NYT 1/2009 marts 6. årgang ISSN 1901-5682 INDHOLD 1. Cellebaseret immunterapi af kræft 5. Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose 10. Barnløshed hos kvinder i kemoterapi 13. Nyt fra Sundhedsstyrelsen 13. Årsrapport 2008: 2 nd opinion udvalget 14. Fra patient til laboratoriet og tilbage igen 16. PhD-projekt - Elektrokemoterapi 18. Nyt fra NKU 19. De vigtigste fremskridt i onkologien i 2008 20. ASCO GI 26. Abstracts fra GI-mødet 32. Referat: SKA tværfaglig workshop for ansatte i enhederne for eksperimental kræftbehandling 34. Referat: Symposium på den internationale lungekræftdag 35. Dansk Kræftforsknings Fonds Uddeling 2008 37. Vidste du, at...? 38. Personalenyt 39. NYT fra SKA 40. Internationale møder Cellebaseret immunterapi af kræft Af Inge Marie Svane Overlæge, phd, centerleder CCIT Onk. & Hæm. afd. Herlev Hospital Cellebaseret immunterapi er en særlig form for immunterapi, der stiler mod at eliminere cancerceller ved anvendelse af aktiverede immunceller. Dette forsøges opnået enten via behandling med dendritiske celler eller T-celler fra patienten selv, efter at cellerne er blevet uddifferentieret/opformeret og aktiveret i laboratoriet. Kliniske fase I/II forsøg med dendritcellebehandling (dendritvacciner) har stået på i nogle år, men på grund af mange variable og manglende sammenlignelighed mellem de enkelte studier må behandlingseffekten fortsat siges at være udokumenteret. T-celleterapi har inden for de seneste få år fået et imponerende comeback med overordentlig lovende resultater i USA og må forventes at blive et efterspurgt behandlingstilbud inden længe. Gennem de seneste år har immunterapi af kræft fået tiltagende opmærksomhed herhjemme fra både medier, patienter og pårørendes side, med et stigende krav om adgang til disse behandlingsformer. Denne korte gennemgang af emnet kan forhåbentlig være en hjælp i håndteringen af de forespørgsler vedrørende cellebaseret immunterapi, man jævnligt møder inden for onkologien. Samtidig gives en status på, hvad der foregår på området på Herlev Hospital. Center for Cancer Immunterapi Forskning i cancerimmunterapi - eksperimentelt såvel som klinisk - er internationalt i hastig vækst, og der er nu en udbredt erkendelse af, at immunologisk baseret behandling af kræft og andre alvorlige sygdomme vil udgøre en integreret del af fremtidens behandlingstilbud. Der er investeret massivt i dette forskningsfelt via nationalstatslige og EU funderede midler, samt store og små virksomheder inden for medicinalindustrien. Forskning inden for klinisk cancerimmunterapi og translationel cancerimmunologi er også et satsningsområde for Herlev Hospital. Som led i denne prioritering blev Center for Cancer Immunterapi - CCIT - etableret i efteråret 2006. Et tilsvarende center findes ikke på landsplan, og dannelsen har således bidraget til en væsentlig styrkelse af dansk forskning inden for immunterapi af kræft. CCIT har på nuværende tidspunkt 23 videnskabelige og tekniske medarbejdere, blandt disse 5 postdocs og 8 ph.d.-studerende. Centeret ledes af undertegnede og Per thor Straten, der er biolog, samt Mads Hald Andersen, der er kemiingeniør. I løbet af de nærmeste måneder vil tre professorater blive tilknyttet centeret.
2 Cellebaseret immunterapi af kræft CCIT arbejder med klinisk og translationel immunterapi inden for onkologreret i Hæmatologisk Laboratorium CCITs laboratoriefaciliteter er integi og malign hæmatologi og har lang på Herlev Hospital. Laboratoriet har erfaring i klinisk afprøvning af eksperimentel immunterapi til cancerpatientende erfaring for produktion af tera- gennem flere år opbygget en omfatter. Som det første danske sygehus peutiske cellulære produkter til klinisk kunne Herlev Hospital således tilbyde anvendelse. Som det eneste sted i landet har laboratoriet teknologisk viden protokolleret dendritcellebaseret vaccinationsterapi til kræftpatienter. både inden for fremstilling af blodstamceller og dendritceller til klinisk Baseret på erfaringer fra den etablerede dendritcellefremstilling er der nu anvendelse. Endvidere er etablering af initieret T-celle produktion i præklinisk T celle produktion til terapeutisk brug regi med sigte på klinisk anvendelse. I nu under etablering. Til disse formål er løbet af de nærmeste måneder planlægger vi at starte det første kliniske (Good Manufacturing Practice) frem- der bygget nye laboratorier til GMP forsøg med adoptiv T-celle terapi. stilling af cellulære produkter. Figur 1. Respons på T-celle terapi Fig. 1: Respons på T-celle terapi Før Efter Rosenber og Dudley PNAS 2004 Rosenberger og Dudley PNAS 2004 Behandling af patienterne foregår på Onkologisk afdeling på Herlev Hospital. Her er etableret en ambulant funktion kaldet Immunstuen, hvor patienter i forsøg med immunterapi går til behandling og kontrol. Immunterapi med tumorspecifikke T-celler T-celle baseret immunterapi er et nyt eksperimentelt behandlingsprincip med tumorspecifikke T-celler, der ex vivo er opformeret og aktiveret til en specifik reaktion mod cancercellerne. Metoden omfatter infusion af højt aktive tumorspecifikke T-celler isoleret fra tumorfragmenter, forudgået af højdosis kemoterapi og efterfulgt af behandling med det immunstimulerende cytokin interleukin 2. Denne eksperimentelle behandlingsform har været afprøvet på NIH i USA til behandling af omkring 100 patienter med avanceret malignt melanom. I denne gruppe patienter blev der registreret enten komplet eller partielt sygdomssvind hos 50 % af patienterne (figur 1) ofte med samtidig langtidsoverlevelse. Tumorer er ofte infiltrerede af store mængder T-celler (tumor infiltrerende lymfocytter), som specifikt genkender tumor antigener, men typisk er inaktive på grund af det immunhæmmende miljø i tumor. Det er muligt i laboratoriet at opformere og genaktivere sådanne cytotoksiske T-celler til tumorcelledrab. For at få fat i de tumor infiltrerende T-celler sættes en lille del af patientens tumorvæv i vævskultur i laboratoriet med tilsætning af interleukin-2, hvorved de levende T-celler bevæger sig fra tumor over i vækstmediet. Herefter kan T-cellerne isoleres og testes, hvorefter
