Baggrundsnotat for medicinsk behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, mcrpc Fagudvalg under Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin, RADS, er et rådgivende udvalg, som udarbejder udkast til behandlingsvejledning og baggrundsnotat for anvendelse af medicin inden for specifikke behandlingsområder. Dokumenterne forelægges RADS, som herefter træffer beslutning om indholdet af den endelige behandlingsvejledning og baggrundsnotat. I denne vejledning har RADS foretaget ændringer i forhold til Fagudvalgets indstilling (se note side 14). Målgruppe Urologiske og onkologiske afdelinger Lægemiddelkomitéer Sygehusapoteker Udarbejdet af RADS på baggrund af forslag til baggrundsnotat fra fagudvalget for medicinsk behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer under Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin Godkendt af RADS 12. november 2013 Version: 1.1 Dok. nr.: 141063 Dato: Januar 2014 1 Formål Formålet med dette baggrundsnotat er at skabe transparens i forhold til beslutningsgrundlaget, der har ført frem til behandlingsvejledningen for medicinsk behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. Der foreligger ikke sammenlignende studier mellem de nye lægemidler, der er indført eller under indførelse på indikationen metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. 2 Baggrund 2.1 Introduktion Ved metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mcrpc) forstås i denne sammenhæng prostatacancer med påviste metastaser, involverende enten knogle, lymfeknuder eller parenkymatøse organer, der progredierer trods serum-testosteron i kastratniveau. Behandling af denne patientgruppe forudsætter et tæt multidiciplinært samarbejde. 2.2 Patientgrundlag Omkring 1200 danske patienter dør årligt af prostatacancer. Idet hovedparten af dødsfaldene forekommer blandt patienter med metastatisk sygdom i progression trods relevant endokrin behandling (mcrpc), må dette antal antages at afspejle incidensen af mcrpc. Prævalensen er formentligt mellem 3 4.000. Mange nye lægemidler til behandling af mcrpc er under udvikling/introduktion. Flere af disse lægemidler forventes at opnå godkendelse inden for kort tid. Bivirkningsprofilen af de nye lægemidler er forskellig, og dette vil sammen med effekten, have indflydelse på hvordan behandlingen af patienter med mcrpc vil ændres, efterhånden som disse midler opnår godkendelse til rutineanvendelse. I dag har abiraterone markedsføringstilladelse og er registreret til 1. linje behandling af patienter med mcrpc. Baggrundsnotat Side 1 af 14
Docetaxel har indtil for få måneder siden været førstevalgspræparat og er primært blev tilbudt til patienter i god almentilstand (perfomance 0-1), hvilket har begrænset antallet af patienter med mcrpc, der modtog behandlingen til ca. 4-600 nye tilfælde årligt. Med indførelse af abiraterone tidligere i sygdomsforløbet, vil antallet af nye patienter formodes at stige og behandlingstiden kan blive længere. Patientantallet kan ikke angives specifikt, men forventes at være 8-1200. Også for de nye lægemidler gælder, at det væsentligst er patienter i god almentilstand, der har gavn af behandlingen. I de foreliggende undersøgelser er antallet af patienter i dårlig almen tilstand (performance >2) begrænset og effekten af de nye lægemidler hos patienter i dårlig almen tilstand bør derfor afklares i nye kliniske studier. 3 Lægemidler Baggrundsnotatet omfatter behandling af patienter med følgende lægemidler: L02BX03, abiraterone L01CD04, cabazitaxel L01CD02, docetaxel L01, enzalutamid, har endnu ikke fået tildelt ATC-kode Abiraterone (se tabel 1) Abiraterone er en selektiv hæmmer af CYP17 komplekset. Abiraterone blokerer for dannelsen af androgener i gonader, binyrer og tumor. Da egen produktion af androgener i tumor er af betydning, opnås med abiraterone en mere komplet kastration. Abiraterone er vist effektivt både før og efter docetaxel hos patienter med mcrpc (6,7). Abiraterone har færre bivirkninger end docetaxel. Oral formulering, tablet. Registreringsstatus: 1. linje behandling af ptt. med mcrpc (Præ-kemo). 