Udvikling over tid af referenceområder for antipsykotika - Resultater og overvejelser fra intern kvalitetssikring Jesper Revsholm Læge Blodprøver og Biokemi Aarhus Universitetshospital
Kvalitetssikringsprojektet udgår fra Multi S (sektion for medikament analyser) på Blodprøver og Biokemi på Aarhus Universitetshospital Projektet er planlagt og gennemført i et samarbejde mellem Brigitte Brock (overlæge), Tore F Hardlei (kemiker) og Jesper Revsholm (reservelæge) Korrespondance kan med fordel rettes til Birgitte Brock (birgitte.brock@skejby.rm.dk)
Antipsykotika som lægemiddel Synonymer: Antipsykotika, psykofarmaka, neuroleptika Behandlingsindikation: Psykoser, ofte skizofreni Behandlingseffekt: Afhjælper de psykotiske symptomer Positive (udad-reagerende) Negative (indad-reagerende)
Historie Biologisk behandling Insulin-coma terapi Elektrokonvulsiv tearapi Præfrontal lobotomi (Egas Moniz, 1949)
Historie - antipsykotika Psykose teorier Dopamin tese Serotonin tese Glutamat tese Antipsykotika (1955 og frem) Før 1990 erne: Traditionelle (1. generation) Dopamin antagonister Beroligende og EPS bivirkninger Efter 1990 erne: Atypiske (2. generation) Serotonin/dopamin antagonister Prolaktin effekt, vægtøgning, diabetes
Antipsykotika i Danmark i dag Godkendt til brug i Danmark 1 Traditionelle: 12 Atypiske: 11 Hyppigt anvendte Traditionelle Atypiske Generisk navn Handelsnavn Generisk navn Handelsnavn Perfenazin Trilafon Aripiprazol Abilify Zuclopenthixol Cisordinol Clozapin Leponex Olanzapin Zyprexa Paliperidon Invega Quetiapin Seroquel Risperidon Risperdal Ziprazidon Zeldox 1: medicin.dk
Lægemidler Godkendelse af antipsykotika Effekt og sikkerhedsstudier Dosering, virkning og bivirkninger Anvendelse af antipsykotika Sundhedsstyrelsen Dansk psykiatrisk selskab International konsensus/litteraturen Personlig holdning og tradition
Glostrupsagen 2011 mistanke om væsentlig overmedicinering på Psykiatrisk Center Glostrup 2012 Embedslægen undersøger 2012 Sundhedsstyrelsen griber ind Der indføres absolut loft for dosering
Glostrupsagen Øget fokus på max-doser Farmakokinetik Cytokrom P450 systemet Farmakodynamik Hvordan kan antipsykotika koncentration i plasma bruges?
Antipsykotika analyser Antipsykotika analyseres på LC-MS/MS Referenceintervallet er intervallet mellem 10-percentilen og 90- percentilen af målingerne Flere forhold giver anledning til at sætte? ved de nuværende referenceintervaller Diskrepans mellem klinisk observation og referenceinterval Ændret praksis over tid (fx Glostrupsagen )
Kvalitetssikrings studie Formål: At undersøge validiteten af de opgivne referenceintervaller At undersøge om ændret behandlingspraksis påvirker analyseresultaterne i væsentligt omfang
Kvalitetssikrings studie - Metode Metode: Udtræk fra LABKA med samtlige analyseresultater fra 2012 og 2014 på alle antipsykotika analyser der laves på AUH Aripiprazol inkl. metabolit Clozapin Paliperidon Perfenazin Quetiapin Risperidon inkl. metabolit Ziprazidon Zuclopenthixol Vi sammenlignede 10 og 90% percentilerne med det vi angiver som referenceinterval, andre laboratoriers referenceintervaller og litteraturen. Vi så også på udviklingen fra 2012 til 2014
Kvalitetssikrings studie - Resultater Antal analyser 2012 Antal analyser 2014 Aripiprazol 503 679 Clozapin 2766 2807 Olanzapin 1031 814 Paliperidon 1100 1153 Perfenazin 354 364 Quetiapin 1127 1241 Risperidon 1017 1020 Ziprazidon 165 128 Zuclopenthixol 557 621
Koncentration (nmol/l) Koncentration (nmol/l) Koncentration (nmol/l) Koncentration (nmol/l) Koncentration (nmol/l) Koncentration (nmol/l) Koncentration (nmol/l) Koncentration (nmol/l) Koncentration (nmol/l) Kvalitetssikrings studie - Resultater Clozapin, 10-90% Olanzapin, 10-90% Paliperidon, 10-90% 5000 1500 600 4000 3000 1000 400 2000 1000 500 200 0 2012 2014 År 0 2012 År 2014 0 2012 År 2014 Quetiapin, 10-90% Risperidon, 10-90% Ziprasidon, 10-90% 5000 1000 1500 4000 800 3000 600 1000 2000 400 500 1000 200 0 2012 År 2014 0 2012 År 2014 0 2012 År 2014 Aripiprazol, 10-90% Perfenazin, 10-90% Zuclopenthixol, 10-90% 4000 400 800 3000 300 600 2000 200 400 1000 100 200 0 2012 2014 År 0 2012 2014 År 0 2012 2014 År
