5. Indgangen til organismen for stofferne i tobaksrøgen er lungesystemet. Det er derfor vigtigt at vide, hvordan lungesystemet virker, især i forhold til selvrensning, optagelse af stoffer, og hvor i lungesystemet stofferne kan afsættes for at kunne vurdere et stofs mulighed for at skade organismen. Når et stof er optaget, vil det også være vigtigt at vide, hvordan stoffet transporteres, udskilles og ophobes, og om stoffet har skadevirkning for at få det fulde billede af et stofs farlighed. 5.1 Opbygning af lungesystemet s vigtigste funktion er optagelse af oxygen, O 2, og udskillelse af kuldioxid, CO 2. For at dette kan ske i de mængder, der er nødvendig for kroppens funktioner, så er lungerne skabt med en meget stor kontaktflade til omgivelserne. Lungerne er derfor direkte i kontakt med den atmosfæriske luft og det indhold af fremmedsstoffer, der måtte findes her, f.eks. tobaksrøg. I mund/næse og svælg bliver luften opvarmet, så lungerne og dermed kroppen ikke bliver afkølet. Her bliver også de største partikler i luften fjernet. Fra svælget strømmer luften igennem luftrøret, de to hovedbronkier og ud i mindre og mindre bronkier. I luftrøret og bronkierne findes et elastisk bindevæv, som sørger for, at disse er udspilet hele tiden. Der sker en stadig opvarmning og rensning af luften. 13 Fra bronkierne strømmer luften videre i alveolegangene ud i alveolesækkene med alveolerne. I alveolerne sker udvekslingen af O 2 og CO 2.
s opbygning Lunge med netværk af bronchier, vener og arterier 14 Klase af alveoler Snit gennem alveole
5.2 s funktioner Mængden af luft og dermed også udskillelsen af CO 2 og optagelse af O 2 afhænger af antal indåndinger pr. tidsenhed, respirationsraten, og indåndingsdybden, respirationsdybden. Den samlede mængde luft, der kan indåndes på en gang, kaldes vitalkapaciteten. Den er fra 4 til 6 liter. Respirationsraten er ca. 35 gange pr. minut ved hårdt fysisk arbejde og 15 gange pr. minut ved hvile. Disse størrelser er selvfølgelig afhængig af den enkelte persons fysiske tilstand, køn, størrelse, alder og evt. skader/sygdomme. Kvinder ligger ca. 25% lavere end mænd. Optagelse og udskillelse af O 2 og CO 2 i lungerne sker ved diffusion over alveolevæggen. Diffusionen går i retning fra en højere til en lavere koncentration. Det kaldes passiv diffusion. Derfor diffunderer ilt ind og CO 2 ud fra blodet. Dette gælder også for andre gasser i indåndingsluften, f.eks. fra tobaksrøgen. Respirationsraten og respirationsdybden styres af et respirationscenter i hjernen. Her registreres bl.a. blodets surhedsgrad. Surhedsgraden er afhængig af den ligevægt, som CO 2 indgår i, når det opløses i blodet. Ligevægtsforholdene går under navnet kulsyresystemet. Ved øget koncentration af CO 2 stiger surhedsgraden (og ph falder). Ved øget belastning af kroppen dannes der mere CO 2. Det får respirationscentret til at øge luftudskiftningen (ventilationen) i lungerne ved at ændre respirationsraten og -dybden. Respirationsrate og respirationsdybde i forhold til arbejdsbelastning 15 5.3 Fremmedstoffers afsætning i lungesystemet og transport væk fra lungerne Hvor i lungesystemet og hvor meget, der afsættes/optages af partikler og gasser, er afhængig af mange forhold. Vigtigst er, hvor
meget luft, der indåndes, og hvor stor koncentrationen af stoffet er i luften. Men mange andre forhold har også indflydelse. Det gælder f.eks. opløselighed, partikelstørrelse og -form. For gassernes optagelse er det især evnen til at opløses i væske, og hvor let gassen kan diffundere igennem vævet i lungesystemet, der er vigtig. Gassens molekylestørrelse og evt. ladning har stor betydning for optagelsen af stoffet. For at stoffet kan komme igennem lungevævet og ud i enten blodet eller lymfen, skal det transporteres igennem cellemembraner. Dette kan ske ved aktiv transport eller passiv transport. I dette tilfælde vil det være den passive transport i form af diffusion, der vil være aktuel. Mindre molekyler uden ladning vil lettere diffundere igennem cellemembranen end større, ladede molekyler. Nikotingassen