Hvad ved vi fra dyreforsøg med fokus på cocktaileffekter og risikovurdering (og hormonforstyrrende stoffer) Professor Ulla Hass, DTU Fødevareinstituttet Konference: Status for de uløste problemer med kemikalier, Det Økologisk Råd, 4. februar 2015
Beskyttelse af mennesker- er der risiko? Risikovurdering: Dosis uden effekt (NOAEL) i forsøgsdyr Deles normalt med 100, fordi mennesker er: - mere følsomme end forsøgsdyr - mere forskellige; genetik og miljø Acceptabelt/tolerabelt dagligt indtag, ADI/TDI Sammenlignes med eksponering af mennesker Hvis eksponering mindre end ADI/TDI => ingen risiko Normalt et stof ad gangen, men.
Mange stoffer mange kilder 3
Cocktaileffekter, dyreforsøg 4 Effekt ved NOAEL for de enkelte stoffer? Forudsiges med dosisaddition? Risiko? 2 store mix-forsøg med stoffer og doser baseret på human eksponering
Design af dyreforsøg Stof alene eller i mix, GD7-PND16 Toksicitet? Hormoneffekter Via moderkage Via mælk Fødsel Unger: AGD, brystvorter, reproduktionsorganer, misdannelser Adfærd, kønsmodning, østruscyklus, repro-organer, misdannelser, sædkvalitet, hormoner m.v.
Følsomme effektmål for anti-androgen effekt Anogenital afstand, AGD, dag 1 Hanunger ~ 2 x hununger Brystvorter, dag 13 Hanunger ~ 0; hununger = 12 Blændet mht. doseringsgruppe
Kan man forudsige cocktaileffekter? Dose-addition Cocktaileffekt = Mange studier har vist at det samme gælder for hormonforstyrrende stoffer Dosis-addition: alle doser bidrager til cocktaileffekt Mange bække små.
8 Tre anti-androgener, samme mekanisme Kortere AGD ved NOAEL for enkeltstoffer: Cocktail-effekt Forudsiges med dosis-addition Hass et al. 2007 Environ Health Perspect 115
Betydning af kortere AGD hos hanunger Nedsat penislængde Øget risiko for hypospadi (Welsh et al 2008) (Christiansen et al 2008)
10 Misdannelser spaltet penis/hypospadi 2 1 0% + 0% + 0% = ~ 60% 1) Spaltet penis, synlig penisknogle, meget alvorlig hypospadi 2) Blind vaginal åbning
Mix-forsøg, risiko? 11 Phtalater Pesticider BPA Kosmetik Medicin Stof Ratio DBP 0,01 DEHP 0,02 Vinclozolin 0,009 Prochloraz 0,014 Procymidone 0,015 Linuron 0,0006 Epoxiconazole 0,01 ppdde 0,001 Bisphenol A 0,0015 Butyl paraben 0,06 OMC 0,12 4-MBC 0,06 Paracetamol 0,8 13 stoffer: 4 Østrogener 9 Anti-androgener Mix-ratio: høje ende af human eksponering, mg/kg/dag To store forsøg
Mix-forsøg, Effekt på brystorter NOAELmix = 150/3 = 50 TDImix = 50/100 = 0,5 Eksponering = 1 1/0,5 = 2 => Risiko 12 Christiansen et al. IJA, 2012, 35, 303 316
Østrus cyclus hos rotter 13 Cycklus på 4-5 dage Uregelmæssing cyclus: < 4 dage eller > 5 dage Forsøg 1: Ingen effekt ved 5 og 9 mdr. Forsøg 2: Ingen effekt ved 3 mdr. Uregelmæssig cyklus, 9-12 mdr. Tegn på overgangsalder Effekt på dette? (Jacobsen PR. PhD Thesis 2013)
Østrus cyclus, 12 mdr. 14 Færre regelmæssige ved 100 gange human eksponering Tegn på tidligere overgangsalder hos rotter Cocktaileffekt? Mennesker? (Isling et al., 2014)
Tidlige og sene effekter af tidlig eksponering? Eksponering af mennesker, høje ende = 1 Kortere AGD og nedsat prostatavægt 0,6 Brystvorter, hanunger 0,5 Færre sædceller 0,6 eller 0,3? Tidligere menopause og nedsat ovarievægt 0,3 Tyder på, at højt eksponerede gravide ikke er tilstrækkeligt beskyttede
Miljørelevant mix? Vores resultater ser måske kun toppen af Sandsynligt at isbjerget blive udsat for alle stofferne samtidigt????? Mix ~ 20 1000 er er mistænkte ~ 30-100.000 stoffer uden relevante undersøgelser for hormonforstyrrende effekt
Kumulativ risikovurdering Stof Kosmetik Arbejde Vand Luft Produk ter Fødevarer Lægemidler Stof 1 Stof 2 Stof 3 Stof 4 Stof 5 Stof 6 Stof 7.. Stof n Alle kilder og stoffer?
Gruppering til risikovurdering? Alle eller undergrupper? Hormonforstyrrende effekter, alle typer Anti-antiandrogen effekt Østrogen effekt Andre hormoneffekter? Fedme, sukkersyge, brystvæv osv. osv. Effekt på skjoldbruskkirtel (thyroidea) hormoner
Går det fremad? DTU s rådgivning: vigtigt at give plads til andre stoffer og kilder Mange gode hensigtserklæringer Metodeudvikling og overvejelser EFSA 2012, gruppering: Samme slags effekter MST: Kumulativ risikovurdering af 4 phthalater, ECHA Men Går på tværs af reguleringsområder, f.eks. pesticider, miljøkemikalier i mad osv.
Konklusioner Cocktaileffekter ved doser, hvor de enkelte stoffer ikke har effekt Kan forudsiges med dosis-addition Ét stof ad gangen undervurderer risikoen Tegn på at højt eksponerede gravide kvinder ikke er tilstrækkeligt beskyttede mod cocktaileffekter af hormonforstyrrende stoffer Kumulativ risikovurdering: Nødvendigt og muligt Det går fremad, men ikke lynhurtigt
Tak for jeres opmærksomhed!