Hjernens glukoseomsætning

Hjernens glukoseomsætning Køreplan 01005 Matematik 1 - FORÅR 2005 Indhold 1. Introduktion 2. Teori 3. Matematisk model 4. Teoretiske overvejelser 5. Behandling af måledata 6. Bestemmelse af modelparametrene 7. Bilag 1 Introduktion Studiet af hjernens metabolisme (omdannelse eller omsætning) af glukose (sukker) er vigtig i forbindelse med diagnosticering af en cancertumor i hjernen. 2 Teori I projektet studeres FDG, fluordeoxyglukose, som er et stof, der ligner det almindelige glukose tilstrækkeligt godt til, at det kan anvendes som tracer (sporstof) for glukosemetabolisme i hjernen. Stoffet FDG kan mærkes med det radioaktive flour-18 isotop 1, således at koncentrationen af FDG kan spores og følges i hjernen med en PET-scanner (Positron Emission Tomografi) som funktion af tiden. Ved samtidigt at bestemme koncentrationen af FDG i blodplasmaet kan man ud fra målingerne fra PET-scanneren bestemme glukosemetabolismen i hjernen. FDG, såvel som glukose, transporteres ind og ud af cellerne med en vis begrænset hastighed. Inde i cellerne metaboliseres stofferne ved hjælp af et enzym, hecokinase, til henholdsvis FDG-6-fosfat og glukose-6-fosfat. Forskellen imellem FDG og glukosen er, at glukosen igen ved hjælp af et enzym nedbrydes videre (gennem en citronsyrecyklus) og ender med at blive til vand og kuldioxid, der forlader cellerne igen. I hjernen findes der ikke (eller kun i meget begrænset omfang) et tilsvarende enzym for FDG-6-fosfat, og da dette ikke kan transporteres tilbage over cellemembranen ophobes det i cellerne. Der opnås derved et mål for den mængde glukose, der omsættes det pågældende sted. 1 Fluor-18 omdannes til den stabile ilt-18 isotop ved udsendelse af en positron (positiv elektron). Halveringstiden er 110 min.. Mat1 04/05 side 1

3 Matematisk model 3.1 2-kompartment model Figur 1: Simpel 2-kompartment model I en simpel 2-kompartment model 2 kan den menneskelige krop opfattes som bestående af 2 beholdere (kompartments): en blodplasma-beholder og en vævs-beholder, se fig. 1. Indsprøjter vi det radioaktive sporstof FDG i blodet, vil sporstoffet i løbet af meget kort tid fordeles rundt i blodplasmaet. Ved at bestemme radioaktiviteten af fluor-18 i en blodprøve, kan man få et mål for koncentrationen C P (t) af sporstoffet i blodet. 800000 Bq/ml 600000 Radioaktivitet af fluor 18 400000 200000 0 min 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Figur 2: Radioaktiviteten i blodplasmaet: 0-1 min. Radioaktiviten måles i Bq/ml (bequerel pr. milliliter) 3. I fig. 2 er vist en måling af radioaktiviteten af fluor-18 i blodplasmaet inden for det første minut efter indsprøjtningen i blodbanen. Efter ca. 1/2 min. er det radioaktive stof jævnt fordelt rundt i blodbanen, hvorefter 2 Figuren er hentet fra webstedet [3], der er varmt kan anbefales 3 Måleenheden 1 bequerel er lig med ét radioaktivt henfald pr. sekund Mat1 04/05 side 2

koncentrationen C P (t) af sporstoffet i plasmaet begynder at falde langsomt, efterhånden som stoffet trænger ind i det omliggende væv gennem cellemembranen. 100000 Bq/ml 80000 Radioaktivitet af fluor 18 60000 40000 20000 0 min 20 40 60 80 100 Figur 3: Måling af C P (t) for blodplasmaet i tiden 0-95 min. I fig. 3 er vist målingen af koncentrationen C P (t) over et samlet tidsinterval på 95 min. I samme tidsinterval vil den samlede koncentrationen C S (t) af radiokativt stof i vævet forøges tilsvarende. Ved hjælp af en PET-scanner, kan man følge ophobningen af radioaktivt stof på et lokalt sted i vævet. 120000 Bq/ml 100000 80000 60000 Radioaktivitet af fluor 18 40000 20000 0 min 20 40 60 80 100 Figur 4: PET-måling af C S (t) for den grå hjernemasse i tiden 0-90 min. I fig. 4 er vist den til fig. 3 svarende PET-måling af den samlede koncentrationen C S (t) af radioaktivt stof i den grå hjernemasse. Mat1 04/05 side 3