i cigaretrøgen findes som et ladet molekyle, da tobakken i cigaretterne er let sur (ph 5-6,5). Cigarer, pibetobak, skrå og nikotintyggegummi er neutrale til basiske (ph 7-8). I dette miljø er nikotinmolekylet derfor ikke ladet. I surt miljø vil nikotinmolekylet få et ekstra H+, hvorfor det vil været ladet (ioniseret). Molekyletegning af nikotin i ioniseret og neutral form 16 Nikotin fra cigar, pibe, skrå og nikotintyggegummi vil allerede begynde at blive optaget igennem mundhulens cellemembraner, mens den ioniserede nikotin i cigaretrøgen vil være sværere at optage på grund af ladningen. Når nikotinen kommer ned i alveolerne, omdannes den til den ikke-ioniserede form, da overfladeslimen i alveolerne har en ph på ca. 7,4. Nu vil nikotinen kunne blive optaget i kroppen igennem lungernes indre overflade på ca. 100 m 2. Partiklerne i tobaksrøgen afsættes i lungesystemet i forhold til deres størrelse. Jo mindre diameter en partikel har, jo længere nede i lungesystemet vil den afsættes. Partikler med en diameter under 0,1 mm kan nå helt ud i alveolerne. Bliver diameteren betydeligt mindre, vil partiklerne ikke kun afsættes i forhold til deres størrelse, men andre parametre får en stigende indflydelse.
Afsætning af partikler i lungesystemet i forhold til den aerodynamiske diameter Større partikler opfanges i de første strittende hår i næsen, i slimlaget i næsen og i slimlaget i svælget. I luftrøret og bronkierne bliver partiklerne opfanget i slimlaget, som dannes af slimkirtler i luftrøret og bronkiernes væv. Når partiklerne er blevet afsat, vil lungesystemet reagere ved automatisk at prøve at fjerne dem igen. På indersiden af luftrør og bronkier sidder der nogle celler med små fimrehår (cilier). Fimrehårenes bevægelser transporterer slimen med fremmedstoffer op igennem lungesystemet. Slimen og fremmedstofferne ender i fordøjelsessystemet, hvor de enten bliver optaget eller udskilt. Længere nede i lungesystemet og ude i alveolerne sker der direkte en nedbrydning af fremmedstoffer ved hjælp af hvide blodlegemer, især makrofager. Makrofagerne dannes i benmarven som de andre hvide blodlegemer. Herfra bliver de transporteret rundt i kroppen med blodsystemet, og en del vandrer ud i lungernes alveoler, hvor de kan opfange partikler ved fagocytose og fordøje disse med deres indhold af proteaser i lysosomerne. 17
Makrofag med indhold af lysosomer, der er ved at optage en partikel ved fagocytose 18 Makrofagernes nedbrydning er beregnet på organisk materiale, bl.a. bakterier og virus, men i tobaksrøgen findes der også en del uorganisk materiale. Når en makrofag aktivt har optaget ufordøjeligt stof ved fagocytose, vil det kunne medføre, at makrofagen sprænges, og indholdet af enzymer vil komme ud til lungevævet. Blandt enzymerne findes bl.a. proteaser, der nedbryder proteiner. Da lungevævet for en stor del består af proteiner, vil disse proteaser nedbryde lungevævet, hvis man ikke havde et stof (alfa-1-antitrypsin), som kan hæmme denne proces. Ved større mængder af uorganisk materiale i lungesystemet kan alfa-1-antitrypsin ikke følge med, og lungevævet vil alligevel blive nedbrudt af egne proteaser. Det er blevet påvist, at 1 ud af 300 personer på grund af arvelige, genetiske fejl ikke kan danne alfa-1-antitrypsin i kroppen. Disse personer er derfor betydeligt mere udsat for skadevirkning på lungevævet end andre. Når lungeoverfladen bliver nedbrudt, kan der dannes fibrøst væv, og epithelvævet bliver lettere at trænge igennem for bakterier og virus. Personer med fibrøst væv vil derfor være meget mere udsat for infektioner som bronkitis og lungebetændelse. Lungerne kan både påvirkes ved fysisk og kemisk irritation. Den kemiske irritation kan være direkte ætsende på lungevævet, og ved påvirkning på nerveenderne i lungesystemet vil man begynde at hoste, ved at lungernes muskulatur trækker sig sammen i ryk. Disse fysiske og kemiske påvirkninger af lungevævet kan medføre flere sygdomme og i værste fald døden. Figuren på næste side angiver i grove træk nogle af sammenhængene.
