Lone Kjeld Petersen, overlæge, dr med Gynækologisk afdeling, Skejby Sygehus, 8200 Århus N. Email: lonpeers@rm.dk

Titel Udredning, behandling og kontrol af cervikal dysplasi, Forfattere Bugge Nøhr, Dorete Frydshou, Henriette Strøm Kahn, Karsten Nielsen, Katrine Fuglsang, Kristina Hansen, Lone Kjeld Petersen, Mai-britt Worm, Malou Barbosa, Mette Juul Hansen, Mia Jepsen, Michala Bluhm, Pernille Daugaard, Pia Berthelsen Korrespondance Lone Kjeld Petersen, overlæge, dr med Gynækologisk afdeling, Skejby Sygehus, 8200 Århus N. Email: lonpeers@rm.dk Status Første udkast: Juni 2012 Diskuteret på Hindsgavl dato: Korrigeret udkast dato: 14.10.2012 Endelig guideline dato: 22.01.2013 Guideline skal revideres seneste dato: 22.01.2016 Indholdsfortegnelse Indledning 2 Litteratur søgningsmetode 3 KBC kolposkopi, biopsi og cytobrush 4 Kontrol af histologisk verificeret CIN 1 og 2 6 Metoder til konisatio 11 Komplikationer til konisatio Kirurgiske 14 Præterm fødsel 15 Adenokarcinoma in situ 18 Dysplasi og graviditet 19 Kontrol efter konisatio 20 Referencer 21 Appendiks 28 1

Indledning Baggrund: I Danmark er organisering af screening for livmoderhalskræft under omlægning. Sundhedsstyrelsen har primo 2012 udsendt nye retningslinier på området (1 - http://www.sst.dk/publ/publ2012/syb/kraeft/screenlivmoderhalskrftanbef.pdf). Konklusioner er gengivet i bilag 1. Livmoderhalskræft er resultatet af en årelang persisterende infektion med human papillomavirus (HPV). Det er de færreste HPV infektioner, som fører til cervix cancer, mens det er langt hyppigere, at infektionen regredierer spontant i løbet af 8-18 mdr. Infektion med HPV er meget hyppig (livstidsrisiko på 80 %), mens risikoen for udvikling af livmoderhalskræft er sjælden (livstidsrisiko på 1 %). HPV betragtes således som en obligat, men ikke tilstrækkelig faktor for udvikling af persisterende dysplasi og cervix cancer. Der findes mere end 100 typer af HPV og heraf er mindst 12 typer, inkl. type 16 og 18, såkaldte høj-risiko typer med hensyn til risikoen for udvikling af celleforandringer og livmoderhalskræft. HPV 16 og 18 kan påvises hos ca. 70 % af kvinder med livmoderhalskræft. I Danmark diagnosticeres aktuelt knapt 400 nye tilfælde af livmoderhalskræft per år og mere end 6500 kvinder fik i 2009 foretaget konisatio pga celleforandringer. Udredning, behandling og kontrol af celleforandringer på livmoderhalsen er en balance mellem at undgå udvikling af cervix cancer og samtidig i videst muligt omfang at undgå overdiagnostik og behandling på grund af dysplasiens tendens til spontan regression. I øvrigt henvises til ovenstående publikation fra SST s. 26-31. Definitioner: Sundhedsstyrelsens vejledning fra 2012 vedrørende screening for livmoderhalskræft følger Bethesda-nomenklaturen (2) mht. den cytologiske klassifikation, både hvad angår egnetheden og klassifikationen af celleforandringer. Der anvendes følgende betegnelser for de cytologiske forandringer: ASC-US (atypi af pladeepitel af usikker betydning) ASC-H (atypi af pladeepitel HSIL kan ikke udelukkes) AGC (atypi af cylinderepitel) 2

LSIL (sv.t. let dysplasi og kondylom efter WHO) HSIL (sv.t. moderat dysplasi, svær dysplasi og planocellulært karcinom in situ efter WHO) AIS (adenokarcinoma in situ) Planocellulært karcinom/adenokarcinom Den histologiske klassifikation følger CIN klassifikationen: CIN 1 (let dysplasi efter WHO) CIN 2 (moderat dysplasi efter WHO) CIN 3 (svær dysplasi og karcinoma in situ efter WHO) AIS (adenokarcinoma in situ) Planocellulært karcinom og adenokarcinom Forkortelser KBC kolposkopi, biopsi og cytobrush/cervikalskrab Afgrænsning af emnet: Denne guideline omhandler udredning, behandling og kontrol af kvinder, som henvises til gynækologisk speciallæge pga abnorm cervix cytologi ved screening eller på grund af symptomer fra cervix. Det vil sige kvinder med atypisk cylinderepitel (AGC), moderate til svære celleforandringer (ASC-H og HSIL) og mistanke om karcinom, samt kvinder med lette celleforandringer (LSIL) og atypiske celler (ASC-US), der er højrisiko HPV positive (se bilag nr.2). Desuden kvinder på 60-64 år som har positiv HPV test, uanset cytologi. Litteratur søgningsmetode Litteratur søgning afsluttet april 2012. Kolposkopi - validitet: Søgeord: colposcopy, cervical neoplasi, validity, cervical cancer Kontrol C1N 1 og 2: PUBMED på MESH-ord Cervical Intraepithelial Neoplasia AND Clinical Management AND Progression OR Regression med følgende limits; Humans, English, Clinical Trial, 3

Meta-analysis, Randomized Controlled Trial, Review, Publication date from 2007/06/01 to 2012/02/02. Der gav 342 artikler, ud fra abstract er 26 fundet relevante, 7 brugbare efter kritisk gennemlæsning, samt yderligere 4 efter gennemgang af referencer. Konisatio: PubMed: pregnancy outcome OR preterm delivery OR preterm birth OR premature delivery OR premature birth OR low birth weight OR perinatal mortality) AND (cancer OR karcinoma OR dysplasia OR neoplasia OR CIN OR SIL) AND (cervix OR cervical) AND (treatment OR LEEP OR loop electrosurgical excision procedure OR LLETZ OR large loop excision of the transformation zone OR loop OR conisation OR conization OR excision OR laser OR laser excision OR laser conisation OR laser conization OR vaporisation OR ablation OR cryotherapy OR coagulatio Graviditet og CIN: Søgeord: CIN, Cervical dysplasi, Pregnancy KBC (Kolposkopi, Biopsi, Cervix abrasio/cytobrush) Problemstilling Hvad er validiteten af kolposkopi? Kolposkopi er en visuel undersøgelse af cervix, der udnytter dels visuel forstørrelse og dels effekten af farvning med eddikesyreopløsning (3 %). Jod-jod-kalium (Lugol s væske) kan anvendes supplerende til eddikesyrefarvning. Kolposkopien beskriver: 1. Det native, flerlagede pladeepitel. 2. Cylinderepitelet. 3. Transformationszonen (TZ) svarende til området med metaplastisk epitel. 4. Transformationszonens overskuelighed. Transformationszonen vurderes systematisk ud fra følgende kriterier: Er hele transformationszonen synlig? Er der synlig tumor? Eddikesyrehvidt epitel udbredning og intensitet. Forekomsten af abnorme karmønstre - punktuation, mosaik og atypiske kar. En kolposkopi kan kun regnes for sufficient, hvis hele transformationszonen er synlig. 4

