pancreatic cancer (PC) 27, biliary cancer (BC) 21). Patients were sequentially treated with docetaxel or irinotecan (both combined with 5- FU/leucovorin) every 2nd week. Median survival time was 8.6 months (1-38). Plasma samples were taken at baseline and after 2, 4, 6 and 8 weeks of treatment. Results: Plasma YKL-40 was higher (p<0.001) in the patients (median 127 µg/l, range 20-2869) compared to healthy subjects (34 µg/l, 20-258). YKL-40 was higher than the age-adjusted 95th percentile of YKL-40 in healthy subjects in 86% with GC, in 81% with PC and in 77% with BC. Baseline YKL-40 was not associated with performance status (PS) (p=0.08) and response, and not correlated with S-CA 19-9 (p=0.39) and S-CEA (p=0.78). Univariate analyses of pretreatment YKL-40 (log transformed, continuous covariate), stratified by disease, showed that YKL-40 was not associated with overall survival (HR=1.21, 95% CI 0.93-1.58, p=0.15) and progression-free survival (HR=1.12, 0.87-1.46, p=0.35). Multivariate analysis including disease, age, PS, and YKL- 40 at 4 w showed that YKL-40 predicted OS (HR=1.54, 1.08-2.19, p=0.017) and time to progression (HR=1.46, 1.01-2.02, p=0.04). During treatment YKL-40 increased in patients with PC (p=0.019) and was unchanged in GC and BC. Conclusions: More than 80% of patients with metastatic PC and GC had high plasma YKL-40. This is more compared to other cancer types (e.g. colorectal 44%). Its potential role in early diagnosis of PC and GC or as a prognostic or predictive biomarker in patients with upper-gi cancer should be tested in other studies. 194 A phase II study of capecitabine, oxaliplatin, and fixed-dose rate gemcitabine every two weeks in advanced cholangiocarcinoma. U. Lassen, L. H. Jensen, M. Sørensen, Z. Ujmanajuridze, A. Jacobsen Introduction: No standard therapy for advanced cholangiocarcinoma (AC) exists, but single agent gemcitabine or gemcitabine- based regimens are frequently used. Also 5-fluorouracil has shown activity. Doublets of capecitabine (C), oxaliplatin (O) or gemcitabine (G), have shown to be some of the most active agents against several GI cancers with attractive safety profiles. Based on a previously presented phase I study we present a phase II study of C, O, and fixed-dose rate G every two weeks in patients (pts) with AC. Methods: A total of 41 pts received G as 1,000 mg/m 2 at fixed dose rate 10 mg/m 2 / min on day 1, O as 60 mg/m 2 as two hours infusion on day 1, and C as 1000 mg/m 2 administered orally twice daily on day 1-7. This schedule was repeated every two weeks and one cycle was defined as four weeks of therapy. All pts received 6 cycles or until progression, with RECIST evaluation every 8 weeks and adverse events (AE) evaluation according to CTCAE 3.0. Results: Grade III-IV adverse events (AE) were rare. Most frequent AE was neuropathy and diarrhea. One grade IV hematological episode was seen as febrile neutropenia. O was reduced in 7 patients due to neurotoxicity and C reduced in 1 patient due to diarrhea. One patient without known ischemic heart disease had a myocardial infarction during first week of C. A confirmed objective response was observed in 13/41 pt (32%), including 3 patients with complete response (1 pathological CR). SD at 16 weeks was seen in 21 patients (51%), PD in 3 patients (7%), and 5 patients were not evaluable for response. Median time to progression was 7 months (95% CI 5.3-8.8). Median progression-free survival was 12.6 months (95% CI 9.9-15.2), and median survival was 12.7 months (95% CI 9.3-16.1). Conclusions: COG was very well tolerated with low toxicity and with response rates of 32%. The majority of pts had long-lasting SD and median time to progression of 7 months. This regimen is feasible in an outpatient setting. This regimen will now be explored with EGFR-inhibitors to patients with wild-type k-ras.