Kemisk og fysisk irritation af lungerne og deraf følgende komplikationer 5.4 Nedbrydning og udskillelse af fremmedstoffer Når stofferne er optaget i organismen, vil de kunne have forskellige skæbner. De kan blive deponeret, de kan skade organer, de kan nedbrydes, eller de kan udskilles. Når stofferne i tobaksrøgen er optaget igennem lungevævet, vil de fleste blive transporteret i de aktive depoter: blodsystemet og lymfesystemet. Da disse to væskesystemer hovedsageligt består af vand, vil de stoffer, der er vandopløselige, lettest blive transporteret rundt. Fedtopløselige stoffer har en større tendens til at blive ophobet i passive depoter som fedtvæv. I passive depoter vil stofferne ofte forblive længe, og der kan ske en ophobning, hvis man fortsat bliver udsat for det pågældende stof. Ved ophobning (akkumulering) kan der efter længere tids påvirkning pludselig fremkomme skadevirkninger, da koncentrationen i depotet og dermed også i resten af kroppen kan overskride koncentrationen for det pågældende stofs grænseværdi. Ved transporten rundt i organismen vil stofferne komme frem til de organer, som kan risikere beskadigelse. Disse kaldes for målorganer. 19 Toksikologisk model for stofferne i organismen
Der vil løbende ske en nedbrydning i leveren eller udskillelse, f.eks. igennem urin, afføring eller udåndingsluft. Hvor hurtigt stofferne nedbrydes eller udskilles, afhænger af det enkelte stofs egenskaber og organismens helbredstilstand. Der arbejdes ofte med halveringstider for stofferne i forbindelse med deres omsætning i organismen, således at der kan tages højde for den aktuelle koncentration, og der laves matematiske beregninger og modeller som nedenstående, der er en matematisk lungemodel. Lungemodel 20 Variablerne D1-D5 skal være kendt for at kunne foretage beregningerne i modellen. D1 = Den mængde stof, der er i den inhalerede luft. D2 = Den mængde stof, der bringes ud igen med udåndingsluften. D3 = Den mængde stof, der afsættes i næsen og svælget. D4 = Den mængde stof, der afsættes i luftrøret og hovedbronkierne. D5 = Den mængde stof, der afsættes i alveolerne. Ved beregningen af transporten af det enkelte stof til de enkelte systemer skal vi bruge størrelserne a, b, c, d, e, f, g, h og i, som er halveringstider. a = Optagelse af materiale fra næsen og svælget til blodet. b = Udrensning af materiale ved ciliehårenes bevægelser til fordøjelsessystemet. c = Optagelsen af materiale fra bronkierne til blodet.