3 Cellebaseret immunterapi af kræft Diagnose med biopsi + scanning Visitation til operation Operation de cytotoksiske T-celler, ved en proces der varer op til 7 uger, kan genaktiveres og opformeres kraftigt, for derefter at gives tilbage som en intravenøs infusion bestående af 10 9 til 10 10 celler. For at opretholde et immunologisk respons mod tumor kræves, at aktiverende cytokiner er tilgængelige for de specifikke T-celler. Mange irrelevante T-celler vil kompetitivt nedsætte tilgængeligheden af disse cytokiner for de relevante T-celler. For at skabe et miljø, der faciliterer et T-celle medieret antitumorrespons, skal der således, udover at være mange tumorspecifikke T-celler tilstede, foretages reduktion af irrelevante T-celler samt eliminering af regulatoriske (hæmmende) T-celler. Dette opnås ved at forbehandle patienten i syv dage med en højdosis kemoterapi bestående af cyklofosfamid og fludarabin. Efter T-celleinfusionen gives interleukin-2 i 14 dage for at sikre, at de indgivne T-celler forbliver aktive. Patienterne modtager normalt kun én behandlingscyklus, hvorefter effekten typisk hurtigt indtræder (figur 2). Gennem de seneste 2 år har læge Baseline-scanning Uger: -7-2 -1 0 2 3 4 5 6 7 8 Materiale til TILfremstilling Figur 2. Forløb ved T-celle terapi af malignt melanom Fig. 2: Forløb ved T-celle terapi af malignt melanom FØRSTE FASE ANDEN FASE TREDJE FASE Femstilling og ekspansion af TIL-kulturer ex vivo i 7 uger Kemoterapi 2 dg cyclophosph. 5 dg fludarabin IL-2 dagligt 14 dage TIL-transfusion og ph.d. studerende Niels Junker arbejdet med at etablere de nødvendige cellulære teknikker i vores laboratorium, og dette er lykkedes ikke kun på væv fra melanompatienter, men som noget helt unikt også på væv fra patienter med hovedhalskræft. Derfor er vi nu parat til at afprøve behandlingen både på kræftpatienter med dissemineret melanom og på patienter med T3/T4 cancer i mundhulen. Denne første afprøvning står læge, ph.d.-studerende Eva Ellebæk for, og den vil blive udført som et pilot studie på et meget begrænset antal patienter, med det formål at afprøve om behandlingsregimet er håndterbart og uden væsentlige bivirkninger. Begge protokoller er godkendt af den Videnskabsetiske Komité og er for øjeblikket under godkendelse i Lægemiddelstyrelsen. Dendritcellebaseret immunterapi Blodprøver Dendritceller har en central rolle som budbringere i det normale immunsystem (figur 3). På baggrund af denne højt specialiserede evne til at præsentere antigener for immunsystemet, Evaluering *Follow-up anvendes dendritceller i nogle cancervacciner som adjuvans. De øger således vaccinens virkning ved at transportere antigenet til lymfeknuderne og bidrage til immunaktiveringen. På dendritcellernes overflade findes antigenet eller dele af antigenet bundet til vævtypemolekylerne (HLA), og det er via disse komplekser dendritcellen interagerer med T-lymfocytterne, der udgør effektor-delen med potentiale til at slå cancercellerne ihjel. Dendritcellerne kan fremstilles fra patientens eget blod, enten fra en normal blodtapning eller fra et leukafereseprodukt. Fordelen ved at udføre leukaferese er, at patientens blodprocent ikke påvirkes samt, at man kan opnå et betydelig større antal dendritceller fra én tapning. I laboratoriet kan monocytterne isoleres fra de øvrige celler og derefter videreudvikles til dendritceller ved stimulation med særlige signalstoffer, typisk cytokinerne GM-CSF og Interleukin-4 i 5-7 dage. Yderligere opmodning af cellerne kan opnås ved tilsætning af supplerende cytokiner. Herefter får dendritcellerne tilsat antigenet, der kan have forskellige former, som f.eks. syntetisk fremstillede peptider (proteinstumper), der direkte binder til dendritcellens vævstypemolekyler eller proteinbestanddele fra tumorceller, der optages og nedbrydes i dendritcellen før Fig. 3: Dendritcelle Figur 3. Dendritcelle
4 Cellebaseret immunterapi af kræft binding til vævstypemolekylerne. Den mangler man stadig afgørende viden enkelte behandling består typisk af om den optimale måde at benytte en indsprøjtning med 1-10 millioner dendritceller som vaccinegrundlag, antigenbærende dendritceller enten samt om hvilke patienter, der kan have subcutant, intradermalt eller intranodalt (figur 4). På Onkologisk afdeling, Herlev gavn af behandlingen. Det er godt 10 år siden, at det første kliniske studie med anvendelse af med dendritcellebaseret immunte- Hospital blev det første kliniske forsøg dendritcellebaseret immunterapi blev rapi til patienter med progredierende gennemført. Langt de fleste studier dissemineret brystcancer initieret i har indtil nu været små og præget af 2001. Siden har vi også gennemført stor variation i behandlingsmetode kliniske studier på patienter med og -sammensætning. Patienter med progredierende dissemineret melanom og nyrecancer. I alle tilfælde mange forskellige former for kræft heriblandt malignt melanom, prostatacancer og maligne hæmatologiske undersøgelser med deltagelse af 25-40 har det drejet sig om mindre fase I/II lidelser har deltaget i undersøgelserne, patienter, med det formål at etablere et grundlag for videreudvikling og oftest har patienterne haft betydelig sygdomsdisseminering. Undersøgelserne har vist, at dendritcelleterapien behandlingsassocieret sygdomsstabili- af behandlingsprincippet. Klinisk så vi kan aktivere et immunrespons, og at sering af varierende varighed i 20-50 % behandlingen er relativ bivirkningsfri, af patienterne, afhængigt af cancertypen. Baseret på disse første resultater mens sygdomsrespons har varieret mellem 0-30 % i de enkelte studier, ligesom varighed af det opnåede respons erne og startet nye kliniske undersø- har vi revideret behandlingsstrategi- varierer. Oftest beskrives sygdomsstabilisering, men partielt og komplet re- I disse nye fase II studier undersøger gelser på de samme patientgrupper. spons er også observeret. Overordnet Figur 4 vi effekten af dendritcelleterapi ved Fremstilling og behandling med dendritcellebaseret vaccine Fig. 4: Fremstilling af og behandling med dendritcellebaceret vaccine. forskellige former for kombinationsbehandling. Således gives behandlingen til nyrecancerpatienter nu i kombination med det immunstimulerende stof Thymalfasin, mens til patienter med melanom gives samtidig cyklofosfamid med det formål at fjerne immunhæmmende regulatoriske T-celler. Derudover står læge, ph.d. studerende Lotte Engell-Nørregaard for et netop påbegyndt klinisk studie i brystcancerpatienter, hvor der skal indgå 100 patienter. Det har til formål at undersøge, om det er muligt at øge tid til progression hos patienter med metastatisk brystkræft ved at supplere antihormonel behandling med en dendritcellebaseret p53-targeteret cancervaccine - idet vore tidligere fase I/II studier har indikeret en mulig klinisk effekt af denne vaccine ved p53 positiv brystkræft. I undersøgelsen får patienter med tilbagefald af p53-positiv hormonfølsom brystkræft behandling afhængig af deres HLA type, således at alle får standardbehandling med exemestan (antihormon), mens patienter, der er HLA-A2 positive, også behandles med en autolog p53-dendritcellevaccine. Monocytter Leukaferese IL-4 + GM-CSF Tumor antigener + IL-1β,IL-6,TNFα,PGE 2 DC CD8 T-celle DC Signal 1 Signal 2 CD4 T-celle Henvisning af patienter til eksperimentel immunterapi på Herlev Sygehus Alle afdelinger med onkologisk funktion kan henvise relevante patienter til cellebaseret immunterapi via visitationskontoret på Onkologisk afdeling, Herlev Hospital. Oplysninger om hvilke inklusionskriterier, der skal være opfyldt før henvisning, kan indhentes via den kliniske forskningsenhed på Onkologisk afdeling.