29 Danske abstracts præsenteret ved 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium January 15-17, 2009, San Francisco, USA 351 A comparison of micro vessel density with quantitative analysis of VEGF-A in colorectal cancer patients. T. Hansen, K. G. Spindler, D. A. Olsen, R. F. Andersen, J. Lindebjerg, F. B. Sørensen, I. Brandslund, A. Jakobsen Introduction: Angiogenesis is essential for tumour growth and vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) is a key regulator of this process. Micro vessel density (MVD) is a widely accepted method of assessing the angiogenetic activity in tumour specimens, but it is unknown whether this estimate correlates with more quantitative analysis of VEGF-A. Therefore the aim of this study was to correlate MVD with quantitative analysis of VEGF-A in tumour tissue and normal tissue, in colorectal cancer patients. Furthermore MVD was correlated with single nucleotide polymorphisms (SNP s) in the VEGF-A gene. Methods: Blood and tissue were collected from 113 patients, surgically resected for colorectal cancer. SNP s, -460 C/T and +405 G/C, were analysed from genomic DNA by PCR and VEGF-A protein analysis was performed by ELISA. MVD was assessed by immunohistochemistry (IHC) using both CD34 and CD105 as endothelial cell markers. Results: No difference in MVD was detected according to genotypes. MVD, assessed using CD105, was significantly correlated with protein concentrations of VEGF-A in tumour tissue. A high MVD score correlated with high protein concentrations. No correlation was detected in the normal colorectal tissue. Conclusions: This is the first report on correlations between angiogenetic markers assessed by the IHC and the ELISA techniques. A high MVD score is correlated with a high protein concentration of VEGF-A in colorectal cancer tissue. Furthermore, these results suggest a stronger correlation between tumour angiogenesis and CD105 positive micro vessels compared to CD34 positive vessels. 361 The importance of EGF A>G, TS and ERCC1 gene polymorphisms to the effect of first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) in metastatic colorectal cancer. K. G. Spindler, J. Ploen, H. Jensen, A. Vittrup, A. Jakobsen Introduction: Oxaliplatin based combination chemotherapy has become standard care for patients with metastatic colorectal cancer (mcrc), but the majority of patients do not response to treatment and therefore suffer substantial unnecessary side effects. Reliable selection criteria are needed in order to improve individualized treatment. Many different biomarkers have been investigated. The purpose of the present study was to investigate germ line polymorphisms potentially related to the metabolism of fluoropyromidine and oxaliplatin namely TS and ERCC1 and finally the EGF A>G polymorphism, which has previously been reported to influence outcome of third line EGFR containing treatment, but it has not yet been investigated in the present setting. Methods: Sixty-eight patients with mcrc were included in the study. All patients received at least 1 series of first line XELOX. Biomarker analysis was performed on pre-treatment blood samples. Genomic DNA was extracted from whole blood and PCR analysis for TS, ERCC1 and EGF A>G was performed using the ABI PRISM 7900 HT Sequence Detection System. Response rates according to RECIST were analyzed by Fisher s exact test, and Kaplan-Meier survival curves were compared by log-rank testing. Results: The overall response rate was 38% and the median overall survival 19.4 months. A favorable outcome was seen in patient with the EGF A/G genotype compared to the EGF A/A or G/G, with response rates of 57% and 18%, respectively (p=0.001). This difference was translated into a significantly different PFS of 236 and 185 days (p=0.018) and a HR of 1.77 in favor of the A/G group. The TS and ERCC1 genotypes failed to provide any significant impact on the response or survival. Conclusions: Germ line polymorphism analysis of a simple blood sample is a feasible approach to biomarker analysis. The present study is the first report of a potentially clinical importance of the EGF A>G polymorphism to effect of first line capecitabine and oxaliplatin mcrc. Consequently, this marker deserves further investigation

30 Danske abstracts præsenteret ved 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium January 15-17, 2009, San Francisco, USA 370 The functional influence of the vascular endothelial growth factor receptor 1 519 C/T single nucleotide polymorphism in colorectal cancer. T. Hansen, K. G. Spindler, D. A. Olsen, R. F. Andersen, J. Lindebjerg, I. Brandslund, A. Jakobsen Introduction: The vascular endothelial growth factor (VEGF) system plays a key role in the angiogenic process ensuring a sufficient blood supply to the growth of malignant tumors. Recent reports have suggested a prognostic importance of a number of single nucleotide polymorphisms (SNP s) in the VEGF-A gene, but the possible functional importance of SNP s in the VEGF receptors is still unknown. Therefore the aim of this study was to investigate the functional influence of the VEGFR-1 519 C/T SNP in tumour and normal tissue from colorectal cancer patients, by comparing the SNP with the VEGFR-1, svegfr-1 and VEGF-A at mrna and protein levels. Methods: Blood samples and tissue were collected from 113 patients, surgically resected for colorectal cancer. Genomic DNA was isolated from whole blood, and SNP s where analyzed by PCR. Gene expression analysis was performed by real time RT-PCR, with beta-2-microglobulin and beta-actin as reference genes. Protein analysis was performed by ELISA. Results: The distribution of genotypes was 88% CC and 12% CT. No TT genotypes were detected. No significant differences in VEGFR-1 gene expression or protein levels were detected according to genotypes. Patients with the CT genotype had significantly higher gene expression levels of svegfr-1 in their tumour tissue compared to patients with CC genotype. Regarding VEGF-A, patients with the CT genotype had significantly lower protein concentrations in their tumour tissue and their normal colorectal tissue, compared to patients with CC genotype. No differences were detected at gene expression levels. Conclusions: This is the first report on the functional influence of the VEGFR-1 519 C/T SNP in colorectal cancer. The results indicate that the VEGFR-1 519 C/T SNP has a functional influence on svegfr-1 gene expression levels in tumour tissue, and VEGF-A protein levels in tumour as well as normal tissue. The possible clinical implications of these findings need further investigation 401 Addition of sunitinib to biweekly cetuximab and irinotecan as salvage therapy in patients with metastatic colorectal cancer after failure to CetIri. P. Pfeiffer, T. L. Jørgensen, B. V. Jensen, K. Skougaard, J. K. Bjerregaard, D. Nielsen Background: Third-line salvage therapy with the monoclonal antibody cetuximab and irinotecan (CetIri) prolong PFS and OS in patients (pts) with chemo-resistant metastatic colorectal cancer (mcrc) but after PD to CetIri no effective therapy is available. However, preclinical studies have shown an increased effect of inhibiting both the EGFR and the VEGF pathways. In the BOND- 2 study (Saltz, 2007), the triple-combination of CetIri and bevazicumab (Bev) was more effective compared to historical data from BOND-1 trial (Cunningham, 2004). Inspired by these encouraging data, the Danish Health Authorities approved and financed the use of dual biologic therapy with irinotecan, and we chose sunitinib as the VEGF-R inhibitor. Sunitinib is an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor with clinical activity involving both the VEGF pathway and a direct antitumor effect. Methods: From March 2007 to April 2008, we have offered CetIri plus sunitinib (SIC) to pts with mcrc who had PD to CetIri as compassionate use. SIC is a combination of CetIri (Cet 500 mg/m 2 as a 60 minutes infusion, immediately followed by Iri 180 mg/m 2 as a 30 minutes infusion, every 2 weeks) in combination with oral sunitinib 25 mg/d continuously. Results: 27 patients received SIC as salvage therapy and all pts had mcrc resistant to FU, Ox and CetIri. SIC was offered independently of EGFR expression and KRAS status. Median age was 60 years (33-70) and median performance status was 1 (0-2). Pts started SIC after a median of 25.6 (14.5-45.6) months after the primary diagnosis of mcrc. The median number of SIC was 4 (2-15). No pts obtained objective response, Median PFS was 4.6 months and median OS was 8.4 months. Three patients are still being treated without sign of progression. No grade 4 or 5 toxicity was observed. Grade 3 toxicities were rare (diarrhoea 8%, skin 11%). The most disturbing toxicity was fatigue (15% grade 3). Conclusion: Sunitinib 25 mg/d continuously in combination with biweekly CetIri is possible without excessive toxicity even in heavily pretreated patients. In an ongoing phase I/II study dose escalation of sunitinib to 37.5 mg after 4 weeks of therapy will be tested.