Resume af evidens: Kolposkopi kan aldrig stå alene, idet sensitiviteten for at finde CIN 2/3 kun vil være omkring 50 %.(1)(2a). Derfor skal der altid tages biopsi og det bør overvejes at supplere de kolposkopisk vejledte biopsier med random biopsier. I 80érne viste kolposkopi meget høj sensitivitet (90 %) for at finde CIN 3. I dag er sensitiviteten meget mindre (50-65 %)(2). Dette skyldes, at man tidligere undersøgte kvinder, henvist med highgrade cytologi, mens hovedparten af kvinder i dag udredes for low-grade forandringer. Tidligere standard-udredning med kolposkopi-vejledte biopsier må derfor ændres efter resultater af nutidige studier for ikke at undervurdere prævalensen af CIN 2+ (3)(2a). Man anbefaler random biopsier i de cervikale kvadranter, hvor der ikke er synlige forandringer. (2,3,4,5) (2a). Hvis man sammenligner sensitiviteten mellem dem, der får kolposkopi-vejledte biopsier og dem, der både får kolposkopi-vejledte biopsier samt 5- random biopsier øges sensitiviteten ved random biopsier med 20 % hos de kvinder, der har CIN 2+ (3). Et studie fra 2004 viser at sensitiviteten for fund af CIN 1I+ øges fra 57 % til 94 % ved at tage random biopsier fra områder uden synlige forandringer (4). Selv ved CIN 3+ øges sensitiviteten markant ved at supplere med 4-5 random biopsier. Dette også uafhængigt af kolposkopørens færdigheder (5). Emnet er dog, på trods af kolposkopi-undersøgelsens hyppighed, kun belyst i få studier. Det er derfor nødvendigt at der iværksættes yderligere studier som undersøger kolposkopiens sensitivitet og specificitet med inddragelse af ny teknologi på området. Indtil resultater af disse undersøgelser foreligger, er systematisk oplæring i kolposkopi med biopsitagning nødvendig for at sikre optimal undersøgelsesteknik. Man må påregne, at finder man flere kvinder med CIN 3+, medfører det et øget antal kvinder i kontrol- eller behandlingsforløb. En nøjagtig diagnose er imidlertid en forudsætning for en mere konservativ holdning til kontrol og behandling. Cervikal kanalen: Cervikal kanalen kan ikke vurderes kolposkopisk. Forandringer i epitelet i cervikal kanalen vurderes ved cervikal abrasio (curettage) eller med Cytobrush. To randomiserede undersøgelser har vist samme sensitivitet og specificitet for de to modaliteter, men begge undersøgelser har vist signifikant færre insufficiente 5

undersøgelser ved anvendelsen af cytobrush (Ib) (7,8). Generelt skønnes anvendelsen af cytobrush at være forbundet med betydelig mindre ubehag for den undersøgte. Derfor må det anbefales at cytobrush anvendes ved vurdering af forholdene i cervikal kanalen. Biopsitagning: Et øget antal biopsier pr kolposkopi øger potentielt patientens gener ved undersøgelsen. Det kan overvejes at anvende biopsitang, der kun måler 2 mm for at minimere generne ved proceduren. Erfaringer fra Århus Universitetshospital med biopsier på 2 mm er positive, men det anbefales at man lokalt diskuterer med patologi-afdelingerne, om mindre biopsier hindrer sufficient diagnostik. Ved synlig mistanke om karcinom anbefales som tidligere store biopsier med vanlig biopsitang. Tabel med kliniske rekommandationer: KBC med kolposkopi-vejledte biopsier fra synlige forandringer bør suppleres med random biopsier fra resterende cervikale kvadranter, der ikke viser synlige forandringer I alt bør tages 4-5 biopsier Cytobrush anvendes til vurdering af forholdene i cervikalkanalen B C A Kontrol af histologisk verificeret CIN 1 og 2 Problemstilling: Hvordan kontrolleres CIN forandringer, som ikke skal behandles, så overkontrol undgås og progression diagnosticeres, før patienten udvikler invasiv sygdom? Hvor tit og hvordan skal der kontrolleres? Hvornår skal kvinden tilrådes behandling i form af konisatio? Resumé af evidens: Naturhistorien for CIN 2 ligner CIN 1 (1)(Ib). I følge Ostör AG; Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review ser incidensen af dysplasi og udviklingen over tid således ud (2): 6

I % Regression Persisterende Progression til CIS Progression til invasion CIN 1 60 30 10 1 CIN 2 40 40 20 5 CIN 3 33 >12 Guedes et al kommer frem til følgende i en gruppe af patienter med CIN 1I, der blev fulgt med KBC i 12 måneder.(1)(ib) Regression Persisterende Delvis regression CINI/ASCUS CIN 2 44 12 21 23 Progression til CIN 12 I Elit et al studiet blev 415 kvinder med CIN 1 randomiseret til henholdsvis konisatio og herefter follow-up med KBC og HPV DNA-test hver 6. måned i 18 måneder, eller samme follow-up program uden forudgående konisatio. Den histologiske diagnose i konus var: I % Normal CIN 1 CIN 2/3 Cancer Andet Umiddelbar konisatio (177/ 209) 25 55 17 1 2 CIN 2+ Follow up 16, 3 efter konisatio (34/209 ) Follow up 4,9 (10/206) Progression fra CIN 1 til CIN 2+ fandtes således kun hos 4,9 % af kvinder med CIN 1, som ikke var behandlet (3) (Ib). Forskellen mellem de to grupper på 11,4 % er statistisk signifikant og et udtryk for overbehandling ved direkte behandling med konisatio i forhold til follow- up uden konisatio. 7

Yderligere randomiserede kontrollerede studier mhp. sammenligning af behandlingsstrategier med henholdsvis direkte konisatio eller kontrol med KBC i op til 3 år ved CIN 2 (1,4)(Ib) og CIN 1 (5)(2a) støtter dette. I TOMBOLA gruppens studie (5)(2a) blev 2039 kvinder med LSIL randomiseret til henholdsvis cytologisk opfølgning eller kolposkopi. De kvinder, der blev kolposkoperet, blev yderligere randomiseret til enten KBC eller umiddelbar konisatio, men ved normal transformationszone blev de fulgt op i almen praksis med smear efter 12 måneder og udgik af henholdsvis KBC og direkte konisatio gruppen. Kvinder med abnorm transformationszone, der fulgte KBC armen blev undersøgt. Ved CIN 1 eller normal histologi blev de fulgt i almen praksis med smear efter 12 måneder. Ved CIN 2+ blev der foretaget konisatio. I gruppen patologisk transformationszone og direkte konisatio fandtes 31 % af konus histologisk normale og 28 % havde CIN 1 - dvs 59 % blev overbehandlet ved CIN 2+ som indikation for konisatio. Den kumulative incidens af CIN 2+ og CIN 3+ i løbet af 3 år var: I % CIN 2+ CIN 3+ KBC 22 11 Umiddelbar Konisatio 23 11 Castle et al (4)(Ib) undersøgte 5052 kvinder med ASCUS eller LSIL med henblik på regression af CIN 1I+. De får alle foretaget KBC men på forskellig indikation; IC - gruppen: KBC uanset resultat af smear, HPV- gruppen: KBC ved HPV positiv, manglende HPV undersøgelse eller HSIL CM- gruppen: KBC ved HSIL. De finder følgende kumulative incidens af CIN 1I og CIN 12+ over 2 år: I % CIN 2 CIN 3+ KBC uanset res. af smear 9,9 10,9 KBC ved pos HPV test eller HSIL i smear 7,8 10,3 8