5 Oversigtsartikel Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose Af Marie Trock Andresen Læge i introduktionsstilling på onkologisk klinik 5073, RH og Nina Foli-Andersen Læge i introduktionsstilling på onkologisk klinik 5073, RH Peritoneal carcinose (PC) er en hyppig manifestation ved flere solide tumorer og er som regel et dårligt prognostisk tegn. Der har i de senere år været øget fokus på en ny behandlingsform, der omhandler aggressiv kirurgi (peritonektomi) og Hypertherm Intraperitoneal Kemoterapi (HIPEC). Emnet har således været genstand for en oversigtsartikel i Ugeskrift for læger september 2007 1, og efterfølgende har der været publiceret flere originalartikler fra udlandet med lovende resultater, - senest ved ASCO G.I.-symposiet i februar 2009 og ved ICACT, Paris i februar 2009, hvor vi var så privilegerede at være tilstede 2. De mest almindelige sekundære tumorer i peritoneum har deres udgangspunkt fra colorectalcancer (CC/RC), appendixcancer (AC) eller ovariecancer. En subtype af primært peritoneale tumorer er pseudomyxoma peritonei (PMP), som kan underinddeles i lavt graderet dissemineret peritoneal adenomucinose (DPAM), en intermediær gruppe (IG) og en højt graderet peritoneal mucinøs carcinomatose (PMCA) 3. En anden primær peritoneal tumor er peritonealt mesotheliom (PM). PC kan være begrænset til en peritoneal region eller være dissemineret. PC ved CC/RC rapporteres med en frekvens på 3-44 %, muligvis hyppigere ved colon- end ved rectumcancer 4. Tidligere var medianoverlevelsen ved stadium 4 CC/RC 6-12 måneder med 5-FU som monoterapi evt. i kombination med palliativ kirurgi. I dag anvendes ved CC kombinationskemoterapi evt. i kombination med targeteret behandling, som samlet giver en medianoverlevelse på 17-20 måneder 5,6. I de fleste studier er patienter med PC blevet ekskluderet, da sygdommen vanskeligt billeddiagnostisk kan evalueres udfra RECIST-kriterierne. For PMP findes der endnu ikke et standardiseret kemoterapiregime. PMP behandles oftest med debulking med en 10-års overlevelse på 21-32 % 7. Patienter med PM, der får systemisk kemoterapi, har en median overlevelse på 9-15 måneder 8. Med hensyn til intensiv behandling har Sugarbaker udviklet en ny strategi i 1990 erne, der siden er blevet internationalt anerkendt, bestående af en kombination af aggressiv kirurgi, peritonektomi med det mål at resecere den peritoneale sygdom til ingen (R-1) eller minimal residual sygdom <2,5mm (R-2a) og HIPEC 9. HIPEC består af abdominal perfusion af højkoncentreret opvarmet cytostatisk blanding. Denne metode har givet resultater, der er signifikant bedre end den gammeldags standardbehandling, når det gælder medianoverlevelse samt 5-års overlevelse. Indikationerne og standarden for behandlingen blev bestemt ved et konsensusmøde i Milano december 2006 med efterfølgende publikationer i Journal of Surgical Oncology vol. 98, 4, 2008. Ved de korrekte indikationer mener nogle, at denne interdisciplinære procedure bør være standardbehandling af metastatisk peritoneal sygdom og primære tumorer begrænset til peritoneum 10. Indikationer De patienter, der er kvalificerede til peritonektomi/hipec, har udelukkende PC som følge af CC, RC, AC, PM og PMP. Der må således ikke være metastaser til lever, lunger eller andre organer. Ved PC fra CC, RC og AC eller ved PM kan udbredningen af sygdommen bedst beskrives ud fra åben eller laparoskopisk kirurgi, da det er svært billeddiagnostisk at vurdere sygdomsudbredningen. Dog kan billeddiagnostik, som CT, MR, PET og UL især, være brugbar til at identificere de patienter, der ikke er kandidater til kurativt intenderet peritonektomi/hipec. Ved PMP er radiologiske fund ikke kontraindikation for indgrebet, da resektion til minimal eller medium residual sygdom også kan gavne patienten 11. Intraoperativt bestemmes sygdommes udbredning bedst ved hjælp af Peritoneal Cancer Index (PCI) (fig. 1). PCI beskriver sygdommens sværhedsgrad ud fra dens udbredning i 13 definerede abdominale regioner og størrelsen af
6 Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose Metode Peritonektomi Som første led i operationen bestemmes PCI. Hvis ikke PC kan reduceres til <2,5 mm, bør der kun foretages palliativ kirurgi. Dette skyldes bl.a., at 2,5 mm er den øvre grænse for penetration af de til HIPEC anvendte kemoterapeutika - ellers excideres om muligt til stadie R-1 eller R-2a. Hvis colon, tyndtarm, ventrikel, milt eller pancreas er involveret i en sådan grad, at excision af læsionerne ikke er mulig, kan resektion af det involverede organ være indiceret. Ofte må galdeblære og colon sigmoideum fjernes. Operationen stiller store krav til kirurgernes dygtighed og erfaring. Afhængigt af sygdommens udbredning kan operationstiden overskride 12 timer 13,14. Fig. 1. Sugarbaker s Peritoneal Cancer Index (PCI) 11. læsionerne. PCI går fra 1-39, og prognosen forværres ved PCI>20 12. Efter den kirurgiske resektion udføres HIPEC HIPEC. Et rørsystem placeres i abdominalkaviteten og tilsluttes en hjerte-lungemaskine/opvarmer. Kemoterapien tilsættes infusionen, når den intraperitoneale temperatur når 41-43 C. HIPEC varer mellem 40-90 min. 15. De anvendte cytostatica skal have et stejlt koncentrationsrespons, temperaturen skal have en synergistisk effekt på deres virkning, og de skal have en penetrationsevne, der svarer til residualtumor. Den transperitoneale resorption bør være mindst mulig. Det oftest brugte kemoterapeutikum er Mitomycin C (MMC) i doseringen 35 mg/m 2 med en penetrationsevne på 2 mm og en AUC ratio på 23,5 (intraperitoneal vs. systemisk niveau under perfusion). Andre brugbare cytostatica er cisplatin (CDDP)(300 mg/m 2 ; 1-3mm; 7,8), oxaliplatin (OXA)(460 mg/m 2 ; 1-2 mm; 16) og doxorubicin (4-6 cellelag; 230). 