Kvalitetssikrings studie - Resultater Nuværende referenceinterval sammenholdt med data (10 og 90 percentilerne) Nuværende (nmol/l) 2012 (nmol/l) 2014 (nmol/l) Aripiprazol Clozapin Olanzapin Paliperidon Perfenazin Quetiapin Risperidon Ziprazidon Zuclopenthixol 300 1700 225 1440 266 1626 300 1200 396 2074 414 1920 25 150 41 284 37 240 15 125 12 118 11 108 2-4,5(6) 1,2 13 1,5 13 50 650 74 1270 63 1096 15 120 21 160 18 154 50 300 49 431 39 322 7-15(30) 9 56 8 57
AUH nmol/l Filadelfia nmol/l Sct. Olav nmol/l Medicin.dk nmol/l Litteratur nmol/l Aripiprazol Clozapin Olanzapin Paliperidon Perfenazin Quetiapin Risperidon Ziprazidon Zuclopenthixol Aripiprazol Clozapin Olanzapin Paliperidon Perfenazin Quetiapin Risperidon Ziprazidon Zuclopenthixol 300 1700 300 1700 200 1300 N/A 335-1115 1,2 300 1200 300 2000 300 2500 300 2000 1071-1836 1,2 25 150 25 150 30 200 25 250 64-256 1,2 15 125 15 125 N/A N/A 47-141 1,2 2-4,5(6) 2 6 1 7 2 6 1,5-5,9 2 50 650 50 650 50 700 N/A 261-1304 1,2 15 120 15 120 20 120 50 200 49-146 1,2 50 300 50 300 40 300 N/A 121-484 1 7 15(30) 7-30 5 35 7 15 10-125 2 N/A 2230 N/A N/A 2230 1 3000 4000 N/A N/A 3060 1 500 500 N/A N/A 480 1 500 500 N/A N/A 281 1 20 20 N/A N/A N/A 2500 2500 N/A N/A 2608 1 500 500 N/A N/A 292 1 1500 1500 N/A N/A 969 1 60 N/A N/A N/A N/A 1: Grundmann et al, ACTA Pharm, 2014, 64, 387-401 2: Patteet et al, Ther Drug Monit, 2012, 34, 629-651
Kvalitetssikrings studie - Konklusion I 2012 og 2014 data. Markering af signifikante og non-signifikante forskelle mellem 2012 og 2014 Nuværende nmol/l 2012 nmol/l 2014 nmol/l Aripiprazol 300-1700 225-1440 266-1626 Clozapin 300-1200 396 2074 414 1920 Olanzapin 25-150 41-284 37 240 Paliperidon 15-125 12-118 11 108 Perfenazin 2-4,5(6) 1,2-13 1,5-13 Quetiapin 50-650 74-1270 63-1096 Risperidon 15-120 21-160 18-154 Ziprazidon 50-300 49-431 39-322 Zuclopenthixol 7-15(30) 9-56 8-57
Kvalitetssikrings studie - Konklusion II 2012 og 2014 data samt nye referenceintervaller Nuværende nmol/l 2012 nmol/l 2014 nmol/l NYT nmol/l Aripiprazol 300-1700 225-1440 266-1626 300-1700 Clozapin 300-1200 396 2074 414 1920 300-1900 Olanzapin 25-150 41-284 37 240 25-240 Paliperidon 15-125 12-118 11 108 15-125 Perfenazin 2-4,5(6) 1,2-13 1,5-13 2-6 Quetiapin 50-650 74-1270 63-1096 50 650 Risperidon 15-120 21-160 18-154 15-120 Ziprazidon 50-300 49-431 39-322 50-300 Zuclopenthixol 7-15(30) 9-56 8-57 7-30!
Kvalitetssikrings studie - Konklusion III Nyt udvidet referenceinterval Clozapin, Olanzapin, Perfenazin, Zuclopenthixol Signifikant faldende koncentration fra 2012 til 2014 Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Ziprazidon
Nogle svar rejser nye spørgsmål
LABKA udtræk 10-90% Subterapeutisk Velbehandlet Supraterapeutisk Et terapeutisk interval
Klinisk studie Formål At fastlægge et terapeutisk interval på de relevante lægemidler Metode: Mindst 120, klinisk velbehandlede patienter, får målt dal-værdi. Fastlægning af terapeutisk interval ved beregning af 10- og 90% percentilerne Muligheder Et velfunderet terapeutisk interval Til klinisk brug Til forsknings brug
Perspektiver Referenceintervaller for medikament analyser ændres over tid og bør justeres når behandlingspraksis ændres Der behov for yderligere viden om sammenhængen mellem antipsykotika koncentrationen i plasma, den kliniske effekt, bivirkninger og toksicitet Også ved dobbel og tripel terapi
Tak for denne gang Er der nogen spørgsmål? Jesper Revsholm Blodprøver og Biokemi Aarhus Universitetshospital