INDHOLD: Indledning Funktionsområder Personalenormering Budget Fertilitetsklinikkens årsresultat RIGSHOSPITALETS FERTILITETSKLINIK IVF behandling ICSI behandling ICSI med TESA Behandling med nedfrosne æg Ægdonation Behandling af HIV og Hepatitis positive patienter Intrauterin insemination med mandens sæd (IUI-H) Intrauterin insemination med donorsæd (IUI-D) Præimplantations Genetisk Diagnostik Abortus habitualis klinikken Kryopræservering af ovarievæv Laboratoriedata Videnskabelig aktivitet ÅRSRAPPORT FOR BEHANDLINGER 2006 Videnskabeligt personale Videnskabelige arbejder Afhandlinger forsvaret i 2006 Videnskabelige publikationer Årsrapporten er udarbejdet med henblik på at orientere fagkolleger om Fertilitetsklinikkens kliniske og videnskabelige arbejde i 2006.
INDLEDNING Året 2006 har været et produktivt år i Fertilitetsklinikken. Klinikken har i alt ydet over 2.000 behandlinger og afsluttet 457 par med en levedygtig graviditet. Videnskabeligt er 1 doktorafhandling forsvaret i året, og klinikken har i 2006 publiceret i alt 25 videnskabelige arbejder. Behandlingsresultaterne har været gode, trods en fortsat reduktion i antallet af embryoner der lægges tilbage. Mere end 50 % af de IVF-, og ICSI behandlede får nu oplagt ét embryon. Antallet af flerfoldsgraviditeter efter IVF og ICSI er nu omkring 10 % efter IVF, ICSI og FER. Vores behandlingsresultater med nedfrosne embryoner er fortsat stabile og relativt høje med 18 % levedygtig graviditet per optøning. Fryseprogrammet bidrager således substantielt til de samlede behandlingsresultater. Præimplantations genetisk diagnostik (PGD) har udviklet sig og synes nu at fungere godt med 31 behandlinger og 5 forventede fødsler i 2006. Behandlingsprogrammet for HIV og Hepatitis positive patienter er etableret og klinikken vil kunne modtage patienter til både IUI, IVF og ICSI behandling fra 2006. Kryopræservering af ovarievæv, som foretages i samarbejde med Reproduktionsbiologisk Laboratorium og Gynækologisk afdeling, er i fortsat stigning. Der udførtes 57 nedfrysninger i 2006. Der er på dette område udviklet et godt samarbejde mellem Fertilitetsklinikkerne i Skejby, Odense og Rigshospitalet samt Reproduktions-biologisk laboratorium. Delfunktionen for udredning og behandling af par med habituel abort er styrket og blevet omstruktureret og har stigende omsætning. FUNKTIONSOMRÅDER Fertilitetsklinikken varetager primært infertilitetsbehandling men derudover en vis udredning. Fertilitetsklinikken forestår flere behandlingstyper, hvoraf de væsentligste behandlinger er: 1. IVF behandling. 2. ICSI behandling 3. Behandling med nedfrosne embryoner (FER) 4. Intrauterin insemination med mandens sæd (IUI-H) 5. Intrauterin insemination med donorsæd (IUI-D) 6. Præimplantations-genetisk diagnostik (PGD) 7. Ægdonation 8. IUI, IVF OG ICSI behandling af HIV og Hepatitis B+C positive par 9. Kryopræservering af ovarievæv forud for behandling af malign sygdom. PERSONALENORMERING Faggruppe Fuldtidsstillinger Ansatte Læger 3 afdelingslæge, 3 overlæger 6 personer (1) Biologer 1 senior forsker, 1 biolog 2 personer Sekretærer 2.5 lægesekretærer 3 personer Laboranter 5,7 laboranter 7 personer Sygeplejersker 1 Afd. sygeplejerske, 4,5 sygeplejersker 7 personer BUDGET I 2006 var klinikkens budget 13,9 millioner. Klinikken havde derudover et fonds finansieret budget som har lønnet personale udover det ovenfor angivne. Det drejer sig om en deltids sygeplejerske og Ph.d. studerende. 1 Den ene lægestilling svarer til hvad der ydes af vagter i gynækologisk / obstetrisk afdelings vagtberedskab.