d e f g h i = Udrensning af materiale ved ciliehårenes bevægelse til fordøjelsessystemet fra bronkierne. = Optagelsen af materiale fra alveolerne til blodet. = Angiver det stof, der bliver optaget af makrofager, som transporteres op til ciliehårene i bronkierne, hvor de transporteres videre op til fordøjelsessystemet. = Angiver det stof, der bliver optaget af forskellige celler, der ligner makrofager - men disse er mindre aktive, og derfor tager transporten op til ciliehårene meget længere tid. = Angiver optagelsen af stof fra alveolerne til lymfesystemet. = Angiver transporten af stof fra lymfen til blodet. De enkelte stoffers halveringstid i størrelserne a-i kan undersøges og findes i litteraturen, men for at lette beregningerne i den matematiske model kan man inddele stofferne i tre grupper: Gruppe X = De stoffer, som forbliver længe i lungerne på grund af deres kemiske egenskaber. Det kan være følgende stoffer: Carbider af de lange undergrupper i det periodiske system samt Zr, Y og Mn Oxider og hydroxider af de lange undergrupper i det periodiske system samt Ru, Rh, Pd, Os, Ir, Pt, Cu, Zn, Ag, Cd, Y, Cr, Mo og W Flourider af de lange undergrupper i det periodiske system. Gruppe Y = De stoffer, som forbliver en kortere tid i lungerne på grund af deres kemiske egenskaber. Det kan være følgende stoffer: Carbider af næsten alle grundstoffer bortset fra de nævnte i gruppe X og Z Sulfider af Sr, Ba, Ge, Sn, Pb, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, Mo og W Sulfater af Ca, Sr, Ba og Bi Carbonater af de lange undergrupper i det periodiske system samt Bi 3+, Ca, Sr og Ba Fosfater af Zn 2+, Sn 2+, Mg 2+, Fe 3+, Bi 3+ og de lange undergrupper i det periodiske system Oxider og hydroxider af Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra, Al, Ga, In, Tl, Si, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Pd, Os, Ir, Pt, Cu,Zn, Ag, Cd, Au, Hg, Sc, Y, V, Nb, Ta, Mn og Tc Halogener af de lange undergrupper, undtagen for flourider, samt de samme som for oxider og hydroxider i gruppe Y Nitrater af de forbindelser der er nævnt under oxider og hydroxider i gruppe X og Y 21
Gruppe Z = De stoffer, som let diffunderer igennem lungens væv, f.eks. visse gasser. Det kan være følgende stoffer: Carbider af Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Al, Si, P, As og Se Oxider og hydroxider af de samme forbindelser under carbider i gruppe Z Sulfider af alle bortset fra de nævnte i gruppe Y Sulfater af alle bortset fra de nævnte i gruppe Y Carbonater af alle bortset fra de nævnte i gruppe Y Fosfater af alle bortset fra de nævnte i gruppe Y Nitrater af alle bortset fra de nævnte i gruppe Y Inaktive gasser Halogener af Li, Na, K, Rb, Cs og Fr Gasser af hovedgruppe 7 i det periodiske system Organiske forbindelser tilhører ofte gruppe Z, f.eks. carbonoxider, nitogenoxider og ammoniak. Deres omsætning i lungesystemet afhænger af deres molekylestørrelse og deres ladning/polaritet. Større molekyler eller molekyler med stor polaritet vil høre under gruppe Y, f.eks. nikotin og polyaromatiske hydrokarboner. Størrelserne a-i inddelt i grupperne X, Y og Z 22 Den første værdi i ovenstående tabel er den biologiske halveringstid, og den anden værdi er den lokale brøkdel. F.eks. betyder det, at under gruppe Z vil 80% af det afsatte stof i alveolerne optages i blodet og 20% optages i lymfesystemet. Halvdelen af stoffet, der er i alveolerne på et givet tidspunkt, vil være optaget i blodet og lymfen i løbet af 30 min.