5-Fluorouracil er derimod ikke egnet 14. Valget af kemoterapi afhænger af tumortype. Til PC fra CC/RC/AC vælges ofte MMC eller OXA. MMC er også førstevalg til PMP. MMC gives i koncentrationen 10 mikrogram/ml, da det i fase II in vitro undersøgelser har vist sig at være den mest effektive dosis. MMC har ved denne meget høje koncentration en responsprofil, der er væsentligt anderledes end ved den koncentration/auc, der er opnåelig ved systemisk kemoterapi som engangsdosering 16. Hele proceduren foregår under strenge sikkerhedsprocedurer m.h.t. medicinspild og temperatur. Efter abdomen er lukket, bliver patienten overflyttet til intensiv afdeling. Når patienten er kommet sig over indgrebet, planlægges den systemiske adjuverende kemoterapi i samarbejde med de medicinske onkologer. Resultater Mortalitet/Morbiditet (Mo/Mo) Mo/Mo afhænger primært af omfanget af kirurgi og afdelingens erfaring 9,17. Den stejle del af indlæringskurven slutter efter 15 procedurer, hvis det er et hold af abdominal-kirurgiske eksperter, der forestår operationen. Morbiditetsraten er ifølge litteraturen 14-65 % og mortalitetsraten 1,4-8 % 18. I en retrospektiv analyse vedr. HIPEC for PC ved CC og RC omfattende 28 specialiserede afdelinger med 506 patienter, var morbiditeten 22,9 % og mortaliteten 4,0 %. Den hyppigste komplikation var tarmfistler (8,3 %), hæmatologisk toksicitet (2,4 %), sepsis (2,0 %), postoperativ blødning (1,8 %) og intraabdominal abcesdannelse (1,8 %) 19. En retrospektiv analyse fore-
7 Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose Sikkerhedsprocedure ved udførelse af HIPEC. (Venligst udlånt af Link Roitman). HIPEC perfusion. (Venligst udlånt af Link Roitman). taget af Fransk Kirurgisk Selskab (AFC), der involverede 23 afdelinger med i alt 523 ptt., fandt mortalitet på 3 %, morbiditetsgrad 3-4 i 30 % og gennemsnitlig indlæggelsestid på 22,5 dage. Uafhængige risikofaktorer for Mo/Mo var udbredelsen af sygdommen (p<0,0001), centret (p<0,0001) og temperatur 43 C9. Overlevelse Colorectalcancer Der er publiceret flere litteraturstudier og retrospektive opgørelser af overlevelsen for patienter med PC behandlet med peritonektomi og HIPEC. 2-års overlevelser er på 12-64 % og 3-års overlevelser 21-65 % 3, mens overlevelsesrater efter 1 år, 3 år og 5 år er hhv. 72 %, 39 % og 19 % 18. Et andet retrospektivt studie har sammenlignet prognosen ved moderne systemisk kemoterapi i form af irinotecan/oxaliplatin med og uden forudgåelse af peritonektomi + HIPEC. Her fandt man en signifikant forskel i medianoverlevelse på 62,7 versus 23,9 måneder (p < 0,05) og en forskel i 5-års overlevelse på 51 versus 13 % 9. I AFC studiet var medianoverlevelsen 30 måneder og 5-års-overlevelsen 27 %. I R-1-gruppen (416 ptt.) var median-overlevelsen 33 måneder og 5-års-overlevelsen 30 %; PCI > 19 var en negativ prognostisk faktor for overlevelse. Dette gjaldt også kirurgens erfaring < 6 år (p = 0,01; RR 1,841). Adjuverende postoperativ kemoterapi forbedrede overlevelsen signifikant i hele gruppen (p = 0,02; RR 0,578) og i R-1 undergruppen (p = 0,03; RR 0,719). Der var ingen forskel i overlevelsen ved sammenligning mellem MMC eller OXA til HIPEC 9. Senest er der ved ASCO gastrointestinal symposium præsenteret data med samlet og progressionsfri 5-års overlevelse på henholdsvis 40 % og 20 % og medianoverlevelse på 51 måneder 20. Et enkelt fase III forsøg er indtil nu blevet publiceret med interessante resultater. I dette forsøg med i alt 105 patienter, blev peritonektomi + HIPEC + postoperativ standard kemoterapi i form af 5-FU + folinsyre (FA) sammenlignet med standard palliativ kirurgi + postoperativ standard kemoterapi (5-FU + FA). For ptt. med PC fra CC eller RC fandt man en signifikant overlevelsesgevinst ved peritonektomi/hipec med en 2-års-overlevelse på 43 % vs. 16 % 21. Ved opdateringen af resulta-
8 Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose terne i 2008 var der fortsat en forskel i medianoverlevelsen (22,2 versus 12,6 måneder (p = 0,028)) og en forskel i progressionsfri overlevelse (12,6 versus 7,7 måneder (p = 0,020)). I analysen af prognostiske faktorer i HIPEC-gruppen havde patienterne uden residual-tumor (R-1) en signifikant bedre prognose med en 5-års overlevelse på 45 % i forhold til gruppen med residual-tumor < 2,5 mm (R-2a), som igen havde en signifikant bedre overlevelse end den dårligste gruppe med residual-tumor 2,5 mm (R-2b). Gruppen med PC i 5 regioner havde en signifikant bedre overlevelse end gruppen med 6-7 regioner involveret (p < 0,0001) 22. Pseudomyxoma peritonei 5-års-overlevelsen for patienter med PMP behandlet med peritonektomi/ HIPEC er rapporteret til at være 97 %, og progressionsfri overlevelse efter 5 år var 43 % 23. Et andet studie fandt 20- års overlevelse på 70 % 24. Disse data er langt mere positive end historiske kontroller, hvor man oftest har behandlet med gentagen debulking med en 10-års overlevelse på 21-32 % 6. Peritonealt mesotheliom Medianoverlevelsen for ptt. med malignt mesotheliom efter peritenektomi/hipec nærmer sig 5 år, hvilket er bedre end ved systemisk kemoterapi kombineret med kirurgi, hvor gennemsnitsoverlevelsen er 12 måneder 7. Diskussion Prognosen ved PC er nedslående, og det er uklart i hvilken grad systemisk kemoterapi forbedrer overlevelsen. Dette gælder PC fra CC, RC, AC og PM. Overlevelsen ved PMP afhænger af udbredelsen af sygdommen og af den histologiske klassifikation. Det er blevet vist, at peritonektomi/hipec er signifikant bedre end de konventionelle behandlingsmetoder ved metastatisk sygdom i peritoneum og ved primært peritoneale tumorer. Ved PC fra CC eller RC er medianoverlevelsen 30 måneder, og denne øges til 33 måneder, hvis der ikke er nogen tumorrest efter peritonektomi, mens 5-års overlevelser er mellem 19 og 27 % og ved R-1 45 % 9,18. Det skal dog tages i betragtning, at den konventionelle kemoterapi, som blev anvendt i disse undersøgelser, i dag må betragtes som forældet. I dag ville man formentlig vælge regimer, hvori der indgår kombinationsbehandling og evt. targeteret behandling, som har vist sig at give væsentligt bedre resultater. Med den nye behandling kan der nu opnås 5-års overlevelser på 97 % og ca. 50 % for PM. Sammenlignet med standardbehandling er forbedringen så iøjnefaldende, at nogle mener, det er svært at retfærdiggøre randomiserede fase-iii-forsøg, som sammenligner standard og den nye behandling. Effekten opnås ved maksimal kirurgisk tumorreduktion udført af et erfarent kirurgisk team og høj koncentration af kemoterapi under hyperterme forhold, efterfulgt af up-to-date systemisk antineoplastisk medikamentel behandling. Det skal dog bemærkes, at Patient med pseudomyxoma peritonei før peritonektomi. (Venligst udlånt af Link Roitman). Samme patient som tidligere billede efter peritonektomi. (Venligst udlånt af Link Roitman).