3.2 3-kompartment model Vi skal nu opstille en matematisk model til bestemmelse af koncentrationen C E (t) af FDG i vævet. I forrige afsnit indførte vi en 2-kompartment model for henholdsvis blodplasmaet og vævet. Vi antager nu, at noget af stoffet FDG metaboliseres inde i vævet til FDG-6.Vi indfører derfor en tredie kompartment i vores model, som vi forestiller os, at det metaboliserede stof FDG-6 bliver ophobet i. Koncentrationen af FDG-6 kaldes for C M (t). Figur 5: 3-kompartment model. Den samlede model er vist skematisk i 5. Reaktionskonstanterne for udveksling af FDG imellem blodplasma og hjernevæv er i modellen kaldt K 1 og K 2. Reaktionskonstanten for omdannelsen af FDG-6 i vævet er kaldt K 3. Man kunne i princippet forestille sig, at processen også kunne gå den modsatte vej, således at noget af det oprindelige sporstof FDG kunne gendannes ud fra FDG-6. Reaktionskonstanten for en sådan gendannelse er i modellen kaldt K 4, se fig. 5. K 4 må dog i praksis anses for at være meget lille. Ud fra modellen i fig. 5 kan følgende grundlæggende ligninger for sammenhængen imellem C P (t), C E (t) og C M (t) og de 4 reaktionskonstanter K 1, K 2, K 3 og K 4 opskrives dc E (t) dt dc M (t) dt = ( )C E (t) + K 4 C M (t) + K 1 C P (t) = K 3 C E (t) K 4 C M (t) (1) PET-scanneren kan ikke skelne imellem radioaktiviteten hidrørende fra sporstoffet FDG, det metaboliserede stof FDG-6 eller blodplasmaet. Scanneren måler derfor den samlede koncentration C S (t) af radioaktivt stof bestemt ved C S (t) = C E (t) + C M (t) + V B C P (t), (2) hvor V B er den relative volumenkoncentration af blod i hjernevævet og er af størrelsesorden fra 2% til 4%. For nemheds skyld tillader vi os at sætte V B = 0 i denne opgave. Opgaven går i det følgende ud på at forsøge at bestemme modellens parametre K 1, K 2, K 3 og K 4 på grundlag af målinger af koncentrationerne C P (t) og C S (t). Mat1 04/05 side 4

4 Teoretiske overvejelser 4.1 Koncentrationen C P (t) i blodplasmaet Ved indsprøjtning af radioaktivt FDG i blodet er der givet følgende forenklede måledata for koncentrationen C P (t) af radioaktiviteten i blodplasmaet min 0 30 60 90 FDG 100000 40000 23000 15000 (3) I første omgang antages det, at koncentrationen C P (t) kan skrives på formen 1. Bestem et skøn for konstanterne a og b givet i (4). C P (t) = ae bt, (4) I de følgende spørgsmål vil vi arbejde med den matematiske model givet ved ligningerne (1) under forudsætninger af, at der er givet følgende værdier K 1 = K 2 = K 3 = 1 10. (5) 4.2 Koncentrationen C E (t) og C M (t) i hjernen 2. Løs differentialligningerne givet i (1) for hver af værdierne K 4 = 1 10, K 4 = 1 100, K 4 = 1 1000 og K 4 = 0, (6) når det antages, at begyndelsesbetingelserne er C E (0) = 28000 og C M (0) = 0, (7) og C P (t) er givet ved udtrykket fundet i opgave 1. Afbild også C E (t), C M (t) og C S (t) = C E (t) +C M (t) som funktioner af tiden t. Kan du ud fra differentialligningssystemet (1) og figurerne 2 og 4 begrunde antagelsen om begyndelsesbetingelserne? Hvilken indflydelse på forløbet af løsningerne har det, hvis det antages, at K 4 er lille? 4.3 Gjedde-Patlak analyse Som tidligere omtalt nedbrydes stoffet FDG-6 ikke, men ophobes i hjernevævet. Det betyder, at man i praksis kan sætte konstanten K4 = 0. Under denne antagelse kan man benytte et Gjedde-Patlak plot, se litteraturen [1, 2], der er en grafisk metode til bestemmelse af Mat1 04/05 side 5