Husk, at dette er en matematisk model, som er opstillet ud fra undersøgelser, gennemsnit og grove antagelser, hvorfor et resultat ved en beregning skal tages med visse forbehold. Der vil også altid være mange individuelle faktorer, der har indflydelse. Som eksempel på en beregning i modellen kan vi antage, at en person indånder 0,5 mg kobberoxider/døgn. Den gennemsnitlige diameter for de partikler, personen indånder, er 1,0 µm, hvilket betyder, at der afsættes ca. 10% i alveolerne, altså 0,05 mg kobberoxid/ døgn. Det bliver til 18,25 mg/år. For at komme frem til hvor meget kobberoxid personen vil have i lungerne ved forsat påvirkning, når der er indstillet en ligevægt, kan vi opstille følgende ligning: Ligevægt = (% med største halveringstid afsat mængde i alveolerne/tidsenhed) (ln 2 den biologiske halveringstid) Denne ligning kan bruges for alle stoffer til beregning af ligevægtssituationen ved konstant påvirkning. I tilfældet med kobberoxid vil ligningen se således ud: Ligevægt = (0,6 0,05 mg/dag) = 0,00012 mg kobberoxid i alveolerne (ln 2 360 dage) Faktoren 0,6 skyldes, at kun 60% af stoffet har den store halveringstid på 360 dage. Hvis vi laver en tilsvarende beregning på nikotin og carbonmonooxid, skal vi henholdsvis betragte nikotin som gruppe Y-stof og carbonmonooxid som gruppe Z-stof. Nikotin bliver langsomt optaget i lungevævet, fordi det er et større molekyle og vil delvis være som en ladet ion i det vandige miljø i lungerne. I en cigaret er der ca. 1,2 mg nikotin. Af dette bliver ca. 35% omsat til andre kemiske stoffer ved forbrændingen så som de kræftfremkaldende, polycykliske aromatiske forbindelser og nitrosaminer. En storryger kan derfor få ca. 15 mg nikotin ned i lungerne pr. dag, når der er taget højde for den del, der ikke bliver inhaleret. I nikotins tilfælde vil ligningen kunne se således ud for en person der dagligt ryger ca. 40 cigaretter: 23 Ligevægt = (0,6 15 mg/dag) = 0,14 mg nikotin i alveolerne (ln 2 90 dage) For carbonmonooxid vil omsætningen være meget hurtigere og derfor afhængig af respiration og andre fysiske egenskaber. Men der er en tydeligt målbar forskel på mængden af carbonmonooxid i udåndingsluften hos en ryger end hos en ikkeryger, selv efter at rygeren ikke har røget i adskillige timer.
Således kan den matematiske model bruges til forskellige beregninger. På internetsiden www.liv.dk kan der under området biologimaterialer hentes et program, som kan udføre disse beregninger. 5.5 Kroppens immunforsvar 24 Lungesysteemet Vores krop vil forsøge at forsvare sig over for de stoffer, tobaksrøgen påvirker os med. Dette forsvarssystem (immunsystemet) består af et uspecifikt immunsystem, som skaber den første beskyttelse af kroppen, og af et specifikt immunsystem, som kan opbygge et forsvar over for bestemte fremmedstoffer. De indtrængende stoffer kaldes for antigener (modstandsvækkere). Det uspecifikke immunsystem beskytter os mod indtrængning af stoffer og forsøger generelt at nedkæmpe de stoffer, der er kommet ind i kroppen. Dette system er medfødt. Kroppens overflade er den første beskyttelse mod fremmedstoffer. s overflade er beskrevet i afsnit 5.3 (Fremmedstoffers afsætning i lungesystemet og transport væk fra lungerne). På huden har vi en ph-værdi, der på grund af nedbrydningsprodukter, talg og sved er så lav, at mikroorganismerne har svært ved at klare den lave ph. Sådanne passive forsvarssystemer findes overalt på kroppen. Hvis det lykkes antigenerne at trænge ind i kroppen, vil det aktive, uspecifikke immunsystem i form af fagocytter tage kampen op. Fagocytter er specielle, hvide blodlegemer, der er meget aktive med at optage stoffer