FERTILITETSKLINIKKENS "ÅRSRESULTAT" IVF BEHANDLING BEHANDLINGER IN VITRO FERTILISERING ANTAL GRAVIDE FORVENTET ANTAL FØDSLER 1 ANTAL BØRN - ALMINDELIG 167 113 129 - ICSI 141 96 103 - TESA 17 13 15 - PRÆIMPLANTATORISK GENETISK DIAGNOSTIK 9 5 7 - FRYSNING-OPTØNING 99 71 79 - ÆGDONATION 0 0 0 INTRAUTERIN INSEMINATION - HOMOLOG (IUI-H) 115 98 111 - DONOR (IUI-D) 29 26 31 BEHANDLING AF HIV POSITIVE 7 6 6 ANDRE BEHANDLINGER 2 2 2 SPONTANT GRAVIDE 2 35 2) 27 27 I ALT 621 457 510 1 Afsluttet med levedygtig graviditet 2 Kun kliniske graviditeter registreret. Kriterierne for denne behandling var i 2006 uændret i forhold til tidligere: At det er medicinsk rimeligt at foretage behandlingen. At kvinden ikke er fyldt 40 år ved behandling. Ingen fælles børn i hjemmet. Antal påbegyndte behandlingscykler 414 100 % Antal ægudtagninger 409 99 % Antal ægoplægninger 367 89 % Antal gravide (positiv hcg) 167 40 % Antal fortsat gravide >8 uge 113 27 % Der forventes 97 enkeltfødsler og 16 ( 14%) tvillingefødsler. Godt hver fjerde påbegyndte behandling vil resultere i en levedygtig graviditet efter oplægning af det friske æg. Par, der ønsker at gennemgå det samlede behandlingstilbud, har derfor omkring 60 65 % chance for, at de får et (eller flere) børn. Som det ses var kun 16/113 = 14 % tvillingegraviditeter. Dette tal er som i 2005, og er et udtryk for at klinikken i 2006 fortsætter linien mod at implementere elektivt SET, dvs. oplægning af et enkelt embryon, hos en del patienter med god graviditetsprognose men høj risiko for gemelli. I 2006 udførtes der 194 IVF transfereringer med kun et embryon, svarende til 53 % af alle transfereringer efter IVF.
ICSI BEHANDLING Kriterierne for behandlingen har været stærkt nedsat sædkvalitet hos manden eller uforklaret manglende fertilisering ved tidligere IVF behandling. Antal behandlingscykler 388 100 % Antal ægudtagninger 382 98 % Antal ægoplægninger 344 89 % Antal gravide (positiv hcg) 141 36 % Antal fortsat gravide >8 uge 96 25 % Der forventes 89 enkeltfødsler, 7 (7 %) tvillingefødsler og 0 par fik en trillingegraviditet. Det ses at tvillingehyppigheden var 7/96= 7 %. Dette tal er lavere end hidtil, og er en følge af den ovenfor nævnte begyndende implementering af elektivt SET. I 2006 udførtes i alt 199 ICSI transfereringer med kun et enkelt embryon, svarende til 58 % af alle ICSI transfereringer. ICSI MED TESA Mikroinsemination med anvendelse af testikulær aspireret sæd udførtes i 42 behandlinger, 17 opnåede graviditet, hvoraf 13 var med levedygtig graviditet, svarende til 13/42 = 31 % levedygtig graviditet per behandling. BEHANDLING MED NEDFROSNE ÆG Antal optøninger 401 100 % Antal oplægninger 373 93 % Antal gravide (pos. hcg) 99 24 % Antal fortsat gravide >8 uge 71 18 % Der forventes 63 enkeltfødsler, 8 (11%) tvillingefødsler og 0 trillingegraviditet Som det ses har klinikken udført 373 oplægninger med optøede embryoner, hvilket svarer til 1/3 af alle transfereringer. Dette svarer til niveauet fra 2005. Det er desuden lykkedes at fastholde graviditetsraten fra 2005 således, at 18 % af alle optøninger i 2006 resulterede i levedygtig graviditet. Som det ses var 8/71 = 11 % tvillingegraviditeter, altså nu på linie med resultaterne efter oplægning af frist (friske) embryoner. ÆGDONATION