Eksempler på differentialligningsmodeller

Transkript

1 1 Indledning Matematisk modellering er et redskab, som finder anvendelse i et utal af både videnskabelige og samfundsmæssige sammenhænge. En matematisk model søger at knytte en sammenhæng mellem et ikke-matematisk virkelighedsudsnit og en række matematiske objekter, for dernæst at bruge matematiske værktøjer til at foretage en analyse og dermed afhængigt af detaljegraden at sige noget kvalitativt/kvantitativt om det oprindelige problem. Selve modelleringsprocessen indeholder flere delelementer, som vi ikke skal beskæftige os med her, men en væsentlig del er selve matematiseringen af det problem/den virkelighed man ønsker at modellere dvs. beskrivelsen af problemet i matematiske termer. I har allerede stø på et par små eksempler på matematiske modeller (bevægelse af lod i en fjeder og Newtons afkølingslov), men der er næsten ingen grænser for de steder, hvor matematisk modellering benyttes. Andre eksempler hvor matematiske modeller ofte er i spil kunne være i beskrivelsen af: vejrudvikling, miljøproblemer (forurening af søer, skove osv.), økologiske systemer (indflydelse af befiskning på fiskebestand, rovdyr-byttedyr systemer osv.), økonomiskesamfundsmæssige systemer (skatteindbetaling), epidemiudvikling, medicindosering og mange flere. Ofte (men ikke altid) vil sådanne modeller involvere differentialligninger og systemer af koblede differentialligninger, og vi skal her se to eksempler på anvendelse af matematisk modellering nemlig beskrivelse af en radioaktiv henfaldskæde og radioterapi af svulster. 2 Kompartmentmodeller Når man har med et kompliceret system at gøre, kan det ofte være en hjælp at bruge en såkal kompartmentmodel til at opstille modellen. Kompartmentmodellen benyttes bl.a. til at beskrive transport af stof i eksempelvis biologiske systemer. Her behøver stof ikke nødvendigvis at være i materieform, men kan også være eksempelvis energi. Ideen er at lade det stof som modellen skal uale sig om være repræsenteret ved en kasse. En sådan kan da være forbundet med både tilløb og dræn som angiver flowet eller strømmen af stof ind i kassen henholdsvis væk fra kassen. Det grundlæggende princip er herefter, at forskellen på den samlede strøm væk fra og den samlede strøm til ens kompartment giver ophobningen af stof i det pågældende kompartment. r ind V(t) r ud Figur 1: Voluminet af vandmængde i et kar med både tilløb og dræn På figur 1 ovenfor ser vi som eksempel på et kar med vand, hvor en vandhane tilfører vand med en konstant rate r ind (liter/min) og der forsvinder vand væk fra karret med den konstante rate r ud (liter/min). Vi er interesseret i at modellere rumfanget af vandmængden i karret som funktion af tid. Ud fra kompartmentmodellen kan vi opstille følgende differentialligning (bemærk at der kommer et minus på ved strømmen væk). 1

2 dv = r r, (1) ind ud hvis løsning som beken er V(t) = ( r ind r ud ) t + C, (2) hvor konstanten C som sædvanlig findes ud fra en randbetingelse. Rumfanget vokser eller aftager altså lineært (afhængigt af om r ind eller r ud er størst) fra startrumfanget C. 3 Eksempler på modeller Eksempel 1: Radioaktiv henfaldskæde ad os betragte et radioaktivt nuklid (eks. U-235, K-40, C-14 osv.). Kalder vi antallet af kerner N ønsker vi at beskrive udviklingen af radioaktive kerner N(t) som funktion af tiden. Vi laver derfor et kompartment som repræsenterer N(t) og betragter strømmen til og fra dette kompartment. Da der ikke kommer nye kerner til, er der intet tilløb, og vi vil antage, at strømmen væk er proportional med antallet af kerner i vores kompartment. Med andre ord: Er der dobbelt så mange kerner vil strømmen væk være dobbelt så stor. Proportionalitetskonstanten kaldes henfaldskonstanten og vi vil betegne den med λ. Vores kompartmentdiagram ser altså ud som vist på nedenstående figur: N(t) λ N Figur 2: Kompartmentdiagram for radioaktivt henfald = λ N (3) Denne type af differentialligning kender I og løsningen er givet ved t N( t) = N e λ, (4) 0 hvor vi har benyttet randbetingelsen, at der er N 0 kerner til tiden t = 0. igning (4) er ken som henfaldsloven og henfaldskonstanten, λ, er i øvrigt koblet til halveringstiden, T ½, på flg. måde (halveringstiden er defineret som den tid der skal gå, for at halvdelen af det oprindelige antal kerner er tilbage): 2