Figur 6: Gjedde-Patlak plot. forholdet (K 1 K 3 )/( ). I Gjedde-Patlak plottet afbilder man y = C S (t)/c P (t) som funktion af x = R t 0 C P (τ)dτ/c P (t), se figur 6. Af figuren aflæses hældningen α for asymptoten, asymptotens afskæring q på y-aksen, samt funktionens værdi g og tangentens hældning β for t = 0. Hældningskoefficienten α for asymptoten angives i litteraturen til at være lig med forholdet (K 1 K 3 )/( ). Dette gælder kun, hvis det antages, at C E (0) = C M (0) = 0, som vi skal se i det følgende. Vi har nu, at α er givet ved C S (t) α = lim R t t0 C P (τ)dτ, (8) hvor C S (t) = C E (t) +C M (t). Afskæringen q på y aksen kan findes af ( CS (t) q = lim t C P (t) α R t0 ) C P (τ)dτ C P (t). (9) For g haves g = C S(0) C P (0), (10) og endelig bestemmes tangentens hældning β for t = 0 ud fra Mat1 04/05 side 6

β = lim t 0 ( CS (t) C P (t) g ) R t0 C P (τ)dτ C P (t) ( ) CS (t) gc P (t) = lim R t t 0 0 C P(τ)dτ. (11) For at udlede udtrykkene for størrelserne α, q, g og β omskrives differentialligningssystemet (1) på formen C E (t) = 1 dc E (t) + K 1 C P (t) dt dc M (t) dt = K 3 C E (t) (12) idet vi har sat K4 = 0 og isoleret C E (t) i første ligning. Substitueres C E (t) i anden ligning med udtrykket fra første ligningen fås dc M (t) dt = K 3 dc E (t) + K 1 K 3 C P (t). (13) dt 3. Vis ud fra ligning (13), at når begyndelsesbetingelserne er og C P (t) er givet ved C E (0) = C 0 og C M (0) = 0, (14) gælder der udtrykkene C P (t) = ae bt, α = K 1 K 3 + K 3 b a C 0, (15) q = K 2 K 1 b + K 3 1 a C 0 (16) g = 1 a C 0 (17) β = K 1 + (b K 2 ) 1 a C 0. (18) hvor vi ved udledelse af udtrykket for q har antaget, at b <. 4. Lav et Gjedde-Patlak plot for løsningen fundet i opgave 2 for K 4 = 0, og bestem derved et skøn for størrelserne α, q, g og β. Sammenlign de skønnede værdier med værdierne beregnet ud fra udtrykkene givet i ligningerne (15), (16), (17) og (18). Mat1 04/05 side 7

5 Behandling af måledata 5.1 Måledata for koncentration C P (t) i blodplasmaet Måledataene for koncentrationen C P (t) i blodplasmaet, der er vist i figur 3, er angivet i bilag 1. Grafen i figur 3 antyder, at der skal to tidskonstanter til at beskrive variationen af koncentrationen C P (t). Denne modelleres derfor ved hjælp af to eksponentialfunktioner C P (t) = ae bt + ce d t, (19) 5. Benyt mindste kvadraters metode til at bestemme et skøn for konstanterne a,b,c og d. Vink: Som startværdi for en numerisk beregning i MAPLE kan benyttes a = c = 45000 og b = 0,1 og d = 0,01. Plot de målte data og det fundne udtryk for C P (t) i samme graf. 5.2 Måledata for koncentration C S (t) i hjernevævet Måledataene for den samlede koncentration C S (t) = C E (t) +C M (t) i den grå substans i hjernens højre halvdel er vist i figur 4. Måledata for henholdsvis den grå og den hvide substans i højre og venstre hjernehalvdel er angivet i bilag 2. Opgaven er nu at bestemme et skøn for konstanterne K 1, K 2 og K 3 for hvert sæt måledata, idet vi sætter K4 = 0. 6. Lav et Gjedde-Patlak plot i MAPLE for måledata for C S (t) og bestem derved et skøn for de tilhørende størrelser for α, q, g og β. 6 Bestemmelse af modelparametrene 7. Benyt MAPLE til at bestemme analytiske udtryk for løsningerne C E (t) og C M (t) udtrykt ved konstanterne K1, K2 og K3, når der benyttes udtrykket for C P (t), som er fundet i opgave 5, og når begyndelsesbetingelserne sættes til C E (0) = 28000 og C M (0) = 0. (20) 8. Benyt dernæst mindste kvadraters metode til at bestemme et skøn for konstanterne K1,K2 og K3. Vink: Som startværdi for en numerisk beregning i MAPLE kan benyttes K1 = 0,06 og K2 = K3 = 0,02. Indsæt de fundne værdier i den analytiske løsning for C S (t), og plot de målte data og C S (t) i samme graf. 9. Vis, at med udtrykket for C P (t) givet i ligning (19) og begyndelsesbetingelserne givet ved C E (0) = C 0 og C M (0) = 0, (21) Mat1 04/05 side 8