31 Danske abstracts præsenteret ved 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium January 15-17, 2009, San Francisco, USA 469 Neoadjuvant treatment with oxaliplatin and capecitabine followed by chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer. J. H. Schou, D. Linnemann, O. Larsen, K. Vistisen, D. Nielsen, A. Fromm, E. Høgdall, L. Rasch, B. V. Jensen Introduction: Neoadjuvant chemotherapy before preoperative long course chemoradiotherapy plays an important role in promoting resectability and achieving R0 resection in patients with locally advanced rectal cancer. This is crucial to lower the local recurrence rates and improve overall survival. Methods: Between January 2005 and January 2008, 83 consecutive patients (47 men and 35 women, median age 66, range 32-82) were treated in a single institution. Locally advanced rectal cancer was defined by MRI scan and included T3 tumours extending to within 5 mm of or beyond the mesorectal fascia and all T4 tumours. Patients received 2 cycles (range 1-3 cycles) of neoadjuvant capecitabine 2000 mg/m 2 (mean accumulated dose: 3355 mg/m 2 ) and oxaliplatin 130 mg/m 2 (mean accumulated dose: 220 mg/m 2 ) followed by concomitant long course radiotherapy (48.6 Gy in 27 fractions with an integrated boost dose of 0.2 Gy in 27 fractions) and capecitabine 3300 mg/m2 (mean accumulated dose: 2565 mg/m 2 ). Patients underwent surgery (TME) 6 weeks after chemoradiotherapy. Comparison between baseline MRI scan and post treatment histological assessment was used to evaluate response. Results: Seventy seven patients completed the treatment followed by surgery and were evaluated. Complete response and partial response were seen in 23% and 56%, respectively, resulting in an overall response rate of 79%. No progressive disease was seen locally in the rectum during treatment. R0 resection was reported in 72 patients (94%). Median follow-up time was 27.2 months (range 0.4-39.6). Four deaths (5%) occurred during the neoadjuvant capecitabine/oxaliplatin therapy as a result of colitis, ATIN probably because of tumour lyses and 2 heart failures. Overall survival was 82.2% after 3 years (Kaplan-Meier method). Conclusions: Neoadjuvant capecitabine/oxaliplatin therapy results in a high rate of response and RO resection. No local progression was seen during treatment. The regimen is feasible with regard to toxicity and has a mortality rate comparable to a prior study by Chau et al (2006). 482 Bevacizumab in combination with cetuximab and irinotecan (BCI) after failure of cetuximab and irinotecan (CI) in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc). K. Skougaard, D. Nielsen, P. Pfeiffer, T. Joergensen, J. K. Bjerregaard, B. V. Jensen Introduction: Cetuximab, a recombinant humanized monoclonal antibody inhibiting the epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway, in combination with irinotecan (CI) is a well established treatment of patients with chemotherapy refractory metastatic colorectal cancer (mcrc). Its effect was first established in 2004 with the BOND-1 study (Cunningham et al). In the Bond-2 study (Saltz et al. 2007) addition of bevacizumab, a recombinant humanised monoclonal antibody inhibiting the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathways, to a comparable group of patient improved efficacy even further. Treatment with bevacizumab, cetuximab and irinotecan (BCI) was therefore approved and financed by the Danish Health Authorities. Methods: From January 2007 through April 2008, 24 consecutive patients (16 men and 8 women, median age 62 years (35-80), median performance status 1(0-2)) with mcrc were treated with BCI every second week. BCI was given as a 4th line therapy after treatment failure to CI. Prior to CI all patients had received treatment with FU/FA, oxaliplatin and irinotecan and 3 patients had prior received sunitinib. Results: PR was seen in 1 patients (4%) and SD in 15 patients (63%), corresponding to a disease control rate of 67%. Median PFS was 9.1 months and median OS 10.9 months. Toxicities were as expected from prior studies: skin rash (42% grade 2, 8% grade 3+4), nail changes (12% grade 2, 0% grade 3+4), diarrhoea (8% grade 2, 4% grade 3+4), nausea and vomiting (5% grade 2, 0% grade 3+4), fatigue (36% grade 2, 4% grade 3+4), neutrocytopenia (0% grade 2, 5% grade 3+4). Thrombocytopenia, anaphylactic chock or death did not occur in any patients during treatment. Conclusions: BCI, given as 4th line therapy to patients with mcrc refractory to CI, seems to be a regimen able to induce a high rate of disease control. The presented PFS is very promising and we therefore find dual modulation of EGFR and VEGF pathways in combination with irinotecan recommendable to patients with mcrc refractory to CI. Still larger number of data is required to support the presented data