3 T ½ ln 2 = (5) λ Når en radioaktiv moderkerne henfalder, vil datterkernen i mange tilfælde også være radioaktiv. Denne vil derfor også henfalde til et produkt som måske også er radioaktivt og så fremdeles (U-238 henfalder eksempelvis via 14 alfa- og betahenfald til Pb-206). Dette giver derfor anledning til en hel kæde af henfald. ad os for overskuelighedens skyld kun betragte tilfældet, hvor vi har tre medlemmer. Dvs. vi ser på tilfældet N 1 N 2 N 3 (stabil). Henfaldskonstanterne for N 1 og N 2 vil vi kalde for λ 1 og λ 2 henholdsvis. Kompartmentdiagrammet vil så se ud som følger: N 1 (t) λ 1 N 1 N 2 (t) λ 2 N 2 N 3 (t) Figur 3: Kompartmentdiagram for henfaldskæde med tre medlemmer Figur 3 svarer til flg. system af koblede differentialligninger: = λ N 1 1 = λ N λ N = λ N 2 2 (6) Dette system kan løses successivt. Den øverste ligning giver ved sammenligning med (3) og randbetingelsen N 1 (0) = N 01 anledning til løsningen N t N e λ 1 t 1 = 01 (7) som indsættes i den næste ligning, hvorved man får 2 = λ N e λ N (8) λ1 t For at løse denne ligning skal vi bruge en sætning, som vi ikke beviser her. Sætningen siger, at den fuldstændige løsning til en differentialligning af formen y = a(t)y+b(t), hvor a(t) og b(t) er kontinuerte funktioner af t, kan findes vha. formlen 3

4 A t (9) y( t) = e A t e b( t) + C hvor A(t) er en stamfunktion til a(t) og C er en vilkårlig konstant. Benyttes (9) på (8) fås (vis dette): λ N ( t) = N e e + N e λ λ λ 1 1 t 2 t 2 t λ2 λ1 (10) med N 2 (0) = N 02. Dette kan nu indsættes i den sidste ligning i (6), som dernæst løses ved integration. Gøres dette (gør det) fås efter li omskrivning og indførelse af N 3 (0) = N 03 : λ λ λ λ e e N t N N e N N N 2 t 1 t 1 2 λ2 t 3 = λ2 λ1 λ2 λ1 (11) For at opsummere situationen, har vi fundet, at løsningssættet til differentialligningssystemet (6) er givet ved N ( t) = N e 1 01 λ 1 t λ N ( t) = N e e + N e λ λ λ 1 1 t 2 t 2 t λ2 λ1 λ λ λ λ e e N t N N e N N N 2 t 1 t 1 2 λ2 t 3 = λ2 λ1 λ2 λ1 (12) På figur 4a og 4b nedenfor er skitseret løsningskurverne for N 1, N 2 og N 3 hvor N 01 er sat til 1000 og N 02 = N 03 = 0. Endvidere er halveringstiderne for kerne 1 henholdsvis kerne 2 (husk at halveringstid og henfaldskonstant er koblet via ligning (5)) sat til 12 og 3 i figur 4a og omven 3 og 12 i figur 4b. I det første tilfælde er halveringstiden for kerne 1 altså valgt 4 gange så stor som for kerne 2, mens situationen er omven i tilfælde 2. Kan I forklare kurvernes udseende og forskellen på de to figurer? 4