KBC ved HSIL i smear 5,8 10,9 Baseret på ovenstående studier må det konkluderes at direkte konisatio (see and treat) medfører overbehandling, da der ved patologisk undersøgelse findes både normal histologi, hvor der ikke er indikation for konisatio samt CIN 1 og CIN 2, hvor muligheden for spontan regression ikke har fået den nødvendige tid. I kontrolgrupperne gives tid til regression, hvorfor færre konisationer bliver nødvendige. Antallet af tilfælde med CIN 3+ er stort set det samme over tid uanset konisatio eller observation. Derfor må observation i første omgang anbefales ved CIN 1 og 2. I modsætning til CIN 1 og CIN 3 er det svært at reproducere svaret for CIN 2 ved to på hinanden følgende kontroller. Stoler et al fremlægger for ALTS gruppen et arbejde med kvalitetskontrol af patologisvar ved vurdering af henholdsvis cytologi og histologi efter kolposkopisk vejledt biopsi og LEEP, hvor kappa værdier er beregnet. I studiet gives svar som henholdsvis normal, ASCUS, LSIL, HSIL, hvor HSIL inkluderer CIN 2+ (10)(2b). Prøvetype Antal Kappa/vægtet Kappa værdi P værdi Smear 4948 0.46/0.59 0.001 Biopsi 2237 0.46/0.56 0.001 LEEP 535 0.49/0.58 0.001 Et senere studie af Carreon et al undersøger reproducerbarheden af CIN 2 og CIN 3 diagnoser. Der findes ved review af to patologer følgende overensstemmelse; I % Primær diagnose Review 1 Review 2 CIN 2 100 13 31 CIN 3 100 84 81 Kappa værdi (vægtet) 0.46 0.42 For CIN 2 betyder det at henholdsvis 65 % og 55 % af biopsierne revurderes til at være normale eller CIN 1. (11)(2b) 9

Desuden er diagnosticeringen af CIN 2 mere tvetydig, da disse læsioner kan repræsentere en infektion med en blanding af flere typer HPV, et stadie mellem HPV infektion og invasiv cancer eller misklassifikation, hvor CIN 1 klassificeres som enten CIN 1 eller 3 (1,4,6) (Ib, Ib, 2a) At behandle CIN 2 som CIN 3 medfører overbehandling ved konisatio og dermed øget risiko for mulige medfølgende komplikationer (5)(2a). Ifølge Koshiol et all er det nødvendigt med HPV infektion for udviklingen af cervikal cancer. Naturhistorien for HPV er, at de fleste infektioner cleares i løbet af et til to år (7) (2a). Elit et all finder i deres studie kun progression hos HPV high-risk positive kvinder (3)(Ib). Castle et al finder, at CIN 2 forårsaget af HPV 16 ikke har samme tendens til regression som CIN 2 forårsaget af andre high-risk HPV genotyper. Et engelsk follow-up studie undersøgte forløbet for HPV positive kvinder med atypi og CIN 1, som blev henvist til KBC. Majoriteten (95 %) af kvinderne med negativ kolposkopi og efterfølgende fornyet cytologi blev afsluttet til rutinescreening uden fornyet kolposkopi. HPV positive med low-grade cytologisk svar og normal kolposkopi havde en kumulativ 3 års risiko for CIN 2 på 4,4 % og for CIN 3 på 2,4 %. I studiet fandtes ingen, der havde udviklet cancer.(9)(2a) Den enkelte kvinde bør inddrages i beslutningen om kontrol forløb eller behandling, da TOMBOLA gruppen har fundet, at der er samme grad af bekymring ved kontrol sammenlignet med konisatio, men flere komplikationer efter konisatio (5)(Ib). Kliniske rekommendationer: - På den baggrund er lavet et kontrolprogram for to år med kolposkopi kontrol hvert halve år (bilag 3). - Ved fortsat dysplasi efter 2 år kan med fordel foretages status med HPV test, og resultatet af denne danner grundlag for anbefalingen af det mest hensigtsmæssige fortsatte forløb. - Kvinden inddrages i beslutningen, så der kan tages individuelle hensyn i forhold til alder, menopausestatus, graviditetsønske. Kvindens eventuelle fremtidige graviditetsønske inddrages i planlægningen af kontrolforløbet (2a). - Kontrol er forbundet med samme grad af bekymring for patienten som konisatio. 10

- Afhængig af histologisvar allokeres kvinden videre i kontrolprogrammet. Der henvises til bilag 3 i appendix. - Ved ASCUS/LSIL i cytologi og normal eller CIN 1 i histologien: Kontrol med CS efter 12 måneder (5, 6, 9)(2a). - Ved HSIL/AIS i cytologi og normal eller CIN 1 i histologien: Kontrol af CS efter 6 mdr (2a). - Ved ASCUS/LSIL i cytologi, neg HPV test og normal KBC, sendes patienten retur til screeningsprogram. - Ved CIN 2: Kvindens ønske om fremtidig graviditet må inkluderes i planlægningen af kontrolforløbet. Fertile kvinder med fremtidigt graviditetsønske tilbydes kontrol med KBC efter 6 måneder. Fertile kvinder uden fremtidigt graviditetsønske kan tilbydes enten kontrol med KBC eller konisatio (1,4)(Ib). Peri- og postmenopausale kvinder anbefales konisatio. Efter hvert svar gøres status; ved progression til CIN 3 eller mere tilbydes konisatio. Ved regression til normale celler følges denne arm. Er der normale celler ved Smear hos egen læge efter 12 måneder, returnerer kvinden til screeningsprogrammet. Ved fortsat abnorm histologi efter 2 år gøres status. Kontrollen kan med fordel inkludere HPV DNA test hos kvinder med ønske om fortsat kontrol, da risiko for ny infektion med HPV stiger over tid og infektion med high-risk onkogene HPV typer giver mindre chance for clearance, hvorfor tilstedeværelse af disse vil anspore til hurtigere radikal behandling. Ved vedvarende CIN 2 efter 2 år anbefales konisatio, men halvårlige kontroller kan vælges i samråd med patienten. Tabel med kliniske rekommandationer: Naturhistorien for CIN 2 ligner mest naturhistorien for CIN 1 CIN 1 kontrolleres med smear efter 12 måneder CIN 2 kan hos fertile kvinder med fremtidigt graviditetsønske kontrolleres med KBC hvert halve år B B B Metoder til konisatio og komplikationer 11