32 Referat SKA tværfaglig workshop for ansatte i enhederne for eksperimentel kræftbehandling Af Projektsygepl. Jane Elze Sannung SKA Sekretariat I begyndelsen af december 2008 mødtes landets seks enheder for eksperimentel kræftbehandling (EEK) for første gang. Alle seks enheder (Ålborg, Vejle, Odense, Århus, Herlev og Rigshospitalet) var repræsenteret. Formålet med dagene var, at medarbejderne inden for eksperimentel kræftbehandling skulle have opdateret information om Second Opinion Udvalget og Nationalt koordinationsudvalg (NKU), lære hinanden at kende, få kendskab til og forståelse for hinandens enheder og arbejdsopgaver samt sammen finde og udtrykke ønsker, behov og mulige løsningsforslag til et fremtidigt samarbejde. Professor dr. med. Heine Høi Hansen, som også udgør en del af Second Opinion panelet, havde første indlæg om dette. Her blev bl.a. gennemgået, hvad der menes med eksperimentel kræftbehandling, hvordan der henvises til panelet, hvor mange der bruger panelet samt hvilke diagnosegrupper, der dominerer panelets arbejde. Heine Høi Hansen fortalte om eksperimentel behandling i ind- og udland. Professor Anders Jakobsen, Vejle, fortalte om baggrunden for NKU (Nationalt koordinationsudvalg) og udvalgets medlemmer (en repræsentant fra Sundhedsstyrelsen, Second Opinion Udvalget, en læge fra hver af de eksperimentelle enheder og en repræsentant fra lægemiddelstyrelsen). NKU koordinerer de protokollerede behandlinger, der gives i de eksperimentelle enheder. Udvalget mødes ca. hver 4. måned og tager stilling til, hvilke behandlinger, der skal initieres, og hvilke behandlinger, der ikke længere skal varetages af enhederne. Anders Jakobsen gennemgik også, hvilke behandlinger, der aktuelt gives i de eksperimentelle enheder, fordelingen af disse på landsplan, og til hvilke diagnosegrupper. Alle enheder var blevet bedt om at præsentere sig selv med vægt lagt på historik, placering, organisering, personalesammensætning og aktuelle behandlinger. Ydermere hørte vi om aktuelle udfordringer i hverdagen samt eventuelle ønsker og planer for fremtiden. Tilhørerne blev bedt om at forholde sig til de andres præsentationer på baggrund af følgende 3 spørgsmål: hvad er genkendeligt? Gode ideer til egen enhed? Forslag til den præsenterende enhed? De eksperimentelle enheders præsentationer bar præg af stor åbenhed og vilje til at dele erfaringer på godt og ondt. Det blev meget synligt, at landets 6 enheder på alle måder fungerer meget forskelligt. Enhederne er således organisatorisk placeret forskelligt. Nogle enheder er store med mange ansatte, egen daglige ledelse mv. Andre enheder er mindre, uden fast tilknyttet personale og ingen fysiske rum specielt afsat til eksperimentel behandling. Nogle steder blev behandlingerne varetaget af KFE (klinisk forskningsenhed) sygeplejersker, andre steder af sygeplejersker ansat på de almen onkologiske afdelinger, og andre var faste sygeplejersker, der var ansat udelukkende med funktion i EEK. Variationen i bemandingen af læger var også stor i de forskellige enheder, lige fra ingen faste tilknyttede læger, til flere daglige speciallæger / overlæger. Nogle havde 1-2 faste sekretærer ansat, andre havde ingen! Af udfordringer i hverdagen blev bl.a. nævnt: Manglende fast personale, for lidt fysisk plads, få personale- og økonomiske ressourcer, travlhed, psykologiske faktorer ( tunge patienter, pårørende og svære samtaler), meget nyt personale på en gang, dilemmaet ved at behandle meget aktivt og samtidig skulle tale om lindring og fx døden, dilemmaer vedr. eksperimentel behandling, og det falske håb, det kan medføre for patienter/ pårørende, svært at nå at komme omkring alle patientens behov, svært at nå at: beskrive, dokumentere, undersøge, forske og udvikle i en travl hverdag, og indførelse af nye ressourcekrævende behandlinger. De næste 3 timer blev brugt til en workshop med fokus på et fremtidigt samarbejde mellem de eksperimentelle enheder. Workshoppen blev styret af coach og motivator Mark Anthony. Der blev overordnet fokuseret på 2 begreber, nemlig vidensdeling og kommunikation. Hvordan skal vi fremover dele vores viden mellem enhederne? Hvilke ønsker og behov har vi for et fremtidigt samarbejde? Hvad kan vi bruge hinanden til? Dette var blot nogle af de spørgsmål, der blev drøftet i gruppearbejdsgrupperne (sammensat på tværs af landets eksperimentelle enheder). Sidste indlæg før afrejse var af psykolog Camilla Schrøder, der fokuserede på den svære samtale. Camilla indledte med at tale om nogle af de vilkår og præmisser patienter, pårørende og professionelle har med sig til mødet / samtalen med hinanden.