9 Peritonektomi og HIPEC som behandling af peritoneal karcinose der ikke er lavet randomiserede forsøg, der sammenligner peritonektomi med og uden HIPEC 19. Udviklingen og resultaterne ved behandling af peritoneale metastaser eller primære tumorer kan sammenlignes med den historiske evolution af leverresektion som behandling af colorectale levermetastaser. Her tvivlede man på kurabiliteten ved hepatektomi langt ind i dette årti. Med systemisk kemoterapi som eneste behandling ved colorectale levermetastaser er 5- års overlevelse højst usandsynlig, men efter resektion suppleret med systemisk kemoterapi ligger 5-års overlevelsen mellem 23 og 61 % 17. Pga. de foreliggende data har Fransk Kirurgisk Selskab besluttet, at peritonektomi/hipec skal være 1.linie behandling ved PC fra colorectalcancer 9 efterfulgt af systemisk kemoterapi, idet overlevelsen forbedres ved denne multimodale terapi til PC fra CC, RC eller AC og muligvis PM. Tillæggelsen af systemisk behandling efter peritonektomi/hipec ved de benigne former af PMP er ikke dokumenteret. Det skal understreges, at peritonektomi og HIPEC kun retter sig mod patienter med PC fra CC, RC, PM og PMP og ingen øvrig spredning. Dog er man begyndt at overveje, om patienter med levermetastaser kan indgå med tanke på også at fjerne levermetastaserne. I Danmark er ovennævnte behandling hidtil foregået på eksperimentel basis på kirurgisk afdeling i Århus. Behandlingen startede i 2005, og siden da er der behandlet ca. 15-20 patienter pr. år mod forventelig ca. 50 pt. pr. år 1, muligvis pga. skepsis over for behandlingen eller manglende kendskab til denne. De positive resultater publiceret det sidste års tid, senest i februar 2009, vil forhåbentlig ændre dette forhold. Forkortelser: PC - peritoneal carcinose HIPEC hypertherm intraperitoneal kemoterapi CC/RC - colorektalcancer AC - appendixcancer PMP - pseudomyxoma peritonei DPAM - dissemineret peritoneal adenomucinose IG - intermediær gruppe PMCA - peritoneal mucinøs carcinomatose PM peritonealt mesotheliom PCI peritonealt cancer index MMC mitomycin C CDDP cisplatin OXA oxaliplatin AFC - fransk kirurgisk selskab Mo/Mo mortalitet/morbiditet FA - folinsyre Referencer: 1: Iversen LH, Rasmussen PC, Laurberg S. Ny behandling af peritoneal karcinose fra kolorektal cancer. Ugeskr Læger 2007;169(38):3179-3181 2: 20th ICACT. 3rd-6th February 2009: Paris 3: Ronnet BM, Zahn CM, Kurman RJ et al. Disseminated peritoneal adenomucinosis and peritoneal mucinous carcinomatosis. Am J Surg Pathol 1995;19:1390-1408 4: Koppe MJ, Boerman OC, Oyen WJ et al. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: incidence and current treatment strategies. Ann Surg 2006;243(2):212-222 5: Cassidy J, Tabernero J, Twelves C et al. Xelox: Active first-fine therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:2084-2091 6: Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42 7: Moran B, Baratti D, Yan TD et al. Consensus statement on the loco-regional treatment of appendiceal mucinous neoplasms with peritoneal dissemination (pseudomyxoma peritonei). J Surg Oncol 2008;98:277-282 8: Deraco M, Bartlett D, Kusamura S et al. Consensus statement on peritoneal mesothelioma. J Surg Oncol 2008;98:268-272 9: Sugarbaker PH, Welch LS, Mohamed F et al. A review of peritoneal mesothelioma at the Washington Cancer Institute. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:605-621 10: Elias D, Lefevre JH, Chevalier J et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol 2009;27:681-685 11: Yan TD, Morris DL, Shigeki K et al. Preoperative investigations in the management of peritoneal surface malignancy with cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: Expert consensus statement. J Surg Oncol 2008;98:224-227 12: Gomez-Portilla A, Kusamura S, Dario B et al. The intraoperative staging systems in the management of peritoneal surface malignancy. J Surg Oncol 2008;98:228-231 13: Kusamura S, O Dwyer ST, Baratti D et al. Technical aspects of cytoreductive surgery. J Surg Oncol 2008;98:232-236 14: Gonzalez-Moreno S, Kusamura S, Baratti D et al. Postoperative residual disease evaluation in the locoregional treatment of peritoneal surface malignancy. J Surg Oncol 2008;98:237-241 15: Kusamura S, Dominique E, Baratti D et al. Drugs, carrier solutions and temperature in hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. J Surg Oncol 2008;98:247-52 16: Link KH, Leder G, Pillasch J et al. In vitro concentration response studies and in vitro phase II tests as the experimental basis for regional chemotherapeutic protocols. Semin Surg Oncol 1998;14:189-201 17: Stephens AD, Alderman R, Chang D et al. Morbidity and mortality analysis of 200 treatments with cytoreductive surgery and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy using the coliseum technique. Ann Surg Oncol 1999;6:790-796 18: Link KH, Roitman M. How to treat peritoneal metastases or primary tumors. Abstract book 20th ICACT 2009:166-171 19: Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH et al. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multi-institutional study. J Clin Oncol 2004;22:3284-92 20: Berender J, Theverin B, Karimdjee F et al. Cytoreductive surgery with heated intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis from colon cancer. Abstract book ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium 2009; 496 21: Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3737-43 22: Verwaal VJ, Bruin S, Boot H et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:2426-32 23: Deraco M, Baratti D, Inglese MG et al. Peritonectomy and intraperitoneal hyperthermic perfusion (IPHP): a strategy that has confirmed its efficacy in patients with pseudomyxoma peritonei. Ann Surg Oncol 2004;11:393-8 24: Sugarbaker PH. New standard of care for appandiceal epitkelial neoplasms and pseudomyxoma peritonei syndrome? Lancet Oncol 2006;7:69-76