5 (a) (b) Figur 4: a) øsningskurver med N 01 = 1000, N 02 = N 03 = 0, λ 1 = ln(2)/3 og λ 2 = ln(2)/12. b) øsningskurver med N 01 = 1000, N 02 = N 03 = 0, λ 1 = ln(2)/12 og λ 2 = ln(2)/3. Eksempel 2: Radioterapi af svulster Det er et velken faktum, at ioniserende stråling (oftest i form af røntgenstråling) er en egnet behandlingsform mod svulster. Dette fan man allerede ud af kort tid efter opdagelsen af røntgenstrålingen i 1895, idet forsøg viste, at hurtigt voksende celler var langt mere følsomme overfor strålingen end normale celler. Forklaringen på dette fan man først efter opdagelsen af DNA-molekylet og mekanismerne for DNA-replikation i cellerne. Groft sagt skyldes den øgede strålefølsomhed, at strålingen forårsager skader i DNA ets struktur, enten direkte eller via produktion af voldsomt reaktive frie radikaler, som dernæst angriber DNA et. Disse skader kan lede til brud på DNA-strenge, som igen kan lede til deciderede kromosomknæk, når DNA et replikerer sig selv ved celledeling. Da celler er kendetegnet ved uhæmmet celledeling, er der langt kortere tid mellem hver DNA-replikation, hvilket fører til den øgede sårbarhed, som muliggør strålebehandling. Normalt cellevæv bliver dog også beskadiget ved strålebehandlingen, hvorfor den primære opgave i forbindelse med tilrettelæggelsen af et behandlingsforløb er at optimere dosering og behandlingsfrekvens på en måde, så svulsten bliver stadig mindre, mens det raske væv skånes mest muligt. 5

6 Vi vil forsøge at opstille en simpel differentialligningsmodel for effekten af radioterapi på celler. Modellen skal indeholde tre kompartments ét for antallet af ful levedygtige celler, (t), ét for beskadigede, B(t) og ét for de døde celler, D(t). Under en strålebehandling vil cellestrømmen fra til B naturligvis afhænge af strålingsdosis, p målt i [rad/min] 1. Man kan antage at strømmene fra til B og fra B til D er proportionale dels med det aktuelle antal i det pågældende kompartment, dels med strålingsdosis p, men cellerne i og B er ikke lige følsomme overfor strålingen. Det er således rimeligt at antage, at det er mere sandsynligt at beskadige en levedygtig celle end det er at dræbe en allerede beskadiget celle, da en levedygtig celle jo har to raske DNAvanger at skade, mens en beskadiget celle kun har én. Det er altså nødvendigt at indføre to følsomhedsparametre, q og w med enheden [rad -1 ], som betegner følsomheden for en celle i henholdsvis B. Ud fra ovenstående antagelser vil vores kompartmentmodel se ud som vist på figur 5 nedenfor: (t) qp B(t) wpb D(t) Figur 5: Kompartmentdiagram hvor (t), B(t) og D(t) betegner levedygtige, beskadigede og døde celler henholdsvis, p er strålingsdosis og q og w er strålefølsomheden for en celle i henholdsvis B. Dette fører til differentialligningssystemet d = q p db = q p w p B dd = w p B (13) øsningerne findes på samme måde som i sidste eksempel og indføres (0) = 0, B(0) = B 0 og D(0) = D 0 fås (det er nemmest at lave variabelskift og sætte ind i løsningerne (12)): ( t) = e 0 q p t q B( t) = ( e e ) + B e w q q p t w p t w p t 0 0 q w e e D( t) = B e + + B + D w q w q w p t q p t w p t (14) 1 1 rad = 0,01 Gy = 0,01 J/kg 6