2. linje behandling efter progression under/efter behandling med docetaxel (Post-kemo). Væsentligste bivirkninger: Hypertension, hypokaliæmi, træthed. Der henvises i øvrigt til det godkendte produktresume fra EMA (14) og bilag 2.1. Cabazitaxel (se tabel 1) Cabazitaxel er et tubulinbindende taxan, som har vist aktivitet i modeller med docetaxel resistens. Effekt med levetidsforlængelse af cabazitaxel blev påvist i et fase III studie, TROPIC (4), der inkluderede mcrpc, som progredierede under eller efter docetaxelbehandling. Cabacitaxel har flere bivirkninger end abiraterone og enzalutamid. IV, formulering. Registreringsstatus: 2. linje behandling efter progression under/efter behandling med docetaxel (Post-kemo). Væsentligste bivirkninger: Leucocytopeni, trombocytopeni, neutropeni, febrilia, diarré og træthed. Der henvises i øvrigt til det godkendte produktresume fra EMA (14) og bilag 2.2. Baggrundsnotat Side 2 af 14
Docetaxel (se tabel 1) Docetaxel er et antimitotikum, som binder til mikrotubulus, der stabiliseres således af depolymerisering forhindres. Effekten af docetaxel blev påvist i to fase III studier, TAX-327 (1,2) og SWOG 99-16 (3), der inkluderede patienter med mcrpc. IV, formulering. Registreringsstatus: Væsentligste bivirkninger: 1. linje behandling af ptt. med mcrpc (præ-kemo). Leucocytopeni, trombocytopeni, neutropeni, febrilia, diarré og træthed. Der henvises i øvrigt til det godkendte produktresume fra EMA (14) og bilag 2.3. Enzalutamid (se tabel 1) Enzalutamid er et potent antiandrogen, der blokerer receptoren, inhiberer den nucleære translokation af androgen receptor og hæmmer bindingen af det aktiverede kompleks til DNAstrengen. Enzalutamid er vist at forlænge overlevelsen hos patienter med mcrpc efter kemoterapi sammenlignet med placebo (5). Enzalutamid har færre bivirkninger end cabacitaxel. Oral formulering, blød kapsel. Enzalutamid kan ikke anvendes efter forudgående behandling med abiraterone på baggrund af forventning om krydsresistens mellem lægemidlerne (11,15). Lægemidlet kan i sådanne tilfælde kun anvendes i protokollerede forsøg (se KRIS beslutning). Registreringsstatus: 2. linje behandling efter progression under/efter behandling med docetaxel (Post-kemo). Væsentligste bivirkninger: Hovedpine, hedestigninger, neutropeni, kognitive foirstyrrelser, hukommelsesbesvær, hallucinationer, tør hud, pruritus, kramper. Der henvises i øvrigt til det godkendte produktresume fra EMA (14) og bilag 2.4. Fremtidige lægemidler Der er flere nye lægemidler til behandling af mcrpc er under udvikling/introduktion. Flere af disse lægemidler forventes at opnå registrering inden for kort tid. Bivirkningsprofilerne for de nye lægemidler er forskellige, og dette vil sammen med effekten, have indflydelse på hvordan behandlingen af patienter med mcrpc vil ændres, efterhånden som disse midler opnår godkendelse til rutineanvendelse. Der foreligger ikke undersøgelser af rationelle behandlingssekvenser på nuværende tidspunkt. 4 Metode I det foreliggende baggrundsnotat er der udelukkende anvendt data fra publicerede fase III studier, som af de internationale selskaber rangeres som studier med høj evidens. Der foreligger ikke sammenlignende undersøgelser mellem nogen af præparaterne. Effekten af de enkelte stoffer fremgår af tabel 1. Tillige inddrages publikationer (10,11,15) som illustrerer hypotesen om krydsresistens mellem abiraterone og enzalutamid, således at en patient som er behandlet med et af lægemidlerne ikke efterfølgende kan behandles med det andet. Baggrundsnotat Side 3 af 14
5 Performance I baggrundsnotatet refereres til WHO s performance status, som er beskrevet nedenfor. 6 Behandlingskriterier Alle patienter i performance 0-1 med mcrpc i progression enten biokemisk (PSA), klinisk eller radiologisk, efter standard hormonel behandling, skal tilbydes behandling, medmindre denne er kontraindiceret på grund af komorbiditet. Data for behandling af patienter med performance >1 er usikker, hvorfor registrering af effekt og bivirkninger i prostatacancerdatabasen prioriteres. Yderligere erfaring vedr. behandling af patienter med performance > 2 bør skaffes ved at lade patienterne indgå i kliniske protokoller. 7 Skiftekriterier Der foreligger ingen undersøgelser, der belyser behandlingssekvensen. Efter progression på abiraterone behandling bør patienterne tilbydes docetaxel, efterfulgt af cabacitaxel. Nationalt vil der være mulighed for at bidrage med viden ved at fastlægge nogle generelle behandlingsretningslinjer og opsamle data fra disse i den nationale database for prostata cancer. Langtidsbehandling med docetaxel eller cabazitaxel udover 10 serier har ikke dokumenteret Baggrundsnotat Side 4 af 14