Problemstilling: Der findes forskellige metoder til behandling af celleforandringer. Generelt skelnes mellem excisionsmetoder (konisatio) og lokale destruktive metoder (cryo, laserevaporatio, diathermibehandling). Lokale destruktive metoder kan generelt ikke anbefales, da der ikke sikres histologisk materiale til vurdering af sværhedsgrad og frie resektionsrande. En meget tæt kontrol efter behandlingen er derfor nødvendig. Risikoen for at underdiagnosticere de tidligste kræftforandringer er også til stede (11). Martin- Hirsch et al (11) beskrev i en Cochrane analyse i 2001 otteogtyve undersøgelser, der havde vurderet forskellige teknikker til konisatio. Definitioner: Loop Excision of The Transfomation Zone (LLETZ/LEEP) skærer og koagulerer konus ud samtidig. Kan foretages i lokal analgesi. Behandlingssucces 91-97 %. Væv til histologi, kan være fragmenteret og have koagulationsskader. Needle Excision of The Transformation Zone (NETZ) skærer transformationszonen ud med en lige diaterminål. Knivkonisatio og Laserkonisatio er i dag stort set forladt i Danmark. Ved behov for konisatio under graviditet kan anvendes el-kirurgi. Resumé af evidens: Metode: Metoderne til konisatio er som nævnt ovenfor ligeværdige med en overall effektivitet på ca. 90 %. Det anbefales at anvende excisionsteknik for at sikre væv til patologisk vurdering af endelige diagnose og status for resektionsrande. Ved knivkonisatio er der tendens til fjernelse af mere væv og højere risiko for cervikal stenose, hvilket vanskeliggør follow up (1, 2). I Danmark anvendes hovedsageligt excision ved diatermi med nål eller loop, som beskrives her. Uanset behandlingsmetode er det vigtigt at hele transformationszonen fjernes og dette kan i højere grad sikres ved at foretage kolposkopi i forbindelse med konisatio. Forud for indgrebet appliceres eddikesyre, evt. Lugols væske, og der foretages kolposkopi mhp. overskueligheden af transformationszonen og visualisering af forandringer. Indgrebet kan foretages i lokalanæstesi f.eks. med 20 ml lidokain, 5 12

mg/adrenalin, 5 mikrog pr. ml., som fordeles jævnt i collumsubstansen. Ved at anvende lokalbedøvelse med karkonstriktor mindsker man perioperativ blødning. (3) Anbefaling af kolposkopi i forbindelse med konisatio: På baggrund af studier vedr. obstetriske komplikationer efter konisatio (se senere afsnit) har konusdybden formentligt en væsentlig betydning for efterfølgende risiko for præterm fødsel. En måde at sikre sig at alle forandringer fjernes ved excision samtidig med at man ikke fjerner mere end nødvendigt er kolposkopivejledt konisatio. Man kan herved indrette sin konus efter transformationszonens udbredning og evt. andre suspekte forandringer. I et nyt retrospektivt case kontrol studie med 469 kvinder inkluderede, har C. Grisot et al belyst værdien af kolposkopivejledt konisatio. De har sammenlignet konisatio foretaget under direkte kolposkopi med henholdsvis kolposkopi umiddelbart før konisatio og ingen kolposkopi forud for indgreb. De finder ingen signifikant forskel mht. frie resektionsrande, men en signifikant reduktion af konusdybde i begge grupper, hvor der foretages kolposkopi, mest udtalt ved direkte kolposkopi, hvor der også er signifikant reduktion af konusdiameter (2Ia). De finder ydermere, at ved højere alder er der tendens til at foretage dybere og større konus. Ved koldknivs konisatio fjernes signifikant mere væv end ved loopexcision (4). Det anbefales så vidt muligt at udskære konus i et stykke for at lette diagnostikken ved den efterfølgende patologiske undersøgelse. Tophat-teknik: M. Mossa et al har i et case kontrol studie med 513 inkluderede kvinder i 2005 sammenlignet konventionel loop excision med top hat teknik, hvor man efter at have foretaget loopkonisatio laver en lille inderkonus (tophat). Sidstævnte har traditionelt været anbefalet, hvis der ved biopsi er påvist AIS eller endocervikal dysplasi. Resultaterne viste, at man ved tophat teknikken fjernede mere væv, men ikke havde en lavere incidens af randinvolvering. Desuden fandt studiet en signifikant højere incidens af ikke optimal follow up ved cytologisk undersøgelse og kolposkopi, pga. transformationszonens beliggenhed oppe i cervikalkanalen (2Ia). I begge grupper inkluderedes patienter med både endo- og ektocervikal dysplasi. (5) Konisatio med tophatsteknik kan således som udgangspunkt ikke anbefales. 13

Tabel med kliniske rekommandationer: Der anbefales excisionsteknik i form af loop eller nåle-diathermi. Det anbefales at foretage kolposkopi umiddelbart før konisatio Konus bør udskæres i et stykke af hensyn til patologens muligheder for at vurdere resektionsrande og konsekvenserne for efterfølgende kontrol. Tophat excision anbefales ikke som udgangspunkt. C C C Komplikationer til konisatio kirurgiske Resumé af evidens: Samlet set er alvorlige, tidlige komplikationer til konisatio sjældne. Den hyppigste bivirkning til indgrebet er svage underlivssmerter som varer de første timer efter operationen. Andre klager kan være ændret udflåd i op til et par uger efter gennemgået konisatio. I et studie, som inkluderede 557 kvinder, havde 71 % øget mængde udflåd de første 2 uger efter indgrebet og 5,6 % af patienterne havde fortsat gener i form af øget mængde udflåd efter 6 uger. (1) Tidlige postoperative komplikationer til konisatio forekommer hos ca. 1-10 %, varierende fra studie til studie, og alt efter hvordan man definerer en komplikation. De hyppigste komplikationer er blødning, infektion og cervikalstenose. I et større studie fra 2009 (2), hvor man havde inkluderet 857 kvinder, fandt man en risiko for intraoperativ blødning på 3,4 %, tidlig postoperativ blødning på 0,6 % og sen postoperativ blødning på 4,9 %. Intraoperativ blødning blev defineret som en komplikation, hvis suturering eller vaginal pakning var nødvendigt for at opnå hæmostase. Tidlig blødning defineredes som blødning indenfor 24 timer og sen blødning som opstået efter 24 timer. Disse tal er sammenlignelige med resultater fra andre studier, dog er den intraoperative blødning noget større i dette studie (3,7,8). I studiet fandt man ligeledes at risikoen for komplikationer er associeret til størrelsen af konus, og at kvinder med en konusdybde > 20 mm har en ca. 2 gange større risiko for at udvikle blødning/infektion. Et studie fra 2002 (4) har vist at konisatio i luteal fasen af menstruationscyklus øger risikoen for postoperativ blødning sammenlignet med kvinder behandlet under den 14