33 SKA tværfaglig workshop for ansatte i enhederne for eksperimentel kræftbehandling Den professionelle relations grundlag, dilemmaer, afdækning af patientens psykologiske behov og patientfaktorer var bare nogle af de emner, der blev berørt, før vi nåede frem til selve modellen for samtalen om en alvorlig besked. Camilla beskrev, hvorledes det inden samtalen kan være hensigtsmæssigt at tænke på den som 4 trin: Forberedelse, før, under og efter, og samtidig tænke samtalen i 4 niveauer: Ramme (hvor), indhold (hvad), proces (hvordan) og relation (hvem). Herefter blev modellen for, hvordan man med fordel kan praktisere en svær samtale, trinvis gennemgået. Self efficacy begrebet blev defineret og fremhævet som et væsentligt begreb i denne sammenhæng. Der er kommet mange fine tilbagemeldinger / evalueringer, mundtligt og skriftligt fra deltagerne i workshoppen. Generelt har alle været glade for og tilfredse med opholdet på Skjoldenæsholm og med det faglige og netværksmæssige udbytte. SKA takker alle, der deltog. Tak for jeres store engagement på dagene, - vi glæder os til et fremtidigt samarbejde.

34 Mødereferat TIDLIG DIAGNOSTIK AF LUNGEKRÆFT HVOR SKAL VI HEN? Symposium i anledning af den internationale lungekræftdag Rigshospitalet, København d. 17/11 2008 Arrangør: Initiativgruppen FOkus på LungeKræft (FOLK) På vegne af FOLK: Gitte Persson, Bente Holm, Malene B Fischer, Charlotte E Almasi, Helle Pappot og Trine Juhler- Nøttrup Symposiet i anledning af den internationale lungekræftdag i 2008 havde fokus på tidlig diagnostik og behandling af lungekræft. Medlem af folketinget og sundhedspolitisk udvalg for Det Radikale Venstre, Lone Dybkjær, indledte mødet med ønsket om et bedre grundlag til at kunne foretage meningsfulde prioriteringer på sundhedsområdet. Læge, ph.d. Rikke Pilegaard Hansen, fra forskningsenheden for almen praksis i Århus, demonstrerede primært, hvordan ventetiden fra første symptom til en endelig kræftdiagnose kan inddeles i forskellige årsager, og kunne dernæst vise at Sundhedssystemets ventetid er den længste. Det mediane system delay for en lungekræftpatient var opgjort til 69 dage. Overlæge, dr.med. Niels Mygind, Lungemedicinsk Klinik, Vejle Sygehus, gennemgik, hvordan implementeringen af pakke-forløb til kræftdiagnostik havde nedsat udredningstiden af lungekræftpatienter til 10 dage. Efter pausen indledte overlæge, dr.med. Jesper Holst Pedersen, fra Rigshospitalets thoraxkirurgiske afdeling og formand for projektstyregruppen omkring den danske screeningsundersøgelse, med en gennemgang af screeningsstudier for lungekræft. For tiden afventes resultatet af flere store internationale randomiserede undersøgelser af screeningseffekten på dødeligheden af lungekræft, her iblandt også et dansk studie. Overlæge, dr. med. Peter Gøtzsche, fra Nordisk Cochrane Center, præsenterede de mangler og bias, der er forbundet med mange screeningsstudier. Derudover påpegede han, at alle andre kræftsygdomme, der har været genstand for screening, har afsløret en mængde tumorer med lavt malignitetspotentiale. Han påpegede også manglen på skriftlig information om sandsynligheden for et falsk positivt resultat og de heraf afledte negative konsekvenser. John Brodersen, praktiserende læge, Institut for Folkesundhedsvidenskab, kom ind på de psykosociale konsekvenser, screening for kræft kan have for det enkelte menneske. Kvinder screenet for brystkræft har berettet om angst, modløshed, søvnproblemer og sexuelle problemer. I det danske lungekræftscreenings studie er der iværksat en interviewundersøgelse med særligt fokus på den gruppe af screenede, der får et uspecifikt svar på undersøgelsen. Sundhedsøkonom Jakob Kjellberg, Dansk Sundhedsinstitut, afsluttede oplægsrækken med et foredrag om principperne i beregningen af nytteværdi, som forholdet mellem effekt og omkostninger af forskellige sundhedstiltag. Ofte sættes økonomer til at beregne nytteværdien af 4 ubekendtes effekt og omkostningsfaktorer. Derfor er nytteværdier oftest det bedst mulige skøn. Efter en afsluttende diskussion, sluttede FOLK af med at udtrykke håb om, at forskningen i fremtiden vil bringe os flere svar end spørgsmål i håndteringen af lungekræft.