10 Bevarelse af fertilitet hos piger og unge kvinder, før kemo- og/eller stråleterapi Af læge Mikkel Rosendahl Fertilitetsklinikken og Reproduktionsbiologisk Lab. Rigshospitalet I de nordiske lande rammes hvert år 50/100.000 piger og kvinder under 40 år af en malign sygdom. I takt med stigende langtidsoverlevelse for mange af disse lidelser betyder det, at flere unge kvinder vil leve et langt liv efter at have været behandlet for en malign lidelse. En del af disse kvinder vil dog være infertile som følge af behandlingen. Når en kvinde fødes, har hun ca. 2 millioner æg, og antallet falder støt livet igennem, indtil reserven udgør 200-1000 æg ved ca. 50 års alderen, og menopausen indtræder. Et accelereret tab af æg, forårsaget af eksempelvis kemoterapi, vil resultere i en nedsat reserve af æg, ringere fertilitet og tidligere overgangsalder. Risikoen for udslukt ovariefunktion afhænger af en række faktorer. For det første er kvindens alder af afgørende betydning, idet antallet af æg, der er tilbage i ovariet, direkte afhænger af alderen, og stigende alder betyder derfor større risiko for infertilitet og tidlig overgangsalder. Dernæst er typen af behandling af stor betydning for risikoen for infertilitet. Ovarierne er særdeles følsomme for stråleterapi. Bestråling af et ovarium med mindre en 2 Grey er tilstrækkeligt til at slå halvdelen af æggene ihjel, og de 6-20 gange højere doser, der ofte anvendes mod pelvine og abdominale tumorer og ved helkropsbestråling før knoglemarvstransplantation, vil forårsage dramatisk reduktion i antallet af æg i æggestokken. Valget af kemoterapi har endvidere stor betydning for risikoen for infertilitet, og i særdeleshed er de alkylerende stoffer (eks. cyklophosphamide, busulphan, ifosfamid, procarbazin) forbundet med risiko for nedsat ovariereserve, og effekten er desuden dosisafhængig. Box 1 og 2 viser de estimerede risici for nedsat fertilitet og permanent amenorrhé hos hhv. piger og kvinder, der behandles med gængse regimer for de sygdomme, der oftest fører til henvisning for fertilitetsbevarende indgreb. Patienterne De patienter, der kan henvises til en samtale om mulige fertilitetsbevarende indgreb, er piger og kvinder i fertil alder med god almentilstand, der som tommelfinger regel har en 5-års overlevelse på over 50 %, og som har intermediær eller høj risiko for sterilitet. Det er ikke nødvendigvis en hindring, at behandlingen er indledt på henvisningstidspunktet, eller at kvinden tidligere har modtaget kemoterapi. Der er ingen laveste aldersgrænse, og således kan helt små børn med god prognose og stor risiko for ovariesvigt komme i betragtning til fertilitetsbevarende indgreb. For at opnå et godt resultat bør den øvre aldersgrænse være ca. 35 år, idet man må påregne, at der går 3-5 år, før kvinden skal være gravid efter diagnosen stilles. Box 1: Vurdering af risiko for nedsat fertilitet efter behandling for cancer i barndom og ungdom med nuværende regimer. Lav risiko (<20%) Akut lymfoblastær leukæmi Wilms tumour Bløddels sarkom: stage I Kønscelle tumorer (bevarede ovarier og ingen stråleterapi) Retinoblastom Hjernetumorer (kirurgi, kraniel bestråling <24 Gy) Intermediær risiko Akut myeloid leukæmi Hepatoblastom Osteosarkom Ewing sarkom, ikke-metastaserende Bløddels sarkom: stage II-III Neuroblastom Non-Hodgkin lymfom Hodgkins lymfom, behandlet u. alkylerende Hjerne tumorer, kraniospinal bestråling, kraniel bestråling > 24 Gy Høj risiko (>80%) Hel-krops bestråling Stråleterapi mod ovarierne Kemoterapi konditionering inden knoglemarvs transplantation Hodgkins lymfom, behandlet m. alkylerende Bløddels sarkom: stage IV (metastaserende) Ewing sarkom, metastaserende Efter Wallace et al. (1)
11 Bevarelse af fertilitet hos piger og unge kvinder, før kemo- og/eller stråleterapi Box 2: Risiko for permanent amenorrhé for voksne kvinde Høj risiko (> 80%) Knoglermarvs transplantation konditionering med Cyklofosfamid/helkrops bestråling eller cyklofosfamid/busulfan Bestråling af felt, der inkluderer ovarierne Intermediær risiko C. mammae: 4 serier AC, kvinder > 40 år Hodgkins lymform > 6 serier bl.a. cyklofosfamid Lav risiko (<20%) Hodgkins lymform behandlet med ABVD CHOP 4-6 serier C. mammae: 6 serier CMF/CEF/CAF, kvinder < 30 år 4 serier AC, kvinder < 40 år Meget lav eller ingen risiko Vincristine Methotrexate Fluorouracil (CMF/CEF/CAF/AC/CHOP/ABVD: A/H: doxorubicin, B: bleomycin, C: cyklofosfamid, E: epirubicin, F: fluorouracil, M: metotrexat, O: vincristin), P: prednisolon) Efter Lee et al. (2) Fertilitetsbevarende behandling Kryopræservering af befrugtede æg (embryoner) I en normal menstruationscyklus modnes kun et æg til ægløsning, men efter hormonel stimulation af ovarierne kan flere æg modnes og udtages ved transvaginal punktur. Æggene befrugtes med mandens, eller en donors, sæd, hvorefter de æg, der har delt sig, kan fryses. I henhold til gældende lovgivning må de befrugtede æg være frosset ned i fem år, hvorefter de skal anvendes eller destrueres. Proceduren er standard på alle større fertilitetsklinikker, og graviditetschancen per oplagt embryon er ca. 20 %. Der kan være kontraindikationer til ovariel stimulation, og proceduren er desuden kun