follikulære fase, dette vurderet ved fald i hæmatokritværdien (P <.001) og subjektive rapporter. Intraoperativ blødning var også større hos kvinder i lutealfasen (vurderet ved operatør), denne forskel var dog ikke signifikant. De områder af cervix som oftest bløder under indgrebet, er beliggende kl. 3 og 9, hvor de cervikale arterier løber. Diffus blødning ses oftest hos kvinder med svær kronisk inflammation og kvinder i Magnyl/AK behandling. Blødningen kan oftest standses ved kompression eller ved koagulation. Hæmostaserende suturer er sjældent nødvendige. Kraftig blødning er meget sjælden, og der er kun beskrevet få tilfælde i litteraturen, hvor hysterektomi har været nødvendigt for at opnå hæmostase. Infektionsrisikoen efter konisatio varierer i litteraturen fra 0,8-14,4 % (3,7,8,9). Der er ikke evidens for profylaktisk antibiotisk behandling. Flere studier har dog vist at profylaktisk antibiotisk behandling nedsætter infektionsrisikoen. Cervikal stenose efter konisatio er ligeledes en sjælden komplikation. I studiet med de 557 kvinder beskrevet ovenfor (1) fandt man at 1,3 % havde udviklet stenose 6 mdr. postoperativt (defineret som cervicalkanal < 3 mm). Cervikal stenose ses oftere hos meget unge kvinder (pga. lille cervix) og hos ældre kvinder (pga. atrofisk og østrogendepleteret cervix). Risikoen for cervikal stenose er større, hvis man laver en dyb konus. (6) Komplikationer til konisatio præterm fødsel Problemstilling Konisatio udføres hyppigst på yngre kvinder i den fertile alder. Litteraturen gennemgås med henblik på at evaluere risikoen for efterfølgende præterm fødsel, samt at komme med kliniske rekommandationer med henblik på reduktion af denne risiko. Resumé af evidens: PICOS P: Fødsler hos kvinder behandlet for CIN/AIS (CIN) I: Loop konisatio (large loop excision of the transformation zone (LLETZ) eller loop electrosurgical excision procedure (LEEP)), kold-knivs konisatio, laser konisatio og ablation. 15

C: Fødsler hos kvinder der ikke tidligere er behandlet for CIN, samt kvinder med dysplasi uden efterfølgende behandling. O: Risiko for præterm fødsel (<37 uger, <32 uger, <28 uger), lav fødselsvægt (<2500 g) og perinatal død, med behandlingsprocedure eller konus dybde som exposure. S: Retrospektive studier (justeret eller ikke justeret for potentielle confoundere), i form af registerbaserede kohorte/case-kontrol studier. Tre metaanalyser har analyseret emnet: behandling for CIN og efterfølgende risiko for præterm fødsel og perinatal mortalitet (1-3) (2I-IV). Den første metaanalyse (1) inkluderede 8 mindre retrospektive studier og konkluderede, at kvinder som blev gravide efter excisionel behandling (loop konisatio, laser konisatio og kold-knivs konisatio) af CIN havde øget risiko for præterm fødsel med en relativ risiko på 1.70 (95% CI, 1.24-2.35) efter loop konisatio, 2.59 (95% CI, 1.80-3.72) efter koldknivs konisatio, og 1.71 (95% CI, 0.93-3.14) efter laser konisatio. Desuden var tidligere excisionel behandling associeret med lav fødselsvægt (RR, 2.53; 95% CI, 1.19-5.36), men behandling med ablation var ikke associeret med hverken præterm fødsel eller lav fødselsvægt. Estimaterne ændredes kun marginalt i subgruppe-analyser med studier justerede for maternel alder, rygning og paritet, samt studier med interne referencegrupper. Den anden metaanalyse (2) omhandlede andre svære graviditetsudfald og perinatal død. Metaanalysen konkluderede, at koldknivs konisatio var associeret med øget risiko for perinatal død med en relativ risiko på 2.87 (95% CI, 1.42-5.81), hvilket ikke er tilfældet for loop konisatio. (RR, 1.17; 95% CI, 0.74-1.87), sammenlignet med ikke behandlede kvinder. Den tredje og seneste metaanalyse (3) konkluderede, at excisionelle procedurer som helhed var associeret med en fordobling af risiko for præterm fødsel, sammenlignet med eksterne kontroller (ikke behandlede kvinder) og interne kontroller (før og efter behandling), men ikke sammenlignet med kvinder med CIN uden behandling. Kvinder med forudgående loop konisatio sammenlignet med eksterne kontroller havde ligeledes øget risiko for præterm fødsel (se Forest plot). Desuden var ablation associeret med en let øget risiko for præterm fødsel. 16

I Danmark har loop konisatio været førstevalg i behandlingen af CIN siden starten af 1990 erne. Noehr et al (13) viste i modsætning til seneste metaanalyse en øget risiko for præterm fødsel hos kvinder med forudgående loop konisatio sammenlignet med kvinder med CIN uden efterfølgende behandling, indikerende en øget risiko ved behandlingen i sig selv. Dog kunne et walisisk studie ikke genfinde dette resultat (5) (2I). Noehr et al (13) viste desuden en 3-fold øget risiko for ekstrem - og meget præterm fødsel (hhv. <28 og <32 uger), sammenlignet med ikke behandlede kvinder (2I). Lignende resultater er fundet ved andre nordiske studier (6, 7) (2I). I et dansk tvillingestudie (8) fandt man, på trods af den underliggende høje risiko for præterm fødsel (30-60 %), en merøget risiko for præterm fødsel (OR, 1.58; CI, 1.16-2.14), sammenlignet med ikke behandlede kvinder (2I). I alt 7 studier (9-15) (2I-IV) har undersøgt størrelsen af konus efter excisionsbehandling for CIN og efterfølgende risiko for præterm fødsel, sammenlignet med ikke behandlede kvinder. 4 mindre studier (9-12) viste alle en øget risiko for præterm fødsel ved konusdybde/-højde på 10 mm. Kun et af studierne (11) viste øget risiko ved konusdybde/-højde på <10 mm. Et mindre norsk studie (13) (2I) inkluderende graviditeter efter laser og loop konisatio, viste en øget risiko for præterm fødsel med stigende konusdybde/-højde på 7 % per mm. Et studie inkluderende samtlige danske fødsler over 9 år fra 1997-2005 (14) (2I), viste øget risiko for præterm fødsel efter loop konisatio, med en stigning på 6 % per mm (OR, 1.06; 95% CI, 1.03-1.09). Risikoen var uafhængig af CIN sværhedsgrad og tid siden indgreb. Desuden var risikoen 4-fold forøget ved 2 konisationer, sammenlignet med kvinder uden behandling. Et nyligt mindre studie (15) (2I) registrerende konusmål efter loop konisatio, viste efterfølgende 3-fold øget risiko for præterm fødsel ved konus-tykkelse på >1,2 cm, konusdybde på >17 mm (defineret som konuslængde i pågældende studie) og excisions-volumen på >6 cm 3. I samtlige studier udgør manglende sammenlignelighed mellem de behandlede og ikke behandlede kvinder det største problem, hvilket påvirker graden af evidens. Det er 17