35 Dansk Kræftforsknings Fonds Uddeling 2008 Klinisk ass., læge Shoaib Afzal Rigshospitalet Projekt: Oncopharmacogenetic predictive markers associated with fluoropyrimidine based chemotherapeutic treatment of metastatic colorectal cancer. Seniorforsker, ph.d. Kristian Almstrup Rigshospitalet Projekt: Methyleringsmønstre af arvematerialet i testikelkræftceller Forskningsleder, dr. scient. Niels Behrendt Rigshospitalet Projekt: Cancer cell invasion through extracellular matrix barriers: Collagenolytic mechanisms and therapeutic intervention in mouse cancer models Post. doc. Claus René Lykke Christensen Kræftens Bekæmpelse Projekt: The role of tumor suppressors as mediators of senescence in response to mitochondrial dysfunction Professor, dr. med. Bo van Deurs Panum Instituttet Projekt: Endocytisk nedregulering af EGF receptoren i cancer Ph.d.-stud., M.Sc. Christina Egebjerg Kræftens Bekæmpelse Projekt: Identification of the molecular targets responsible for the regulation of Ras transformation and tumorigenesis Post doc., cand. scient. Morten Frier Gjerstorff Syddansk Universitet Projekt: GAGE cancer/testis antigeners påvirkning af mikrotuboli og deres rolle i cancerudvikling Ph.d.-stud. Jannie Gregers Rigshospitalet Projekt: Farmakogenetiske polymorfier og effect af Methotrexat ved akut lymfoblastær leukæmi Cand. scient., ph.d.-stud. Birgitte Grum-Swendsen Kræftens Bekæmpelse Projekt: Functional role of S100A4 (Mts1) in tumor stroma interaction Professor, overlæge, dr. med. Jørn Herrstedt Odense Universitetshospital Projektet: Identificering og håndtering af bivirkninger til kombineret strålebehandling og kemoterapi med fokus på kvalme og opkastning Overlæge, ph.d. Henrik Hjalgrim Statens Serum Institut Projekt: Does shared genetic predisposition explain the association between infectious mononucleosis and Epstein-Barr virus-positive Hodgkin lymphoma? Afdelingsleder, ph.d. Christoffer Johansen Kræftens Bekæmpelse Projekt: MICA: En prospektiv randomiseret interventionsundersøgelse af mindfulness-baseret stress-reduktion (MBSR) blandt kvinder med brystkræft Forsker, ph.d. Mads Kamper-Jørgensen Statens Serum Institut Projekt: Does microchimerism explain the protective effect of parity on breast cancer? kr. 100.000 kr. 100.000 kr. 75.000 kr. 90.000 kr. 100.000 kr. 55.000 kr. 100.000 kr. 40.000 kr. 100.000 kr. 160.000 kr. 150.000 kr. 55.000 kr. 100.000

36 Dansk Kræftforsknings Fonds Uddeling 2008 1. reservelæge, ph.d. Bjarne Winther Kristensen Odense Universitetshospital Projekt: TIMP-1 in gliomas: prognostic and therapeutic potential? Forskningslektor, cand. scient. Rikke Leth-Larsen Syddansk universitet Projekt: Investigation of novel molecular markers of breast cancer stem cells Projektet er støttet med 50.000 kr. fra gross. Bjørkners Fond, og med 5.000 kr. fra Dansk Kræftforsknings Fond Post. doc. Mads Lerdrup Panum Instituttet Projekt: Hvad beskytter oncoproteinet ErbB2 imod nedbrydning? Forskningsass., ph.d. Lena Marquard Rigshospitalet Projekt: Epigenetiske forandringer ved kutane T-celle lymfomer Professor, dr. scient. Peter E. Nielsen Panum Instituttet Projekt: Hæmning af MDM2 oncogen protein ekspression med antisense PNA konjugater med forøget biotilgængelighed. Mod nye cancerlægemidler. Ph.d.-stud., cand. scient. Anders Petersen Aalborg Sygehus Projekt: MicroRNA Targets in Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Lektor, ph.d. Bo Porse Biotech Research and Innovation Centre Projekt: Characterization of hematopoietic and cancer stem cells in a mouse model for leukemias with C/EBPα involvement Videnskabelig ass., cand. scient. Morten Grønbech Rasch Rigshospitalet Projekt: Eksperimental terapi i musecancermodeller baseret på murine monoklonale antistoffer mod proteaserne upa og MMP-9 Overlæge, ph.d., Eric Santoni-Rugiu Rigshospitalet Projekt: New insights into the pathogenesis, diagnostics and classification of malignant mesothelioma Post. doc., dr. med. Kim Theilgaard-Mönch Biotech Research and Innovation Centre Projekt: Funktionel karakterisering af Erg onkogenet i en knockout musemodel Reservelæge, cand. med., Marianne Bach Treppendahl Rigshospitalet Projekt: In vivo monitoring of the effects of epigenetic therapy in myelodysplastic syndrome Forskningslektor, ph.d. Hans Wandall Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, KU Projekt: Identifikation af immuno-dominante glykopeptid-epitoper som biomarkører for tidlig diagnosticering af colorektal cancer kr. 100.000 kr. 55.000 kr. 75.000 kr. 100.000 kr. 55.000 kr. 105.800 kr. 100.000 kr. 100.000 kr. 100.000 kr. 55.000 kr. 125.000 kr. 55.000