Der gennemførtes i 2006 ingen ægdonationsbehandlinger. Antallet af ægdonationer er således stadig uacceptabelt lavt og klinikken er ophørt med at optage par på venteliste. Klinikken vil efter ikrafttrædelsen af den nye lov fra januar 2007 forsøge at genetablere sit ægdonationsprogram og etablere et nyt på basis af frivillige donorer. BEHANDLING AF HIV POSITIVE Afdelingen påbegyndte ultimo 2002 de første behandlinger af par hvor den ene partner er HIV positiv. Dette sker efter Sundhedsstyrelsens redegørelse fra februar 2002, samt efter et udvalgsarbejde, hvor medlemmer af Dansk Fertilitetsselskab og Dansk Infektionsmedicinsk Selskab er kommet med forslag til fælles retningslinier for behandling af disse par. I 2006 har vi udført 23 IVF/ICSI behandlinger og 34 IUI-H behandlinger. Af disse blev 7 gravide og 6 er afsluttet med levedygtig enkeltfoldsgraviditet.
INTRAUTERIN INSEMINATION MED MANDENS SÆD (IUI-H) Behandlingen tilbydes par med: Uforklaret infertilitet. Let til moderat nedsat sædkvalitet hos manden. Ægløsningsforstyrrelser hos kvinden. "Kombinations-infertilitet" med såvel mandlig som kvindelig faktor. Antal behandlingscykler 587 100 % Antal gravide (positiv hcg) 115 20 % Antal fortsat gravide >8 uge 98 17 % Der forventes 84 enkelt fødsler, 12 (12%) tvillingefødsler og 1 trillingegraviditet. Behandlingsresultaterne ved IUI-H har været gode i 2006, med en høj graviditetschance og en acceptabel tvillinge-risiko og desværre en trillinge-gravid. Der tilbydes i reglen op til 3 IUI-H behandlinger. Herefter overgår parret direkte til IVF behandling. INTRAUTERIN INSEMINATION MED DONORSÆD (IUI-D) Trods etableringen af ICSI anvendes stadig behandling med insemination af sæd fra anonym sæddonor. Nogle par ønsker ikke mikroinsemination, og hos enkelte par er ICSI ikke mulig. Andre opfylder ikke kriterierne for ICSI i den offentlige sektor og vælger af den grund insemination. Endelig overgår visse par til IUI-D efter at have forsøgt en eller flere ICSI behandlinger. Antal behandlingscykler 154 100 % Antal gravide (positiv hcg) 29 19 % Antal fortsat gravide >8 uge 26 17 % PRÆIMPLANTATIONS GENETISK DIAGNOSTIK Klinikken har i 2006 gennemført 31 PGD behandlingsforløb med opnåelse af 9 positive graviditetstests og 5 levedygtige graviditeter (16 %), heraf 2 med tvillingegraviditet. ABORTUS HABITUALIS KLINIKKEN Klinikken modtager fortsat et stigende antal henvisninger fra hele landet samt Sverige og antal konsultationer er fra 2005 til 2006 steget med 200 svarende til 24,1%. Antallet af patienter, som har gået til behandling i klinikken er steget med 22,6%, og antal fødte børn er steget med 39,1%. Ultimo 2006 var ventetiden fra henvisning til første konsultation ca. 8 måneder. Antal publikationer udgået fra klinikken har været stigende, og i maj 2006 forsvarede skolarstipendiat, stud med. Astrid Kolte sin forskningsårsrapport om familiær abortus habitualis. Som tidligere foretages udredning og behandling så evidensbaseret som muligt. Kun faktorer med bevist prognostisk betydning undersøges. Ved en skønnet spontanprognose >50% og normal fertilitet støttes patienterne i et yderligere graviditetsforsøg uden anden intervention end gentagne målinger af serum hcg og ultralydsskanninger (benævnt Tender