fortsat muligt, at den øgede risiko for præterm fødsel delvist eller helt kan tilskrives forhold associeret til CIN-forandringerne eller bagvedliggende årsager hos de behandlede kvinder. Det ændrer dog ikke ved nedenstående rekommandationer Kliniske rekommandationer: - Kvinder med forudgående excisionel behandling for CIN, (inkl. loop konisatio), har en ca. 2-fold øget risiko for præterm fødsel og lav fødselsvægt (2). - Kvinder som skal behandles for CIN og kvinder der tidligere har fået foretaget konisatio, bør informeres om den forøgede risiko (6,5 % vs. 3,2 % i Dk). - Risikoen er angiveligt stigende med øget konusdybde/-højde (2I). Jo mere væv der excideres, desto større formodes risikoen for præterm fødsel at være, men en endegyldig sikkerhedsgrænse for den enkelte kvinde kendes ikke. - En konusdybde på max 10 mm indeholdende transformationszonen (synlig ved kolposkopi) bør tilstræbes, med mindre der er histologisk eller kolposkopisk mistanke om større udbredelse af dysplasi (2I). Tabel med kliniske rekommandationer: Koniserede har en ca. dobbelt så høj risiko for præterm fødsel sammenlignet med ikke-koniserede og bør derfor informeres om denne risiko Risiko for præterm fødsel efter konus øges med øget konus højde B C Adenokarcinoma in Situ cervicis uteri Problemstilling: Skal Adenokarcinoma in Situ udredes og behandles anderledes end planocellulære dysplastiske forandringer på portio? Resumé af evidens: Adenokarcinoma in situ (AIS) er betydelig sjældnere end planocellulære forandringer i cervix uteri og visse aspekter af behandlingen af AIS er fortsat relativt dårligt belyste. En metaanalyse har vist, at AIS kan behandles konservativt, hvis konus har vist frie rande, idet risikoen for recidiv dysplasi kun var 2,6 % sammenlignet med 19 %, hvis randene ikke var frie (1a). I samme studie fandtes en risiko for senere udvikling af 18

invasiv cancer på 0,1 % ved frie rande sammenlignet med 5,2 % ved dysplasi i resektionsranden (1). Blandt kvinder, som blev hysterektomeret efter konisatio pga AIS fandtes restdysplasi i uterus hos 4% af kvinder med frie resektionsrande mod 30% af kvinderne, hvor resektionsrandene ikke var frie. På den baggrund konkluderes, at kvinder kan allokeres til kontrol efter radikal konus med AIS (2)(2I). Specielt ved AIS er der en fordel ved postoperativ kontrol med HPV test. Således påviser et italiensk observationsstudie at test for High Risk HPV typer var den eneste prediktor for recidiv dysplasi. (3)(2I). Håndtering af patienter med Adenokarcinoma in situ og ikke frie resektionsrandene er vanskelig og der foreligger kun sparsom evidens baseret på små patientgrupper på området. Hvis patienten ikke har fertilitetsønske kan hysterektomi eller rekonus anbefales. Hvis diagnosen AdenoCIS er kendt før indgrebet kan samtidig Cervical Abrasio påvise eventuel restdysplasi i cervikalkanalen. På grund af Cervix Abrasio begrænsede sensitivitet udelukker negativt resultat imidlertid ikke restdysplasi. Tæt opfølgning inkl. HPV test efter tre mdr. er derfor nødvendig hos patienter, hvor man vælger konservativ behandling. AIS kan behandles med LEEP eller NETZ, da et hollandsk arbejde påviser at el- kirurgi opnår samme radikalitet som kold knivs konisatio (4)(2I). Tabel med kliniske rekommandationer: AIS kan behandles efter samme retningslinier som planocellulære forandringer i cervix, da en radikal konus med frie resektionsrande giver minimal risiko for recidiv af dysplasi HPV test efter konus er bedste prediktor for persisterende eller recidiverende dysplasi. AIS opstår i transformationszonen. Konushøjden bør justeres så forandringer i cervikalkanalen medinddrages. A C C Dysplasi og graviditet Problemstilling Skal dysplasi under graviditet behandles anderledes end hos ikke gravide. Resume af evidens og kliniske rekommendationer: 19

Screeningsprøver under graviditet bør undgås. Ved gentagne uforklarlige tilfælde af symptomer bør henvises til KBC. Kolposkopi af gravide bør foretages af gynækologiske speciallæger, da kolposkopien kan være svær at tolke. Formålet med at udrede og kontrollere dysplasi under graviditet er at finde de enkelte patienter, som har udbredt CIS eller cancer med henblik på behandlingsstrategi under graviditeten. Der findes ikke evidens i litteraturen for øget risiko for invasiv cervixcancer under graviditet (1)(2I). Kontrol af dysplasi konstateret før graviditet kan under graviditet undlades med mindre der er tale om CIN 3. CIN 3 skal fortsat have foretaget kolposkopi i 1. trimester og i uge 30 med henblik på at planlægge resten af graviditeten. Biopsi og cytobrush er ikke skadeligt for graviditeten, men bør kun anvendes for at udelukke invasiv sygdom, hvis der er mistanke herom. Såfremt der ikke er tegn på cancer kan kvinden føde til tiden og kontrolleres 8 uger post partum. Nydiagnosticeret ASCUS eller LSIL uanset HPV status under graviditet har ofte spontan regression ved kontrol post partum (3)(2I). Derfor kan patienterne udredes post partum med ny smear ved egen læge. Ved mistanke om invasion eller udbredt CIN 12 er konisatio indiceret (4-6)(2I). Tabel med kliniske rekommandationer: Konisatio under graviditet foretages kun, hvis man vil udelukke invasiv cancer (enten fordi biopsi giver mistanke om invasion eller pga udbredt CIN 3), da graviditet per se ikke øger risiko for udvikling af cervix cancer. Nydiagnosticeret ASCUS/LSIL kan kontrolleres post partum med nyt smear hos egen læge 8 uger post partum C C Kontrol efter konisatio Problemstilling Hvordan sikres effektiv kontrol hos en gruppe patienter med øget risiko for senere udvikling af celleforandringer samtidig med at sygeliggørelse og overkontrol undgås. Resumé af evidens: 20