og nedbryde disse ved deres fordøjelsesenzymer i lysosomerne. Når antigenerne er kommet ind i kroppen, vil de kemiske affaldsstoffer, der udskilles, starte en transport af fagocytter, blodplader og vævsvæske til stedet. Dette kan iagttages som en hævelse, betændelse, rødme og smerte. Når fagocytterne har nedkæmpet mikroorganismerne eller andre fremmedstoffer, vil der optræde materie (pus). Denne materie består af mikroorganismer og fagocytter, som vil blive udskilt af kroppen, evt. som byld eller filipens. Hvis organismens medfødte forsvarssystem ikke er nok til at nedkæmpe antigenerne, vil det erhvervede, specifikke immunsystem træde i kraft. Ved det første angreb af antigener vil det specifikke immunsystem ikke kunne give en voldsom respons, da systemet først skal kende antigenet og have opbygget forsvarssystemet. Men herefter vil det være parat til at nedkæmpe ny indtrængning af antigenet. Det specifikke immunsystem består af en række hvide blodlegemer (lymfocytter), som kan opbygge et system til nedkæmpelse af det specifikke antigen. Lymfocytter dannes ud fra stamceller, der kommer fra den røde knoglemarv. Stamceller vil blive modnet til tre grupper af lymfocytter. Den ene gruppe er fagocytterne, hvis funk-
tion er at opfange og fordøje antigenet. Den anden gruppe er B- lymfocytterne, som f.eks. udvikles i lymfevæv og den røde knoglemarv. B-lymfocytterne kan opdeles i B-hukommelsesceller og B- plasmaceller. B-plasmaceller kan fremstille antistoffer mod det indtrængende antigen. Den tredje gruppe er T-lymfocytter, som modnes i thymos (brislen). T-lymfocytterne opdeles i: T-hukommelsesceller T-hjælpeceller T-hæmmerceller T-dræberceller Når et antigen optræder i organismen, vil fagocytterne begynde at bekæmpe antigenet, så snart det kommer ind i kroppen. Kroppens fagocytter (hvide blodlegemer) vil begynde at bekæmpe et antigen med det samme, det kommer ind i kroppen. Samtidig påvirker fagocytterne T-lymfocytterne til at danne T-hjælpeceller. De giver besked til B-lymfocytterne om, hvilket antigen der er kommet ind i kroppen, således at der kan dannes specifike antistoffer i forhold til de indtrængende antigener. T-hæmmercellerne regulerer B-lymfocytternes, T-hjælpecellernes og T-dræbercellernes aktivitet, så hele systemet er i balance, og der ikke sker en overreaktion. T-dræbercellerne udskiller opløsende enzymer. Enzymerne kan ødelægge fremmede celler, men også organismens egne celler, hvis disse er inficeret med virus eller har ændret deres vækst og form, f.eks. ved kræft. Kræftceller vil blive betragtet som fremmede celler i kroppen. B-lymfocytterne vil starte en produktion af plasmaceller, der danner antistof. En plasmacelle kan danne ca. 2.000 antistofmolekyler pr. sekund. Antistoffer, der sidder på overfladen af plasmacellerne eller flyder rundt i blod- og lymfevæskerne, vil binde sig til antigenet, så fagocytterne kan nå at nedkæmpe antigenerne. Hver plasmacelle fremstiller kun antistof mod en slags antigen. Der skal derfor opbygges et system af T-celler og B-celler for hvert antigen, før det kan bekæmpes. 25
Det specifikke immunsystem 26 Ved infektion af antigenet vil der også dannes nogle T-hukommelsesceller og B-hukommelsesceller, som kan huske antigenet til næste infektion, hvorved immunsystemet meget hurtigere kan komme i gang med at nedkæmpe antigener. Hvis dette system er effektivt, vil man være immun over for denne slags infektion, og der vil ikke opstå nogen sygdom. Immunsystemet er beskrevet i Kræftens Bekæmpelses hæfte, video og program der hedder Cellekampen. Det kan bestilles hos Kræftens Bekæmpelse, og programmet kan hentes på internetsiden www.liv.dk.