Lægemidler med virkning på kredsløbet Ulf Simonsen Farmakologisk Institut Aarhus Universitet Juni 2011 Hypertension Blodtryk (BT) = hjertets minutvolumen (SV x frekvens) x modstand Modstanden d er øget Definition: Systolisk BT > 140 mm Hg Diastolisk BT > 90 mm Hg Hvorfor hypertension skal behandles? Komplikationer til hypertension Hypertensive Malign hypertension (fundus hypertonicus IV) Hjerneskade (encefalopati) Hjerneblødning (haemorragia cerebri) Venstre ventrikelhypertrofi Kongestiv hjerteinsufficiens/svigt Nyreinsufficiens Aortadissektion Aterosklerotiske Blodprop i hjernen (thrombosis cerebri) Iskæmisk hjertesygdom Angina pectoris, myokardieinfarkt, rytmeforstyrrelser Perifer arteriel insufficiens (claudicatio intermittens) Farmakologisk behandling BT=COxTPR Nedsættelse af minutvolumen Beta-adrenoceptor antagonister (fx atenolol) Nedsættelse af minutvolumen, senere nedsættelse af perifer modstand Diuretika - thiazider (fx bendroflumetiazid) Nedsættelse af perifer modstand calciumkanalblokkere (fx nifedipin, diltiazem, verapamil) ACE-hæmmere (fx kaptopril, enalapril) AT1-antagonister (fx losartan) Andre loop-diuretika (fx furosemid) kalium-besparende diuretika (amilorid, spironolakton) renin hæmmer (aliskirin) centralt virkende (metyldopa) Alfa-adrenoceptor antagonist (prazosin, doxazosin) alfa-,beta-adrenoceptor antagonist (labetalol, carvedilol) DIURETIKA = farmaka, der øger udskillelsen af Na + og dermed vand Ascenderende ben: 35% reabsorption af Na+ Loop diuretika Distale tubuli: 10% reabs Tiazider Samlerør: 3% Kaliumbesparende 1
Diuretika; Virkningsmekanismer i behandlingen af hypertension Tiazider Initiel nedsat volumen, på længere sigt nedsat perifer modstand Hypokaliæmi, forværret lipidprofil, øget serum-urat Loop diuretika Volumen nedsættelse Hypokaliæmi, kraftig diurese Kaliumbesparende Svagt virkende Anvendes især som supplement til anden diuretisk behandling Hyperkaliæmi β-adrenoceptor antagonister Propranolol,metoprolol, atenolol, labetolol, pindolol, timolol, sotalol, carvedilol Blokerer β 1/2 -receptorer Selektivitet, egenstimulerende virkning, membranstabiliserende Blodtrykreducerende virkningsmekanisme Nedsætter cardiac output samt (på sigt) perifer modstand Initiel reduktion i minutvolumen autoregulation ti tendens til faldende modstand Reduktion i renin-sekretion reduceret [angiotensin-ii] er Hypertensio arterialis, angina pectoris, arytmier, hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt, thyreotoksikose, migræne-profylakse, øsofagusvaricer, glaukom Træthed, svimmelhed, søvnforstyrrelser, mareridt, depression, GI-gener, bradykardi, AV-blok, kolde hænder og fødder, bronkospasmer, ændrer lipidprofil, øger insulinresistens, seponeringssyndrom Ekspression and localisering af Ca 2+ kanaler og pumper i glat muskulatur Calcium kanalblokkere Dihydropyridin-derivater (nifedipin, nitrendipin, nicardipin, felodipin) Karselektive Nifedipin Verapamil Non-dihydropyridiner Papaverin-derivat = verapamil Benzothiazepin-derivat = diltiazem Direkte kardiel effekt Diltiazem Calcium kanalblokkere (L-type) Vasodilatation nedsætter BT og dermed hjertes arbejde Dilatation af koronararterier øger blodgennemstrømning i hjertet En hvis natriuretisk effekt i lav dosering Non-dihyropyridiner (verapamil, diltiazem) har negativ kronotrop og inotrop virkning Verapamil/diltiazem + betaadrenoceptor-antagonist: KONTRAINDICERET Calciumkanalblokkere bivirkninger Dihydropyridiner Rødme, svimmelhed, hovedpine Takykardi Diuretika resistente ødemer Non-dihydropyridiner Bradykardi AV blok Hjerteinsufficiens, hypotension pga. negative inotrope virkning Verapamil/diltiazem + betaadrenoceptor-antagonist: KONTRAINDICERET 2