Emnet er behandlet i de netop reviderede retningslinier fra Sundhedsstyrelsen (1). Her gengives de kliniske rekommandationer: Oversigt over kontrol efter konisatio: Ved frie resektionsrande i patologisvar kan patienten kontrolleres hos egen læge. Ved ikke-frie resektionsrande i patologisvar bør patienten kontrolleres hos gynækologisk speciallæge. Sundhedsstyrelsen anbefaler kontrol med SMEAR + HPVtest 6 mdr. efter konisatio uanset celleforandring (CIN1-3). Det bør dog nøje overvejes at kontrollere patienter med CIS/AIS og samtidig ikke-frie resektionsrande tidligere, f.eks efter 3 mdr. Detaljeret gennemgang se bilag 4. Konsekvens af cytologi og HPV-test hos patienter med ikke frie rande i konus: 1) To normale undersøgelser med normal Retur til screeningsprogram cytologi og negativ HPV-test 2) Normal cytologi og positiv HPV-test Kontrol efter yderligere 6 mdr. (SMEAR + HPV-test) hos gynækologisk speciallæge 3) ASCUS/LSIL og negativ HPV-test Kontrol efter yderligere 6 mdr. (SMEAR + HPV-test) hos gynækologisk speciallæge 4) ASCH/HSIL/AGC/AIS og neg HPV-test KBC hos gynækologisk speciallæge 5) Abnorm cytologi og positiv HPV-test KBC hos gynækologisk speciallæge Svar på KBC: se guideline for kontrol og behandling af histologiske celleforandringer. Referencer Indledning 1. Screening for livmoderhalskræft. Sundhedsstyrelsen 2012 2. Solomon D, Nayar R: The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology. Springer-Verlag 2004 Kolposkopi 1.Massad LS, Collins YC. Strength of correlations between colposcopic impression and biopsy histology. Gynecol Oncol 2003; 89(3):424-8. 21

2. Colposcopy; Pretorius RG, Belinson JL; Minerva Ginecol 2012;64(2):173-80). 3. Pretorius RG, Bao YP, Belinson JL, Burchette RJ, Smith JS, Qiao YL. Inappropriate gold standard bias in cervical cancer screening studies. Int.J.Cancer, 2007;15; 121(10):1218-24. 4. Pretorius RG, Zhang WH, Belinson JL, Huang MN, Wu LY, Zhang X, Qiao YL Colposcopically directed biopsy, random cervical biopsy, and endocervical curettage in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia 2 or worse Am J Obstet Gynecol 2004; 191(2):430-4. 5. Pretorius RG, Belinson JL, Burchette RJ, Hu S, Zhang X, Qiao YL. Regardless of skills performing more biopsies improves the sensitivity of colposcopy. J Low Genit Tract Dis. 2011 Jul;15(3):180-8. 6. Incidence of cervical intraepithelial neoplasi grad 2 or worse in colposkopy-negative/human papillomavirus-positive woman with low-grade cytological abnormalities. Kelly RS, Walker P, Kitchener H, Moss SM.BJOG 2012;119:20-25. 7. Mogensen ST, BakM, Dueholm M, Frost L, Knoblauch NO, Praest J, Svanholm H. Cytobrush and endocervical curettage in the diagnosis of dysplasia and malignancy of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:69-76. 8. Boardman LA, Meinz H, Steinhoff MM, Heber WW, Blume J. A randomized trial of the sleeved cytobrush and the endocervical curette. Obstet Gynecol 2003;101:426-30. Kontrol CIN 1 og 2 1. Guedes AC, Zeferino LC, Syrjänen KJ, Brenna SM. Short-term outcome of cervical intraepithelial neoplasia grade 2: considerations for management strategies and reproducibility of diagnosis. Anticancer Res. 2010 Jun;30(6):2319-23. 2. Ostör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol. 1993 Apr;12(2):186-92. 3. Elit L, Levine MN, Julian JA, Sellors JW, Lytwyn A, Chong S, Mahony JB, Gu C, Finch T, Zeferino LC. Cancer. Expectant management versus immediate treatment for low-grade cervical intraepithelial neoplasia : a randomized trial in Canada and Brazil. 2011 Apr 1;117(7):1438-45. doi: 10.1002/cncr.25635. Epub 2010 Nov 8. 4. Castle PE, Schiffman M, Wheeler CM, Solomon D. Evidence for frequent regression of cervical intraepithelial neoplasia-grade 2. Obstet Gynecol. 2009 Jan;113(1):18-25 5. TOMBOLA Group. Biopsy and selective recall compared with immediate large loop excision in management of women with low grade abnormal cervical cytology referred for colposcopy: multicentre randomised controlled trial. BMJ. 2009 Jul 28;339:b2548. doi: 10.1136/bmj.b2548. 22

6. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference. 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenokarcinoma in situ. J Low Genit Tract Dis. 2007 Oct;11(4):223-39. 7. Koshiol J, Lindsay L, Pimenta JM, Poole C, Jenkins D, Smith JS. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2008 Jul 15;168(2):123-37. Epub 2008 May 15. Review. 8. TOMBOLA Group. Cytological surveillance compared with immediate referral for colposcopy in management of women with low grade cervical abnormalities: multicentre randomised controlled trial. BMJ. 2009 Jul 28;339:b2546. doi: 10.1136/bmj.b2546. 9. Kelly RS, Walker P et al. Incidence of cervical intraepithelial neoplasi grad 2 or worse in colposkopy-negative/human papillomavirus-positive women with low-grade cytological abnormalities. BJOG 2012;119:20-25 10. Stoler MH, Schiffman M; Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance-Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS) Group. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA. 2001 Mar 21;285(11):1500-5. 11. Carreon JD, Sherman ME, Guillén D, Solomon D, Herrero R, Jerónimo J, Wacholder S, Rodríguez AC, Morales J, Hutchinson M, Burk RD, Schiffman M. CIN2 is a much less reproducible and less valid diagnosis than CIN3: results from a histological review of populationbased cervical samples. Int J Gynecol Pathol. 2007 Oct;26(4):441-6. Konus metoder 1.Martin-Hirsch PPL, Paraskevaidis E, Bryant A et al; Surgery for cervical intraepithelial neoplasia (review). The Cochrane Library 2010. 2. Hoffman M S, Mann W J; Cervical intraepithelial neoplasia: Procedures for cervical conization. UpToDate 2012 3. Martin-Hirsch PPL, Keep SL, Bryant A; Interventions for preventing blood loss during the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (Review). The Cochrane Library 2010. 4. Grisot C, Mancini J, Giusiano S et al; How to optimize excisional procedures for the treatment of CIN? The role of colposcopy. Arch Gynecol Obstet (2012), 285:1383-1390. 23