effekt, studier med længerevarende kemoterapeutisk behandling pågår. Retningslinjer er beskrevet nedenfor. 8 Seponeringskriterier Behandlingen skal seponeres, hvis der enten er biokemisk - PSA progression (8) eller radiologisk progression (røntgen eller knogleskintigrafi) (8) i henhold til Recist version 1.1 (9), samt hvis der opstår uacceptable bivirkninger relateret til behandlingen. Endokrin behandling opretholdes. 9 Lægemiddelvurdering I det følgende præsenteres de omhandlede lægemidlers effekt og bivirkninger, fagudvalgets værdier og præferencer, compliance/convenience forhold samt aspekter vedr. patientsikkerhed. 9.1 Lægemidlernes effekter og bivirkninger Der foreligger ingen sammenlignende undersøgelser af lægemidlerne omtalt i dette baggrundsnotat. Effekt fremgår af Tabel 1 og bivirkninger af tabel 2.1 Abiraterone, 2.2 cabazitaxel, 2.3 docetaxel og 2.4 enzalutamid placeret sidst i dokumentet. Tabel 1: Fase III undersøgelser 9.2 Værdier og præferencer vedr. lægemiddelalternativerne Fagudvalget finder det afgørende, at der i forhold til vurdering af lægemidlerne er dokumenteret effekt på de valgte kritiske effektmål. Baggrundsnotat Side 5 af 14
9.3 Compliance/convenience Abiraterone (tablet) og enzalutamid (kapsel) er til peroral indgift. Der er risiko for fejldosering med abiraterone, hvor den anbefalede dosis er 1000 mg dagligt (4 tabletter á 250 mg) som en enkelt dosis. Desuden er der et compliance forhold, da abiraterone bør indtages mindst 2 timer efter et måltid, og føde må ikke indtages i mindst 1 time efter indtagelse af tabletterne. Den anbefalede dosis for enzalutamid er 4 kapsler á 40 mg dagligt, som skal indtages på samme tid hver dag som en enkelt dosis, hvilket kan give risiko for fejldosering og negativt compliance forhold. Begge lægemidler skal indtages hele og kan ikke deles, opløses eller tygges, hvilket for visse patienter ved f.eks. synkebesvær kan være en ulempe. Docetaxel og cabazitaxel er begge infusionskoncentrater til parenteral administration efter fortyndning. Dette medfører, at patienten er afhængig af kontakt med sundhedspersonale for administration af lægemidlet, hvilket kan være uhensigtsmæssig for visse patientgrupper. 9.4 Patientsikkerhed Der er udfærdiget en systematisk gennemgang af de patientsikkerhedsmæssige aspekter ved behandling med abiraterone, cabazitaxel, enzalutamid og docetaxel. Ud fra et patientsikkerhedsmæssigt synspunkt er tabletbehandling af flere grunde at foretrække: Administration af infusionskoncentrater kræver tilberedning under aseptiske forhold og risiko for fejl ved tilberedning Tabletbehandling er velegnet til selvadministration I. v. administration kræver særligt udstyr og trænet personale For alle fire præparaters vedkommende er: Der krav om monitorering af bl.a. leverfunktion Det aktuelt med særlig patientinformation om bl.a. lægemidlernes administration, effekt og bivirkninger For abiraterones vedkommende foreligger en anbefaling af indtagelse forskudt for måltider. Eneste præparat, som ikke kræver samtidig indtagelse af prednisolon er enzalutamid. Der er således fordele og ulemper for de enkelte præparater, hvorfor patientsikkerhedshensyn alene ikke peger på afgørende hensyn for præparatvalg. I valget af behandling lægger fagudvalget størst vægt på effekten, da behandlingssvigt er forbundet med alvorlig risici. Ved skift fra et præparat til et andet præparat skal patienten instrueres grundigt på ny til f.eks. ændrede administrationsrutiner, monitoreringsbehov og bivirkninger. 9.5 Direkte lægemiddelrelaterede omkostninger Fagudvalget vurderer, at administration af docetaxel og cabazitaxel kræver ekstra ressourcer i form af sygeplejersketid sammenlignet med administration af abiraterone og enzalutamid. Tidsforbruget knytter sig til varigheden af infusionerne, præmedicineringen og overvågning relateret til risikoen for allergisk reaktion. Baggrundsnotat Side 6 af 14