Love and Care = TLC). Hvis spontanprognosen skønnes < 50% eller, hvis der er samtidlig subfertilitet, tilbydes immunologisk, hormonel eller antikoagulationsbehandling, hvis effekten er tilstrækkeligt dokumenteret. Chancen for levendefødsel pr. graviditetsforsøg har været stabil fra 2005 til 2006. Antallet af patienter med både abortus habitualis og et samtidigt subfertilitets/infertilitetsproblem er fortsat højt, således at 41% af graviditeterne i nedenstående tabel opstod efter ART. Der er givet en del behandlinger før og i forbindelse med insemination eller embryotransferering, som ikke er registeret i tabellerne, da graviditet ikke opstod. Det ikke kunnet lade sig gøre at få udtræk på antal konsultationer fordelt på amter/regioner; men ved manuel optælling ser det ud til, at fordelingen er som tidligere: ca. 65% af konsultationerne vedrører patienter boende udenfor H:S. Antal patienter Antal konsultationer Aktivitet i 2006 190 1030 Der forventes 22 enkeltfødsler, 3 tvillingefødsler. og 1 trillingegraviditet
Graviditetsudfald fordelt på behandlinger i 2006 Behandling Fødsler* Aborter Extrauterine graviditeter Kommentar**** /provokerede aborter*** IvIg 21 9 0 sekundær abortus habitualis IvIg 4 0 0 gentagen sen intrauterin fosterdød IvIg + evt. prednison 22 12 0 primær tidlig abortus habitualis Fragmin 0 1 0 tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer i høj titer IvIg + Fragmin 3 3 0 tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer i høj titer Anden behandling 3 0 0 Ingen/TLC 14 5 0 patienter med skønnet god spontanprognose: lav alder, 2-3 tidlige aborter, ingen abnorme serologiske fund, henvisning sent i graviditeten Alle graviditeter 64 (68%)** 30 (32%) 0 (0%) * Et barn udviklede moderat hydrochephalus ** Enkelte patienter fik behandling i to graviditeter, så fødselsraten var 70,2 % pr. behandlet patient. *** Tre aborter havde abnorm karyotype **** Patienter, som har modtaget aktiv behandling, havde som hovedregel haft mindst fire forudgående tidlige aborter eller mindst to anden trimester aborter eller et samtidigt infertilitetsproblem KRYOPRÆSERVERING AF OVARIEVÆV Piger og kvinder i fertil alder, der modtager kemoterapi og/eller strålebehandling risikerer at blive sterile. Kryopræservering af ovarievæv kan være eneste mulighed for at bevare fertiliteten disse kvinder. Rigshospitalet har landsfunktion for kryopræservering af ovarievæv. Patienter henvises til fertilitetsklinikkerne på Rigshospitalet, Odense Universitetssygehus og Skejby Universitetssygehus, hvor den kliniske vurdering og operationerne foretages. Vævet transporteres til Rigshospitalet, hvor det nedfryses på Reproduktionsbiologisk Laboratorium. Siden 1999 er der frosset væv fra 230 kvinder, hvoraf 57 i 2006. Der er foretaget otte autotransplantationer af frosset/tøet ovarievæv. Efter alle transplantationer har vævet genoptaget aktivitet hos alle patienter. Efter autotransplantation følges patienterne på Fertilitetsklinikken med henblik på kunstig befrugtning. Én patient havde kortvarigt positiv graviditetstest og en anden, som fik frosset ovarievæv på Rigshospitalet, men autotransplanteret på Skejby, fødte i februar 2007. På baggrund af de positive resultater og det øgede kendskab til proceduren på de henvisende afdelinger, forventes yderligere en stigning i aktiviteten i de kommende år. LABORATORIEDATA Antal behandlinger (Kun IVF og ICSI) 856 Antal aspirationer 845 Antal transfereringer 755 Antal oocytter aspireret, (gennemsnit) 7120 (8.42) Antal oocytter delt 3527 (4.17) Antal embryoner transfereret, (gennemsnit) 1107 (1.47) Antal embryoner cryopræserveret 1700 Manglende deling 10,6 % Implantationsrate 32 % (IVF) 23 % (ICSI)