5. Mossa A M, Carter P G, Abdu S et al; A comparative study of two methods of large loop excision of the transformation zone. BJOG, 2005 vol. 112, 490 6.Clevin L, Kjer JJ, Ottesen B. Operativ Gynækologi 2005 Komplikationer til konisatio kirurgiske 1. Luesley DM, Cullimore J, Redman CW, Laeton FG, Emens JM, Rollason TP, et al. Loop diathermy excision of the cervical transformation zone in patients with abnormal 2. cervical smear. BMJ 1990; 300: 1690-3. 2. Ponlawat S, Kietpeerakool C. Perioperative Complications of an Outpatient Loop Electrosurgical Excision Procedure: A Review of 857 Consecutive Cases. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 10, 2009 3. Kietpeerakool C, Srisboon J, Khobja et al. Complications of Loop Electrosurgical Excision Procedure for Cervical Neoplasia: A Prospective Study. J Med Assoc Thai. 2006 May;89(5):583-7. 4. Paraskevaidis E, Davidson EJ, Koliopoulos G, Alamanos Y, Lolis E and Martin-Hirsch P. (2002). Bleeding after loop electrosurgical excision procedure performed in either the follicular or luteal phase of the menstrual cycle: a randomised trial. Obstetrics and Gynecology, 99, 997-1000. 5. Petry KU, Glaubitz M, Maschek H, et al. Electrosurgical loop excision of the transformation zone in treatment of cervix neoplasia. Geburtshilfe Frauenheild. 1996;56:513 516.) 6. Baldouf JJ, Dreyfus M, Ritter J, Meyer P, Philippe E. Risk of cervical stenosis after large loop excision or laser conization. Obstet Gynecol. 1996;88:933 938 7. Mitchell MF, Tortolero-Luna G, Cook E, Whittaker L, Rhodes-Morris H, Silva E. A randomized clinical trial of cryotherapy, laser vaporization, and loop electrosurgical excision for treatment of squamous intraepithelial lesions of the cervix. Obstet Gynecol 1998; 92: 737-44. 8. Lopes A, Beynon G, Robertson G, Daras V, Monaghan JM. Short term morbidity following large loop excision of the cervical transformation zone. J Obstet Gynaecol 1994; 14: 197-9. 9. Prendiville W, Cullimore S, Norman S. Large-loop excision of the transformation zone (LLETZ): a new method of management for women with cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 1054-60. Konisatio og præterm fødsel 24

1. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intra-epithelial or early invasive cervical lesions: a systematic review and meta-analysis of the literature. Lancet 2006; 367: 489-98. 2. Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, Raifu AO, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P et al. Peri-natal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1284. 3. Bruinsma F, Quinn M. The risk of preterm birth following treatment for precancerous changes in the cervix: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2011; 118: 1031-41. 4. Noehr B, Jensen A, Frederiksen K, Tabor A, Kjaer SK. Depth of cervical cone removed by loop electrosurgical excision procedure and subsequent risk of spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol 2009; 114: 1232-8. 5. Reilly R, Paranjothy S, Beer H, Brooks CJ, Fielder HM, Lyons RA. Birth outcomes following treatment for precancerous changes to the cervix: a population-based record linkage study. BJOG 2012;119:236 244. 6. Jakobsson M, Gissler M, Paavonen J, Tapper AM. Loop Electrosurgical Excision Procedure and the Risk for Preterm Delivery. Obstet Gynecol 2009; 114: 504-10. 7. Ørtoft G, Henriksen TB, Hansen ES, Petersen LK. After conisation of the cervix, the perinatal mortality as a result of preterm delivery increases in subsequent pregnancy. BJOG 2010; 117: 258-67. 8. Noehr B, Jensen A, Frederiksen K, Tabor A, Kjaer SK. Loop Electrosurgical Excision of the Cervix and Risk for Spontaneous Preterm Delivery in Twin Pregnancies. Obstet Gynecol 2009; 114: 511-15. 9. Raio L, Ghezzi F, Di Naro E, Gomez R, Luscher KP. Duration of pregnancy after carbon dioxide laser conization of the cervix: influence of cone height. Obstet Gynecol 1997; 90: 978-82. 10. Sadler L, Saftlas A, Wang W, Exeter M, Whittaker J, McCowan L. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA 2004; 291: 2100-6. 11. Samson SL, Bentley JR, Fahey TJ, McKay DJ, Gill GH. The effect of loop electrosurgicalexcision procedure on future pregnancy outcome. Obstet Gynecol 2005; 105: 325-32. 12. Nøhr B, Tabor A, Frederiksen K, Kjaer SK. Loop electrosurgical excision of the cervix and the subsequent risk of preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86: 596-603. 13. Sjøborg KD, Vistad I, Myhr SS, Svenningsen R, Herzog C, Kloster-Jensen A et al. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-control study. Acta Obstetricia et Gynecologica 2007; 86: 423-28. 25

14. Noehr B, Jensen A, Frederiksen K, Tabor A, Kjaer SK. Loop electrosurgical excision of the cervix and subsequent risk for spontaneous preterm delivery: a population-based study of singleton deliveries during a 9-year period. Am J Obstet Gynecol 2009; 201: 33.e1-6. 15. Khalid S, Dimitriou E, Conroy R, Paraskevaidis E, Kyrgiou M, Harrity C et al. The thickness and volume of LLETZ specimens can predict the relative risk of pregnancy-related morbidity. BJOG 2012; DOI: 10.1111/j1471-0528.2011.03252.x. Adenokarcinoma in situ cervicis uteri 1. Salani R, Puri I, Bristow RE. Adenokarcinoma in situ of the uterine cervix. A metaanalysis of 1276 patients evaluating the predictive value of conization margin status. Am J Obstet Gynecol. 2009 Feb;200(2):182.e1-5.. 2. Kim ML, Hahn HS, Lim KT, et al. The safety of conization in the management of adenokarcinoma in situ of the uterine cervix. J Gynecol Oncol. 2011 Mar 31;22(1):25-31. 3. Costa S, Venturoli S, Negri G, et al. Factors predicting outcome in conservatively treated adenokarcinoma in situ of the uterine cervix:an analysis of 166 patient. Gynecol Oncol. 2012 Mar;124(3):490-5. Epub 2011 Dec 1. 4. van Hanegem N, Barroilhet LM, Nucci MR, et al. Fertility-sparing treatment in younger women with adenokarcinoma in situ of the cervix. Gynecol Oncol. 2012 Jan;124(1):72-7. Epub 2011 Oct 24. Graviditet og dysplasi 1. Nevin WR, Soeters R, Dehaeck CM el al. Cervical karcinoma associated with pregnancy. Obstet Gynecol Servey 1995; 228-39. 2. Fader AN, Alward EK, Niederhauser A, et al. Cervical dysplasi in Pregnancy: a multiinstitutional evaluation. Am J Obstet Gynecol 2010;203:113.e1-6. 3. Wetta LA, Matthews KS, Kemper ML, et al. The management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy: is colposkopy necessary? J LOW Genit Tract Dis 2009; 13:182-4. Coppola A, Sorossky J, Casper R et al. The clinical course of cervical karcinoma in situ diagnosed during pregnancy. Gynecol Oncol 1997; 67: 162-65; 5. Woodrow N, Permezel M, Butterfield et. al. Abnormal cytology in pregnancy. Aust N ZObstet Gynaecol 1998; 38: 161-65; Bilag 3 6. Robinson WR, Webb S, Tirpack J et al. Management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy with loop excision Gynecol Oncol 1997; 64: 153-55). 26