10 Konklusion og behandlingskaskade Der foreligger ikke sammenlignende undersøgelser, der belyser behandlingen af patienter med mcrpc. Som udgangspunkt må det kræves, at patienterne er i verificeret progression før man overvejer skift af behandling. National ibrugtagningstilladelse af abiraterone som 1. linje behandling i Danmark (KRIS), er opnået i april 2013, hvorfor præparatet medinddrages i behandlingskaskaden (12). National ibrugtagningstilladelse af enzalutamid til patienter som ikke (længere) responderer på docetaxel, og som ikke tidligere er behandlet med abiraterone er opnået i oktober 2013 (13). Ved progression efter behandling med abiraterone er det næste lægemiddelvalg docetaxel. Der er betydende forskelle i de patientpopulationer der er indgået i fase III undersøgelser af abiraterone før kemoterapi og docetaxel, og der foreligger ikke sammenlignende undersøgelser mellem de to præparater, men på baggrund af bivirkningsprofilen og effekt af behandlingerne må man anbefale, at abiraterone bliver 1. valgspræparat. Ved fornyet progression er der dokumenteret effekt af behandling med cabazitaxel efter docetaxel kemoterapi. Dertil er der dokumenteret effekt på overlevelse ved anvendelse af såvel abiraterone som enzalutamid hos patienter efter tidligere behandling med docetaxel. RADS anfører: Enzalutamid vil være behandlingsvalget efter docetaxel, såfremt dette lægemiddel eller abiraterone ikke tidligere har været anvendt (10,11,15). Behandlingsalgoritme Skift af Algoritme linjebehandling, ved fornyet progression 1. linje abiraterone 4 tabletter a 250 mg x 1 (Evidensniveau: Høj) 2.A. linje docetaxel 75 mg/m2 I.V. hver 3. uge (Evidensniveau: Høj) 2.B. linje enzalutamid RADS anfører: KUN efter docetaxel til patienter som ikke tidligere har modtaget behandling med abiraterone. 4 kapsler a 40 mg dgl (Evidensniveau: Høj) 3. linje cabazitaxel 25 mg/m2 I.V. hver 3. uge (Evidensniveau: Høj) Baggrundsnotat Side 7 af 14
11 Efterlevelsesmål Som udgangspunkt skal alle patienter med mcrpc i progression vurderes med henblik på yderligere behandling. På grund af bivirkning, komorbiditet og eksklusionskriterier er forventningen at omkring 75 % af patienter med mcrpc vil kunne tilbydes yderligere behandling med abiraterone. Efterfølgende behandlinger med docetaxel må forventes at kunne gives til omkring halvdelen af de patienter, der er blevet behandlet med abiraterone. Det må forventes at mellem 10 20 % af patienterne vil kunne tilbydes yderligere behandling. Skønnet er behæftet med en betydelig usikkerhed, da der ikke foreligger undersøgelser med langtidsopfølgning på patienter med mcrpc, der har modtaget flere på hinanden følgende behandlinger. 12 Behandlingsmål Det primære behandlingsmål er forlænget overlevelse med hovedvægt på progressionsfri overlevelse. Alle patienter med mcrpc bør vurderes med henblik på mulighed for yderligere behandling. Da rækkefølgen af de enkelte behandlinger er ukendt er det ikke muligt at angive, hvor stor procentdel af det samlede lægemiddelforbrug de forskellige lægemiddelalternativer forventes at udgøre. Behandlende afdelinger bør indrapporteres med anvendelse af behandlingsspecifikke koder til Landspatientregisteret af hensyn til monitorering af såvel omfang af behandling som vurdering af behandlingseffekt. 13 Revurderingskriterier Behandlingen af patienter med mcrpc skal revurderes, når der foreligger fase III data fra behandling med enzalutamid, sammenlignende undersøgelser af effekten af de enkelte lægemidler overfor hinanden, og undersøgelser af sekventiel behandling. Udvikling af nye midler, herunder vacciner, må forventes inden for relativt få år, hvorfor den nærværende vejledning skal revurderes løbende. Baggrundsnotat Side 8 af 14