37 Vidste du at...? Amerikanerne kommer! Ifølge Wall Street Journal planlægger University of Pittsburgh Medical Center /UPMC) og General Electrics at åbne mindst 25 cancer klinikker i Europa, Asien og Mellemøsten i løbet af de næste 10 år. Tilsvarende initiativer er allerede igangsat af Johns Hopkins Hospital, Baltimore og Cleveland Clinic. UPMC har i 2006 og 2007 åbnet cancer klinikker i Irland og er ansvarlig for et transplantationscenter i Palerma, Italien. I samme artikel oplyser Philips Electronics NV, at markedet for cancer-relateret medicinsk udstyr p.t. vokser med ca. 10% om året. Kilde: Wall Street Journal, 17 Nov. 2008... Gefitinib (Iressa) er lige så effektiv som docetaxel (Taxotere) som 2. linie behandling af ikke-småcellet lunge cancer (NSCLC). I alt 1466 patienter blev randomiseret til enten gefitinib 250 mg p.o. daglig eller docetaxel 75 mg/m2 i.v. hver 3. uge. Median overlevelse var hhv. 7.6 og 8 måneder og 1 års overlevelsen var 32% og 34% med næsten identiske responserater på 9.1% vs. 7.6%. De behandlingsrelaterede bivirkninger var lavere i gefinitibgruppen. Kilde: Lancet, 2008;372:1809-18... Bevacizumab plus interferon resulterer i bedre progressionsfri overlevelse (PFS) og objektiv response rate (ORR) end interferon alene hos patienter med metastaserende renalcellecarcinom. I alt 732 patienter med tidligere ubehandlet metastaserende renalcellecarcinom blev randomiseret til at få behandling med enten bevacizumab (10 mg/kg i.v. hver 2. uge) plus interferon 9 mill units s.c. 3 x ugentlig eller interferon alene. Median PFS var hhv. 8,5 måneder vs 5,2 måneder (log-rank P>0.0001), og ORR var 25,5% vs 13,1% (p<0.0001). Toxicitet var større for bevacizumab + interferon, inklusiv significant flere patienter med grad 3 hypertension (9% vs 0%). Kilde: Rini RI et al., J Clin Oncol 2008;26:5422-8... Kræftsygdomme fortsat stiger i antal. Globalt forventes antallet af nye tilfælde i 2008 at overstige 12 mill. med 7 mill. kræftdødsfald. Antallet af nye tilfælde stiger med ca. 1% om året resulterende i estimeret 27 mill. nye tilfælde i 2030. Stigningen ses specielt i Kina, Rusland og Indien, især som resultat af et øget antal tobaksrygere - 40% af verdens rygere er bosat i Kina og Indien. Kilde: 2008 WHO World Cancer Report... én måneds adjuverende behandling med højdosis interferon er ligeså effektiv som et års behandling hos patienter med recesseret melanom og i højrisikogruppe. I alt 364 patienter med stadium IIB, IIC og III melanom, som havde fået foretaget kurativ kirurgi, blev randomiseret til enten INF-α-2b 15x 10 6 U/m 2 IV x 5/7 dage ugentligt x 4 uger versus det samme regime efterfulgt af INF-α-2b 10 x 10 6 U/m 2 administreret subkutant 3 gange om ugen i 48 uger. Undersøgelsen fandt sted mellen 1998 og 2004. Relapse-free overlevelse var henholdsvis 24.1 versus 27.9 måneder og median overlevelsen var henholdsvis 64.4 og 65.3 måneder (P = 0.49) Kilde: J Clin Oncol, DOI: 10.1200/JCO.2008.16.3121

38 Personalenyt Udnævnelse Overlæge, dr.med. Per Pfeiffer er pr. 1. november 2008 udnævnt til professor på Onkologisk Afdeling R i Odense. Tiltrædelse Overlæge, dr.med. Helle Pappot er den 01.03.09 tiltrådt en stilling som afdelingslæge i Sundhedsstyrelsen ved Enhed for Patientforløb. Enhed for Patientforløb udarbejder patientforløb for livstruende sygdomme på kræft- og hjerteområdet og er sekretariat for Task Force for patientforløb på kræft- og hjerteområdet og Task Force vedr. Strålebehandling og har desuden et tæt samarbejde med Sundhedsdriftskontoret i Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse. Herudover sagsbehandler Enhed for Patientforløb konkrete henvendelser vedr. maksimale ventetider for patienter med livstruende sygdomme og udarbejder kræftprofiler for de store kræftsygdomme. Helle Pappot kommer fra en stilling som overlæge ved onkologisk klinik, Rigshospitalet. Ph.D. afhandling, Næstved Michael Holmsgaard Kristensen cand.scient. har forsvaret sin ph.d. afhandling: Molecular markers in 5-flurouracilbased treatment of colorectal cancer. A methodological study i Næstved den 26.01.09. Københavns Universitets officielle opponenter var professor, ph.d. Geofredus Peters fra Amsterdam og cand.med., ph.d. Eva Ehrenroth. Professor, dr.med. Hans Jørgen Nielsen ledede handlingen. Vejledere var overlæge, dr.med. Johannes Mejer og cand.scient., ph.d. Palle Pedersen. SELSKABSNYT Dansk Selskab for Klinisk Onkologi afholder årsmøde den 2.-4. april 2009 på Hotel Munkebjerg, Vejle. Yderligere information på http://dsko.org. Selskab for Cancer Forskning afholder sit 22. årsmøde den 7. maj på Vilvorde kursuscenter, Yderligere information på www.dscf.dk. NYT Udgives af Sammenslutningen af kræftafdelinger i østdanmark og udkommer fire gange årligt REDAKTION Ansv. red.: Heine Høi Hansen Redaktør: Bodil Diemer SKA s sekretariat, afsnit 5072 Rigshospitalet Blegdamsvej 9 2100 København Ø Tlf.: 3545 4090 E-mail: bodil.diemer@rh.regionh.dk Kontakt til redaktionen Har du forslag til artikler eller andet indhold, så kontakt Heine Høi Hansen eller Bodil Diemer TRYK Hertz bogtrykkergården a/s Tlf.: 3254 4022 E-mail: post@hertz.dk LAYOUT Per Diemer E-mail: per@diemerillustration.dk Vidste du at...?... cigaretrygning også er relateret til incidens og mortalitet af colorektalcancer. Baseret på et litteraturstudie omfattende106 undersøgelser fandtes rygning at resultere i en øgning i den absolutte risiko på 10.8 tilfælde per 100.000 person-år med øget risiko relateret til pakkeår og antal cigaretter per dag. Rygning var ligeledes associeret med en absolut risikoøgning på 6.0 dødsfald per 100.000 person-år. For såvel incidens som mortalitet var associationen større for colorektalcancer. Kilde: Botteri E et al., JAMA 2008;300:2765-78