VIDENSKABELIG AKTIVITET Akademisk personale 2006 Klinikchef, professor, dr. med Anders Nyboe Andersen Overlæge Anne Loft Overlæge dr. med Ole Bjarne Christiansen Afdelingslæge Susanne Bangsbøll Afdelingslæge Lisbeth Eriksen/Negjyp Sopa Afdelingslæge Priya Chauhan/Elisabeth Carlsen Laboratorieleder, Seniorforsker Søren Ziebe Biolog Ph.d. Fieneke Lemmen Ph.d.-studerende Læge Mikkel Rosendahl Læge Henriette Svarre Nielsen Læge Kristine Løssl Læge Nina Freiesleben Læge Anne Cathrine Gjerris VIDENSKABELIGE ARBEJDER DISPUTATSFORSVAR 2006 Pinborg A. IVF/ICSI twin pregnancies. Risk and prevention. Thesis, Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen, September 2006. (Forsvar 1 september 2006) SCHOLAR STIPENDIAT FORSVAR 2006 Skolarstipendiat, stud med. Astrid Kolte forsvarede sin forskningsårsrapport om familiær abortus habitualis. VIDENSKABELIGE PUBLIKATIONER 1. Nyboe Andersen A, Erb K. Register data on Assisted Reproductive Technology (ART) in Europe. Including a detailed description of ART in Denmark. International J Andrology, 2006, 29, 12 16. 2. Lambalk CB, Leader A, Olivennes F, Fluker MR, Nyboe Andersen A, Ingerslev J, Khalaf Y, Avril C, Belaisch-Allart J, Poulier R, Mannerts B. Treatment with the GnRH antagonist ganirelix prevents premature luteinization and ovulation in stimulated IUI: results from a placebo-controlled, double-blind, multicentre trial. Human Reproduction. 2006, 21, 632 9. 3. Christiansen OB, Nielsen HS, Kolte A, Pedersen AT. Research methodology and epidemiology of relevance for recurrent pregnancy loss. Seminars in Reproductive Medicine, 2006, 24, 5-16 4. Lidegaard Ø, Pinborg A, Nyboe Andersen A. Imprinting disorders after Assisted Reproductive Technologies. Curr Opin Obstet Gynecol, 2006, 18: 293-6. 5. Wennerholm UB, Bonduelle B, Sutcliffe AG, Bergh C, Niklasson A, Tarlatzis B, Mau C, Peters C, Victorin CA, Balsaka A, Loft A. Paternal sperm count, growth and cognitive development in children born with gestational age more than 32 weeks after assisted reproductive therapy. Human Reproduction. 2006, 1514-20. 6. Arce JC, Ziebe S, Lundin K, Janssens R, Helmgaard L, Sørensen P. Interobserver agreement and intraobserver reproducibility of embryo quality assessments. Hum Reprod 2006, 29, 12-16. 7. Christiansen OB, Nielsen HS, Kolte A. Inflammation and miscarriage. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2006, 11, 302-8. 8. Christiansen OB, Nielsen HS, Kolte A. Secondary recurrent miscarriage - A unique entitity with respect to etiology and treatment. Current Womens Health s Reviews. 2006; 2, 119-24 9. Lindhard A, Ravn V, Bentin-Ley U, Horn T, Bangsbøll S, Toft B, Sørensen S. Ultrasound characteristics and histological dating of the endometrium in a natural cycle in infertile women, compared to fertile controls. Fertil Steril, 86, 1344 55.