7 For at uegne specifikke løsningskurver må vi indsætte parameterværdier. ad eksempelvis p = 5 rad/min, q = rad -1 og w = 0,5q (hvorfor lige faktoren 0,5?). I stedet for at regne på absolut antal celler kan vi sætte 0 = 1 og dermed regne på den relative andel af celler i de tre kompartments. Nedenfor er løsningskurverne for disse parametervalg afbildet sammen med kurven for andelen af overlevende celler (= (t) + B(t)). 1,0 Relativ andel 0,5 evedygtige Beskadigede Døde Overlevende 0, Tid (min) Figur 6: Analytiske løsninger fra (14) med parametervalgene omtalt i teksten. Endvidere ses et plot af andelen af overlevende celler. Det er (forhåbentligt) klart, at man kan opstille en model for raske celler, som er nøjagtig magen til den vi lige har opstillet for celler, og man vil få samme løsninger som (14). Forskellen består nu i valget af følsomhedsparametrene q og w. Man kunne eksempelvis vælge q rask = rad -1 og stadigvæk w = 0,5q. Vi sætter altså de raske cellers følsomhed til at være 1/10 af cellernes. På figur 7 er inegnet løsningskurver for raske celler, og det bemærkes, at kurverne (heldigvis) er fladere end de tilsvarende kurver for celler i figur 6. Vores model giver mulighed for at beregne effekten af strålebehandlingen, hvilket må siges at være en fordel, da man jo ikke blot kan udføre eksperimenter på folk. Sådanne beregninger er dog kun interessante, hvis vores opstillede model er god dvs. er i stand til at beskrive virkeligheden. Ud fra løsningerne (12) kan man ved indsættelse af de respektive parametre eksempelvis udregne forholdet mellem andelen af overlevende raske celler og andelen af overlevende celler efter bestråling i et givet tidsrum. Eksempelvis fås forholdene efter bestråling i 30 min og 100 min: 7

8 rask rask ( 30) + Brask ( 30) ( 30) + B ( 30) ( 100) + Brask ( 100) ( 100) + B ( 100) 1,07 1,65 (15) 1,0 Relativ andel 0,5 evedygtige Beskadigede Døde Overlevende 0, Tid (min) Figur 7: øsningskurver for raske celler. Eksempel 2 fortsat udbygning af modellen Vores opstillede model (13) tager ikke højde for, at beskadigede celler kan reparere sig selv. Ønsker man at tage højde for dette må modellen udbygges. Det kunne i denne henseende være rimeligt at antage, at beskadigede celler kan reparere sig selv med reparationsraten r [min -1 ]. Dette giver anledning til nedenstående kompartmentdiagram (hvad antager vi om cellereparation). (t) qp B(t) wpb D(t) rb Figur 8: Udvidet kompartmentdiagram, som også omfatter cellereparation. 8

9 Differentialligningssystemet (13) må derfor også udvides til d = q p + r B db = q p w p B r B dd = w p B (16) Dette ligningssystem kan også løses analytisk, men det er en voldsom papir-og-blyant-opgave og bør løses vha. computer (prøv eventuelt). øsningen bliver bestemt heller ikke skøn og vi vil ikke opskrive den her, men det er ikke noget problem for computeren. Man kunne lave tilsvarende beregninger som før i denne udvidede model. Indfører man som værdi for reparationsraten r rask = 0,03 min -1 og r = 0,01 min -1 (dvs. vi antager at raske celler reparerer sig selv tre gange så hurtigt som celler) kan det vises, at i denne model fås: rask rask ( 30) + Brask ( 30) ( 30) + B ( 30) ( 100) + Brask ( 100) ( 100) + B ( 100) 1,065 1,50 (17) Sammenlignes disse værdier med de tilsvarende værdier (15) for den simplere model, viser det sig derfor li overraskende, at det ikke er en fordel når der tages højde for cellereparation, selv om vi antager, at raske celler reparerer sig 3 gange så hurtigt som celler. Dette må tilskrives, at der beskadiges langt flere celler end raske celler, hvorfor også et langt større antal celler repareres. Eksempel 2 fortsat The final challenge Som en sidste udfordring kunne man vælge at betragte svulsten mellem behandlinger. Her vil svulsten naturligvis vokse og man kunne antage, at denne vækst var logistisk ( t) = a ( t)( M ( t)) (18) Sættes eksempelvis a = 0,01 uge -1 og bærekapaciteten M =1 (relativ andel) og tages der hensyn til, at der højst må gives 100 rad pr. dosis og 500 rad pr. uge er det muligt at lave en behandlingsplan (computerprogrammering) som fjerner svulsten. Denne programmeringsopgave vil jeg lade stå åben itteratur Blomhøj M. m.fl.: Sidefagssupplering, et grundkursus i matematisk modellering del 1+2, 2004 Nat-Bas RUC 9