39 Nyt fra SKA Temaeftermiddag for sygeplejersker: Kulturmødet Torsdag den 28. maj inviterer SKA alle onkologiske og hæmatologiske sygeplejersker i Østdanmark til årets temaeftermiddag. Det kan være en stor udfordring, når mødet mellem sygeplejerske og patient samtidig er et møde mellem mennesker med vidt forskellige baggrunde og kulturer. I år vil vi derfor fokusere på emnet: Kulturmødet. Vi vil lade os inspirere af tværfaglige foredragsholdere, som vil delagtiggøre os i deres store teoretiske viden og praktiske erfaringer, så vi som onkologisk/ hæmatologiske sygeplejersker kan gå mere kvalificeret til mødet med mennesker fra andre kulturer. Temaeftermiddagen finder sted torsdag den 28. maj 2009 kl. 14-18 i lille auditorium på Herlev Hospital Herlev Ringvej 75. Pris 100 kroner inkl. forplejning. Endeligt program og tilmeldingsblanket følger snarest. Kursusledere: Projektsygeplejerske Hanne Skovfoged, hanne.skovfoged.hansen@rh.regionh.dk, tlf. 35454715 projektsygeplejerske Jane Sannung, jane.elze.sannung@rh.regionh.dk, tlf. 35454593 www.skaccd.org På SKAs hjemmeside har listen over eksperimentelle behandlinger i protokolleret regi netop gennemgået en omfattende revision. Protokolliste viser igangværende protokollerede undersøgelser i hele landet. Materialet er baseret på indberetninger fra følgende onkologiske afdelingers kliniske forskningsenheder: Herlev Hospital, Hillerød Hospital, Odense Universitetshospital, Næstved Sygehus, Regionshospitalet Herning, Rigshospitalet, Roskilde Sygehus, Vejle Sygehus, Aalborg Sygehus og Århus Universitetshospital. SKA tilstræber, at protokollisten præsenterer aktuelle data, og den opdateres derfor løbende. Sekretariatet er nu i gang med med en tilsvarende revision af standard behandlinger, der forventes afsluttet inden sommer. Kontakt SKA sekretariat, projektsygeplejerske Jane Elze Sannung, tlf. 3545 4593, jane.elze.sannung@rh.regionh.dk for yderligere information. Landsdækkende opdateret protokolliste er nu tilgængelig på SKA s hjemmeside: www.skaccd.org Workshop for ansatte i de eksperimentelle enheder 7. og 8. september 2009 Workshoppen henvender sig til tværfagligt personale ansat i enhederne for eksperimentel kræftbehandling i Danmark. Formålet med workshoppen er udveksling af erfaringer, tilegnelse af ny faglig viden, styrkelse af et fremtidigt samarbejde på tværs af landets enheder, samt gruppearbejde med fokus på faglige relevante emner, som ønsket og formuleret af sidste års deltagere i workshop for de eksperimentelle enheder. Kursusledere: Lægelig leder af SKA Heine Høi Hansen og projektsygeplejerske Jane Sannung. Maximalt deltagerantal er 34 personer. Endeligt program og tilmeldingsblanket følger foråret 2009 Workshoppen holdes fra mandag den 7. september kl. 16 til tirsdag den 8. september kl. 16. Skjoldenæsholm, skjoldenæsvej 106, 4174 Jystrup

Nyt fra SKA SKA Uddannelsesaktiviteter 2009 Aktivitet DATO September Sted April Sorg og livsmod 16-17 Admiral Hotel, København Introduktionskursus for yngre læger i klinisk onk. i Østdk. 21 Admiral Hotel, København Supportive Care - Modul I 27-28 Hotel Kong Arthur, København Maj Kursus i klinisk onkologi for medicinalindustrien 11-14 Sygeplejetemadag 28 Herlev Juni Supportive Care - Modul II 8-10 Hotel kong Arthur, København Introduktionskursus for yngre læger i klinisk onk. i Østdk. 15 Admiral Hotel, København 6. Post ASCO Symposium 19 Hilton, København September Målrettet Medicinsk Kræftbehandling Status 2009 3 Rungstedgaard Kursuscenter Workshop for ansatte i de eksperimentelle enheder 7-8 Skjoldenæsholm, Næstved Introduktionskursus for yngre læger i klinisk onk. i Østdk. 10 Admiral Hotel, København Oktober Sekretærkursus - Modul II 8-10 Admiral Hotel, København The Clinical Trial in Oncology: Ethics, Statistics, Design and Publication - plus opfølgning 6-7 27 November Rungstedgaard Kursuscenter Rungstedgaard Kursuscenter Praktisk onkologisk for ansatte i medicinalindustrien 2-5 Symbion Sekretærkursus - Modul I 5 Hotel Kong Arthur, København Kursus i palliation 16-17 Admiral Hotel, København Årsmøde 26 Vilvorde December Good Clinical Practice v. klinisk kræftforskning 1-2 Rungstedgaard Kursuscenter Introduktionskursus for yngre læger i klinisk onk. i Østdk. 3 Admiral Hotel, København Læs mere på SKA s hjemmeside: www.skaccd.org