mulig efter menarchen. Det er muligt at fryse modne, ikkebefrugtede æg. Det er dog en teknik i udvikling, og da resultaterne langt fra er på højde med frys af befrugtede æg, tilbydes det ikke aktuelt til kvinder i Danmark. Kryopræservering af ovarievæv I ovariets cortex findes de små, umodne æg. Ved at fryse denne del af ovariet bevares æg, der efter tilbage-transplantation kan genoptage modningen og resultere i ægløsning og graviditet. Efter grundig information af patienten kan det ene, eller en del af det ene, ovarium fjernes laparoskopisk (hos præpubertale undertiden ved mini-laparotomi), hvorefter det transporteres til Rigshospitalets Reproduktionsbiologiske Laboratorium, hvor cortex isoleres og opdeles i 20-30 små stykker á 5 x 5-20 mm. Ét vævsstykke sendes til patologisk undersøgelse for tilstedeværelse af evt. maligne celler, og de resterende stykker fryses med en særlig teknik, der trækker væske ud af cellerne og forhindrer iskrystaldannelse. Herefter opbevares vævsstykkerne i flydende kvælstof (-196 C), indtil kvinden ønsker vævet tilbagetransplanteret, ønsker det destrueret eller til hun dør. Der er ikke lovgivet om, hvor længe ovarievæv må være nedfrosset, og da ovarierne hos kvinder og præpubertale piger funktionelt er ens, kan teknikken tilbydes til helt unge piger. Autotransplantation af ovarievæv Hvis en kvinde ønsker vævet lagt tilbage konfereres med den ansvarlige onkolog. Er kvinden sygdomsfri, og er der ikke tegn på kontaminering af maligne celler i det frosne væv, kan dette tilbagetransplanteres. Under fuld anæstesi opereres de tøede vævsstykker ind under cortex i det tilbageværende, udslukte ovarium, og i visse tilfælde kan vævet endvidere lægges i subperitoneale lommer på bækkenvæggen, parametriet eller på abdomens forside. Efter ca. 5 måneder genoptager vævet sin funktion med hormonproduktion, modning af æg og ægløsning. Ofte tilbydes kvinderne assisteret reproduktion for at øge graviditetschancerne. I Danmark har over 300 piger og kvinder fået nedfrosset ovarievæv, og 10 kvinder har fået væv lagt tilbage. Vævet har fungeret i op til 4½ år, og fire af kvinderne har efterfølgende fået yderligere en transplantation. I verden er der rapporteret om syv fødsler af kvinder, der har fået frosset/tøet ovarievæv autotransplanteret tre af dem
12 Bevarelse af fertilitet hos piger og unge kvinder, før kemo- og/eller stråleterapi stammer fra danske kvinder. Sikkerhed Hos ingen af de ovenstående kvinder har det transplanterede væv forårsaget recidiv af sygdommen. Kun en lille del af ovarievævet undersøges dog for maligne celler, og der kan teoretisk godt være maligne celler i det resterende væv. De patienter, der får frosset ovarievæv har oftest tidlige stadier af deres sygdomme, og risikoen for ovarielle mikro-metastaser vurderes lav for Mb. Hodgkin, cancer mammae og sarkomer. Sygdomstransmission er beskrevet hos mus med non-hodgkin Box 3: Fakta om nedfrysning og autotransplantation af ovarievæv i Danmark Vævet udtages tre steder i landet og fryses på Rigshospitalet. Antal pt. der har fået frosset ovarievæv Antal pt. der har fået autotransplantation af frosset/tøet ovarievæv Antal børn født efter autotransplantation af frosset/tøet ovarievæv Hyppigste fem diagnoser Region Nord- og Midtjylland: Overlæge Erik Ernst, Fertilitetsklinikken Skejby, Aarhus Universitetshospital, Tlf. 89496402. Mail: bettbroe@rm.dk Region Syddanmark: Overlæge Per Rasmussen, Fertilitetsklinikken OUH tlf. 65412365, fax. 65906982 Mail: fert@ouh.regionsyddanmark.dk Region Hovedstaden og Sjælland: Afdelingslæge Kirsten Tryde Schmidt, Fertilitetsklinikken Rigshospitalet. Tlf: 35454953 Fax 35454946 Mail: kirsten.tryde.schmidt@rh.regionh.dk 326 (1.1.09) 10 (28 i Verden) 3 (7 i Verden) C. mammae, Mb. Hodgkin, Leukæmier, Non-Hodgkin, Sarkomer lymfom, men ikke hos mennesker. Ovarievæv fra patienter med leukæmi, der ikke var i fuld remission, da vævet blev taget ud huser med stor sandsynlighed maligne celler og på nuværende tidspunkt kan man ikke tilbyde autotransplantation til disse patienter. Der pågår forskning for at modne vævet in vitro og for at rense vævet for maligne celler, men disse teknikker er endnu ikke klinisk anvendelige. Da mange af de patienter, der får udtaget væv pga. behandling for leukæmi, er ganske unge, er der dog chancer for, at disse metoder kan anvendes, når patienterne ønsker børn. I en spørgeskemaundersøgelse udgået fra Rigshospitalets Fertilitetsklinik med deltagelse af knapt 100 kvinder, der havde fået nedfrosset ovarievæv, angav to af kvinderne, at proceduren havde forsinket deres behandling. Dette kan imidlertid forhindres ved rettidig henvisning. Inklusive disse to patienter, rapporterede 91%, at de var glade for, at de havde fået væv frosset ned. Behandling med GnRH analoger Behandling med GnRH analoger har i dyrestudier og mindre humane studier vist sig at kunne reducere kemoterapis skadelige effekt på ovarierne, men kun ét randomiseret klinisk forsøg har vist en gavnlig effekt. Indtil videre kan disse præparater ikke vurderes som første valg, men for nogle kan de være den eneste løsning, idet det er en non-invasiv behandling med relativt få bivirkninger. Der kan være argumenter imod at bruge GnRH analoger ved behandling af visse sygdomme. Bevarelse af fertiliteten er vigtig for mange piger og unge kvinder, der modtager behandling for malign