Renin-angiotensin systemet Bradykinin Vasokonstriktion Vasodilatation Hæmning af angiotensin II farmakodynamiske virkninger ACE hæmmere Kaptopril Enalapril Ramipril Trandolapril ACE AT 1 Angiotensin II receptor antagonister Losartan Candesartan Valsartan Vaskulær vækst Angiotensinogen renin Angiotensin I Øget Na+- og vand reabsorption ACE aldosteron Angiotensin II ACE-hæmmere AT 1 -receptor antagonister Kaptopril Hypertension Hjerteinsufficiens God absorption Elimineres renal + hepatisk (t½=4h) Hypotension Hoste (20% af patienter) Hyperkaliæmi Sj. Angioneurotisk ødem Sj.Toksisk hepatitis Kontraindikationer Graviditet, nyrearteriestenose (s-kreatinin bør følges) Enalapril Hypertension Hjerteinsufficiens God absorption Elimineres renal + hepatisk (t½=30-35h) 35h) og kontraindikationer Samme som captopril Losartan Hypertension Hjerteinsufficiens (ved intolerans for ACE hæmmere) Metaboliseres (CYP3A4, CYP2C) i lever til aktive metabolit t½=2h og for aktive metabolit t½=6-9h, renal udskillelse Svimmelhed Hyperkaliæmi Hoste og angioødem sj. end hos ACE hæmmere Forhøjede levertal Angiotensin II-receptor antagonister/at 1 - receptor antagonister Ligeværdigt førstevalg til behandling af hypertension (SCOPE, LIFE, VALUE) Fx losartan, candesartan Særligt fordelagtig ved diabetisk nefropati Til hjerteinsufficiens ved ACEhæmmerintolerans Svimmelhed, ortostatisk hypotension, hyperkaliæmi S-kreatinin bør følges Hypertensio arterialis; Behandlingsprincipper A C B D Kombinationsterapi med 2-3 præparater er ofte nødvendig for at opnå de rekommanderede mål 3
Øvrige præparater Der er kun mangelfuld dokumentation for α- blokkere, centralt virkende antihypertensiva og aldosteron-antagonisternes effekt på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet I ALLHAT-undersøgelsen blev doxazosin-armen armen (α-blokker) lukket præmaturt pga øget forekomst af hjertesvigt De hyppigst anvendt centraltvirkende antihypertensiva i DK er; Metyldopa = α 2 -adrenoceptor agonist (ved graviditet) (Monoxidin) Pulmonal hypertension Definition Tryk > 30 mmhg i hvile Symptomer Funktionsdyspnøe, Ortopnøe Nærsynkoper Synkoper Tegn på højresidig hjertesvigt Ubehandlet: median overlevelse 2-3 år Pulmonal arteriel hypertension Calciumkanalblokker fx nifedipin, amlodipin virker ved 10-15% Prostacyklinanaloger fx iloprost Bosentan endothelinreceptor-antagonist t t i t Sildenafil fosfodiesterase type 5 hæmmer Antikoagulantia Angina pectoris Symptomer smerter i brystet, ofte med udstråling til venstre skulder og arm smerter ofte udløst af anstrengelse men også ved en række andre påvirkninger, stress, varme, kulde, osv. 4
Patofysiologisk problem Faktorer af betydning for hjertets Iltbehov 1. Vægtension: Ventrikeltryk Ventrikel radius (volumen) Vægtykkelse 2. Hjertefrekvens 3. Kontraktilitet Kronisk stabil angina pectoris Grundprincipper ved behandling: Bedret koronar gennemblødning g Vasodilatation Nedsat myokardielt O 2 -forbrug Inddeling af lægemidler til behandling af angina pectoris Akut anfald Nitroglycerin Profylaktisk behandling β-adrenoceptor antagonister Calciumkanalblokkere Nitrater med længerevarende virkning Nicorandil Antithrombotisk behandling Acetylsalicylsyre Heparin (ustabil angina) Lipid sænking fx statin Nitroglycerin - virkningsmekanisme Endothel Isosorbid mononitrat Isosorbid dinitrat Hepar Mononitrat Nitroglycerin Sarcolemma NO Nitrosothioler NO - 2 ONO 2 Cytoplasma SH SH GTP + cgmp Ca 2+ Vasodilatation Administration: Sublingualt, p.o., i.v. spray, kutant Bivirkninger: Ortostatisk hypotension, takykardi, ansigtsrødme, hovedpine, toleranceudvikling Angina pectoris; Farmakologisk behandlingsstrategi Akut angina pectoris-anfald Nitroglycerin/isosorbiddinitrat Dilaterer koronarkar (obs steal-fænomen ) Universel kardilatation = reduktion i pre- og afterload Anfaldsprofylakse Nitratpræparater p med protraheret virkning Kaliumkanalåbnere (Nicorandil) Reducerer pre- og afterload via vasodilatation Calcium kanalblokkere Kardilaterende Negativ inotropi Frekvensnedsættelse Beta-receptor-antagonister Dæmper anfaldsprovokerende stimuli (stigning i puls og BT ved fysisk aktivitet eller psykisk anspændelse) Thiazid diuretika ACE hæmmere/at1 receptor antagonister Beta-adrenoceptor antagonister Calciumkanalblokkere Andre (fx alfa-adrenoceptor antagonister, methyldopa, alfa, beta-adrenoceptor adrenoceptor antagonister..) Prostacyklinanaloger, bosentan, sildenafil, calciumkanalblokkere Anfald (nitroglycerin) Profylakse (beta-adrenoceptor antagonister, calciumkanal blokkere, nitrater med lang virkning, nicorandil 5