14 Referencer 1: Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitixantrone plus prednisobne for advanced prostate cancer NEJM 2004;351:1502-12 2: Berthold DR, Pond GR, Soban F et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26:242-5 3: Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared mitixantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer NEJM 2004;351:1513-20 4: De Bono JB, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistent prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancer 2012;376:1147-54 5: Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. NEJM 2012;367:1187-97. 6: Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone acetat for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival of the COU-AA-301 randomized double-blind, placebo controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13:983-92 7: Ryan CJ, Smith MR, De Bono JS et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. NEJM 2012, epub ahead of print 8: Sher HI, Halabi S, Tannock I et al. Design and End Points of Clinical Trials for Patients With Progressive Prostate Cancer and Castrate Levels of Testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. JCO 2008;26:1148-59 9: Nishino M, Jagannathan JP, Ramaiya NH, van den Abbeele AD. Revised RECIST guideline version 1.1: What oncologists want to know and what radiologists need to know. AJR 2010;195:281-9 10: Noonan K. L., North S., Bitting R. L. et al. Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after enzalutamide. Annals of Oncology 24: 1802 1807, 2013 11: Schrader A J, Boegemann M, Ohlmann C-H et al. Enzalutamide in Castrationresistant Prostate Cancer Patients Progressing After Docetaxel and Abiraterone. European Association of Urology. http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2013.06.042 12: KRIS Ibrugtagningstilladelse for abiraterone: Zytiga (Abiraterone) Zytiga (Abiraterone) anbefales som 1. linie behandling af patienter med uhelbredelig metastaserende kastrationsresistent prostatacancer (M-1 CRPC). 13: KRIS ibrugtagningstilladelse for enzalkutamid: Enzalutamid (Xtandi) Xtandi anbefales som 3. linje (eller senere) standardbehandling af mænd med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (mcrcp), hvis sygdom er prodigeret under eller efter Docetaxelbehandling. Det er en forudsætning for anbefalingen, at lægemidlet ikke anvendes efter brug af Abirateron (Zytiga), samt at dette fremgår af den kommende behandlingsvejledning, som er under udarbejdelse i regi af Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS). 14: European Medicines Agency, link til: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_s earch.jsp&mid=wc0b01ac058001d124 15: Heidenreich A, Pfister D, Merseburger A et al. Castration-resistant Prostate Cancer: WhereWe Stand in 2013 and What Urologists Should Know. 2013 European Association of Urology. http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2013.05.021 Baggrundsnotat Side 9 af 14
Tabel 2.1. Bivirkning, abiraterone Ryan CJ, Smith MR, De Bono JS et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. NEJM 2012, epub ahead of print Baggrundsnotat Side 10 af 14
Tabel 2.2. Bivirkning cabacitaxel (og mitoxantrone). De Bono JB, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistent prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancer 2012;376:1147-54 Baggrundsnotat Side 11 af 14
Tabel 2.3. Bivirkninger docetaxel (og mitoxantrone). Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitixantrone plus prednisobne for advanced prostate cancer. NEJM 2004;351:1502-12 Baggrundsnotat Side 12 af 14
Tabel 2.4. Bivirkninger enzalutamid. Scher HI, Fizazi k, Saad F et al. Increased Survival with Enzalutamid in Prostatic Cancer after Chemotherapy. NEJM 2012. DOI 10.1056/NEJMoa1207506 Baggrundsnotat Side 13 af 14
Note vedrørende RADS godkendelse af nærværende vejledning: I forbindelse med godkendelse har RADS foretaget ændringer i Fagudvalgets indstilling. RADS mener ikke at der er evidens for anvendelse af enzalutamid efter behandling med abiraterone. Derfor er der indført en linje 2B i afsnit om behandlingsalgoritme. Af samme anledning er fagudvalgets anbefalinger om et sådant regime som standardbehandling fjernet fra denne vejledning. Ændringslog: Version: Dato: Ændring: 1.0 December 2013 1.1 Januar 2014 Punkt 10, 5 afsnit, tilføjes: RADS anfører: Punkt 10, Behandlingsalgoritme, 2.B linje tilføjes: RADS anfører: Side 14: Fagudvalgets sammensætning. Afsnit er fjernet. Der henvises til RADS hjemmeside, www.rads.dk. Baggrundsnotat Side 14 af 14