13 Bevarelse af fertilitet hos piger og unge kvinder, før kemo- og/eller stråleterapi sygdom. Muligheden for bevarelse af fertiliteten bør præsenteres for disse patienter på et tidligt tidspunkt i behandlingsforløbet, og visitationen skal ske til et af tre nationale centre i Odense, Århus og København (Box 3). Herefter bør en individuel vurdering danne grundlag for en plan, der lægges i samråd med patienten, onkolog og fertilitetslæge. Referencer: 1. Wallace WH, Anderson RA, Irvine DS. Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet Oncol 2005;6(4):209-18. 2. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006;24(18):2917-31. NYT fra Sundhedsstyrelsen Med skrivelse af 30. januar 2009 anbefaler Sundhedssstyrelsen national ibrugtagning af: Sunitinib (Sutent) og Sorafenib (Nexavar) til behandling af patienter med nyrecellekræft Cetuximab (Erbitux) i kombinationsbehandling til patienter med metastatisk tarmkræft med K-RAS wildtype Med national ibrugtagning menes, at lægemidlet indføres som et nationalt behandlingstilbud, der er umiddelbart tilgængeligt i klinisk praksis. Årsrapport 2008 2 nd opinion udvalget Sundhedsstyrelsens rådgivende panel vedrørende eksperimentel behandling det såkaldte 2nd opinion udvalg - har i 2008 vurderet henvendelser vedr. 1167 nye patienter, hvilket er en stigning på 24% i forhold til 2007. Udover disse patientsager har panelet genvurderet i alt 312 tidligere patientsager. Fordelingen af mænd og kvinder var 549 kvinder (47%) og 618 mænd (53%), med en gennemsnitsalder på 60 år. Diagnosemæssigt er fordelingen som følger: 314 tyk- og endetarmskræft, 167 urologiske kræftsygdomme (heraf 143 med nyrekræft), 234 kræftsygdomme i øvre mavetarmkanal, inkl. bugspytkirtel, lever og galdeveje, 97 lunge- og lungehindekræft, 101 gynækologiske kræftsygdomme, 54 brystkræft, 25 kræft i hjernen, 17 hoved-/ halskræft, 158 andre kræftformer. Hovedparten af henvisninger kommer fra de onkologiske afdelinger jævnt fordelt over hele landet (i alt 1028 henvisninger), men også andre afdelinger har henvist patienter til det rådgivende panel (i alt 139). I 88% af patientsagerne blev der afgivet et konkret råd om eksperimentel, forskningsmæssig behandling, fortsættelse af aktuelle behandling eller yderligere udredning. I 12% af patientsagerne kunne det rådgivende panel ikke pege på yderligere former for behandling, som kunne forventes at gavne patienterne. For yderligere oplysninger henvises til Sundhedsstyrelsens hjemmeside: www.sst.dk
14 Fra patient til laboratoriet og tilbage igen - baggrunden for skabelsen af et nyt grundforskningscenter af Nils Brünner professor, dr. med. Afd. for almen patologi og biomedicin Det Biovidenskabelige Fakultet Kbh s Universitet Der er i Danmark nu ca 35.000 nye kræfttilfælde årligt, hvoraf ca. 15.000 patienter vil dø af deres sygdom. En af de væsentligste årsager til disse dystre tal er, at mange patienters kræftceller enten er resistente (ikke følsomme) for medicinsk behandling allerede på diagnosetidspunktet, eller at de udvikler resistens under behandling. Der tales meget om individ-baseret kræftbehandling eller skræddersyet kræftbehandling. Med dette menes, at vi i fremtiden skal forsøge at give den enkelte patient netop den behandling, som vil være mest effektiv overfor hendes/hans kræftsygdom. Så i fremtiden skal vi formentlig mere behandle efter molekylære profiler i den enkelte patients kræftvæv, end efter hvilken type kræft (f.eks. lunge, bryst eller tarm) patienten har. En sådan individualiseret behandling baseret på karakteristika ved patientens kræftceller burde resultere i bedre overlevelse, bedre livskvalitet for patienten og sparede ressourcer til en ellers ineffektiv behandling. Hvis man går til sin optiker for at få nye briller, så måler optikeren først højre øje, så venstre øje og til sidst undersøges for bygningsfejl. Man får så besked på at komme tilbage efter en uge, og ens skræddersyede briller er klar. I dagens kræftbehandling foregår det desværre endnu ikke sådan. I en del tilfælde får patienten udleveret et par briller, og så håber vi på, at de passer. Spørgsmålet er så, hvordan vi etablerer skræddersyet behandling? Vi har det allerede for nogle behandlinger. F.eks. måler vi østrogen receptorer, inden vi giver endokrin behandling til brystkræftpatienter, og vi skal til at måle K-Ras mutationer, inden vi giver EGFr antistoffer. Senest er der introduceret måling af TOP2A gen amplifikationer/ deletioner, inden vi giver anthracykliner til brystkræftpatienter. Disse markører benævnes prædiktive markører, fordi de udsiger noget om patientens sandsynlighed for at få gavn af en given behandling. En anden type markører er de prognostiske markører. De anvendes til at forudsige risikoen for, at en patient vil få recidiv af sin sygdom. Disse markører er også vigtige, fordi de kan anvendes til netop at udvælge de patienter, der skal tilbydes supplerende behandling. Prognose Prognostik biomarker: Angiver risiko for tilbagefald af sygdom hos den enkelte patient. Prognostik biomarker: Angiver risiko for tilbagefald af sygdom hos den enkelte patient Det er jo klart, at en patient, som er nyopereret for sin kræftsygdom, og som har minimal risiko for sygdomstilbagefald, ikke skal tilbydes f. eks. kemoterapi, mens den patient, der har stor risiko for tilbagefald, skal behandles så hurtigt og effektivt som muligt, for at mindske denne risiko. Figur 1 viser forskellen på en prognostisk og en prædiktiv markør. Til venstre i billedet ses 4 farvede individer, som er dem, der har størst risiko for recidiv. Disse 4 skal identificeres med en prognostisk markør, så de kan tilbydes supplerende behandling. Tilsvarende skal de 12 resterende patienter (grønne) ikke have yderligere behandling. Når disse fire patienter er identiceret, får vi brug for prædiktive markører. I det viste tilfælde er det kun den blå patient, der vil få gavn af den tiltænkte behandling. De tre røde patienter skal derfor tilbydes en anden behandling med det samme, i stedet for som nu at skulle modtage ugers behandling, indtil vi kan se, at den ikke har effekt og derefter skifte til ny behandling. På Det Biovidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, er vi en Prædiktion Prædiktiv biomarker: Identificerer subpopulationer af patienter, der vil have størst chance for at få gavn af en given behandling. Prædiktiv biomarker: Identificerer subpopulationer af patienter, der vil have størst chance for at få gavn af en given behandling