10. Nyboe Andersen A, Gianaroli L, Felberbaum R, de Mouzon J and Nygren KG. Assisted Reproductive Technology in Europe, 2002. Results generated from European Registers by ESHRE. Human Reproduction, 2006, 21, 1680 97 11. Rosendahl M, Loft A, Byskov AG, Ziebe S, Schmidt KTL, Nyboe Andersen A, Ottesen C, Yding Andersen C. Biochemical pregnancy after fertilization of an oocyte aspirated from subperitoneal autotransplanted cryopreserved ovarian tissue: a case story. Hum Reprod. 2006, 21, 2006-9. 12. Lossl K, Andersen AN, Loft A, Freiesleben NL, Bangsbøll S, Andersen CA. Androgen priming using aromatase inhibitor and hcg during early-follicular-phase GnRH antagonist down-regulation in modified antagonist protocols. Hum Reprod. 2006, 21, 2593-2600. 13. Platteau P, Nyboe Andersen A, Balen A, Devroey P, Sørensen P, Helmgaard L, Arce J-C. for the Menopur Induction (MOI) Study Group. Similar ovulation rates, but different follicular development with highly purified menotrophin compared to recombinant FSH in WHO group II anovulatory infertility: a randomised controlled study. Human Reproduction. 2006, 21, 1798 1804. 14. Mau CK, Main KM, Nyboe Andersen A, Loft A, Skakkebæk NE, Juul A. Serum insulin-like growth factor (IGF-1) in children born after assisted reproduction. J clin Endocrinol Metab 2006, 91, 4352-60. 20. Pinborg A, Lidegaard Ø, Nyboe Andersen A. The vanishing twin: a major determinant of infant outcome in IVF singletons. British Journal of Hospital Medicine, 2006, 67, 417-20. 21. Pinborg A. IVF/ICSI twin pregnancies. Risk and prevention. Thesis, Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen, September 2006. (Forsvar 1 september 2006) 22. Schmidt J, Nyboe Andersen A, Devroey P, Arce J-C. for the MERIT Group. Endocrine profile in serum and follicular fluid differs after ovarian stimulation with HPhMG or recombinant FSH in IVF patients 2006. Human Reproduction, Advances Access Nov. 16, 2006. 23. Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N. Evidence based guidelines of the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Human Reproduction. 2006, 21, 2216-22. 24. Nyboe Andersen A, Loft A. Brug af eet embryon ved assisteret befrugtning. Leder. Tidskrift Norske Lægeforening, 2006, 23, 10. 25. Christiansen OB, Nielsen HS, Kolte A. Future directions of failed implantation and recurrent miscarriage research. Reproductive Biomedicine Online, 2006, 13, 71 83. 15. Christiansen OB, Evidence based investigations and treatment of recurrent pregnancy loss. Curr Opin Obstet Gynecol. 2006, 18, 304 12. 16. Nygren K, Nyboe Andersen A, Felberbaum R, Gianaroli L, de Mouzon J. On the benefit of ART, a comparison of the USA and Europe. Hum. Reprod. 2006, 21, 2194-6 17. Nyboe Andersen A, Devroye P, Arce J-C for the MERIT trial. Clinical outcome following stimulation with hmg or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Human Reproduction, 2006, 21, 3217-27. 18. Ziebe S. Mononucleate blastomeres in a day 2, four-cell, single embryo strongly predictive of implantation. Evidence-based Obstetrics and Gynecology, 2006, 8, 42-3. 19. Balen A, Platteau P, Nyboe Andersen A, Devroey P, Sørensen P, Helmgaard L, Joan-Carles Arce. The influence of body weight on response to ovulation induction with gonadotropins in 335 women with WHO group II anovulatory infertility. Br. J. Obstet Gynecol, DOI: 10.1111/j 1471-0528.2006.01+0034.x