kan de karakteristiske konstanter i Gjedde-Patlak plottet, α, q,g og β udtrykkes som α = K 1 K 3 + K 3 q = K 2 C 0 a b + c d K 1 d + K 3 C 0 a b + c d 1 d (22) (23) g = C 0 a + c β = K 1 + ( ab + cd a + c ) K 2 C 0 a + c (24). (25) hvor vi ved udledelse af udtrykket for q har antaget, at d < b og d <. 10. Udregn størrelserne α, q, g og β givet ved ligningerne (22), (23), (24) og (25) ud fra værdierne af konstanterne K1, K2 og K3 fundet i opgave 8. Sammenlign de fundne værdier med de skønnede værdier fundet i opgave 6. 11. Er der forskel på metabolismen af FDG i højre og venstre hjernehalvdel og i den hvide og grå substans? 12. Løs differentialligningssystemet (1) i MAPLE med de fundne værdier for K1, K2 og K3 fra opgave 8 for forskellige værdier af K4. Hvor stor kan K4 højest antages at være, for at man kan se bort fra den? Litteratur [1] C.S.PATLAK AND R.G.BLASBERG: Graphical Evaluation of Blood-to-Brain Transfer Constants from Multiple-Time Uptake Data. Generalizations. J.CEREB.BLOOD FLOW METAB. 5 (1985), 584-590. [2] J.LOGAN: Graphical analysis of PRT data applied to reversible and irreversible tracers. NUCL.MED.BIOL. 27 (2000), 661-670. [3] UCLA SCHOOL OF MEDICINE. CRUMP INSTITUTE FOR MOLECULAR IMAGING:Let s Play PET 4 http://www.crump.ucla.edu/software/lpp/lpphome.html Tryk på linket Visit the Static WWW Version eller Visit the Shockwave WWW Version, og hør skriget når man bliver stukket af kanylen! 4 Let s Play PET! is an award-winning educational CD-ROM illustrating positron emission tomography. It lets the user explore all aspects of PET, from the principles of cyclotron operation to the clinical application of PET in cardiology, neurology and oncology. To view the Shockwave WWW version of LPP (LPP - Shocked) you need a browser that supports Macromedia s Shockwave plug-in. Mat1 04/05 side 9

7 Bilag: Måledata Bilag 1. Målt aktivitet C P (t) i blodplasmaet min Bq/ml 1.5 80874 2.0 75867 2.5 74929 3.0 78532 3.5 72245 4.0 70753 4.5 63886 5.0 62909 6.0 59536 7.0 57135 8.0 56529 9.0 55089 10.0 53306 12.0 46607 14.0 43193 16.0 43864 18.0 40153 25.0 38666 30.0 31694 35.0 30637 40.0 24198 45.0 25269 55.0 24197 65.0 21424 75.0 18505 85.0 16431 95.0 15399 Bilag 2. Målt aktivitet C S (t) i den grå og hvide substans i højre og venstre hjernehalvdel **** grå grå hvid hvid **** højre venstre højre venstre min Bq/ml Bq/ml Bq/ml Bq/ml 1.00 30470 39969 30287 22848 1.50 34706 34618 20517 27941 2.50 40072 37446 25052 28533 3.50 41870 42634 29301 31259 4.50 48466 43952 32491 33386 5.50 47243 48305 30597 33139 6.50 52474 47325 32939 35824 7.50 52281 50621 38668 38496 8.50 55677 52443 39599 40889 9.50 58073 53871 41085 42559 11.00 59370 57700 40527 48233 13.00 65166 61323 45085 49302 15.00 68266 64849 42416 48567 17.00 71458 66889 47167 52637 19.00 74928 69464 48485 54373 22.50 76136 73867 50982 54637 27.50 81888 75693 54385 58115 32.50 87102 82496 55189 60225 37.50 90667 86320 59692 65007 42.50 96719 90175 61096 67748 50.00 101828 95486 66479 69781 60.00 108675 101371 68078 76070 70.00 111289 103209 69357 81311 80.00 114530 108575 70811 81733 90.00 117549 108208 73482 84480 Mat1 04/05 side 10