Candidosis oralis (CO) er en sygdom forårsaget af gærsvampe

Candidosis oralis En oversigt Alis Karabulut Thorup, Palle Holmstrup, Lis Andersen Torpet, Finn Prætorius og Jesper Reibel - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Gærsvampe forekommer ofte i mundhulen hos raske mennesker og betragtes som opportunistiske gærsvampe. Men under visse forhold kan gærsvampene, især Candida albicans, inficere slimhinden. Candidainfektioner betegnes»de syges sygdom«. Candidosis oralis har mange kliniske manifestationer, og i relation til de akutte infektioner er der ofte svie og brænden i mundslimhinden. Både lokale og systemiske faktorer er involveret i patogenesen, og samspillet mellem disse har betydning for det endelige udfald af sygdomsprocessen. Candidosis oralis ses derfor ikke sjældent i visse befolkningsgrupper, fx nyfødte, ældre, protesebærere, diabetikere, hiv-inficerede og patienter med Sjögrens syndrom. Candida-infektionen kan også optræde oven i andre slimhindelidelser, især i hyperkeratiniserede slimhindelidelser som fx leukoplakier og lichen planus, og dermed vanskeliggøre diagnostik af disse præmaligne tilstande. I nærværende artikel gennemgås de kliniske manifestationer, prævalensen af Candida, patogenesen, de prædisponerende faktorer, Candida-associerede forandringer samt diagnostik og behandling af candidosis oralis. Candidosis oralis (CO) er en sygdom forårsaget af gærsvampe fra Candida-slægten. Det er en infektion med mange kliniske manifestationer, og i forbindelse med de akutte infektioner er der ofte symptomer i form af svie og brænden i slimhinden. Prædisponerende faktorer som tillader gærsvampen at overmande vores forsvarssystem, er afgørende for udvikling af en infektion. Candida-infektionen kan også optræde oven i andre slimhindesygdomme og evt. skjule den underliggende sygdom. Det er derfor også vigtigt at diagnosticere og behandle gærsvampeinfektioner. Forekomsten af orale gærsvampeinfektioner i den danske befolkning kendes ikke. Der findes imidlertid flere undersøgelser af forekomsten af CO i bestemte befolkningsgrupper (fx nyfødte, ældre, protesebærere, diabetikere eller hiv-inficerede). I sidstnævnte gruppe er Candida-infektion ret hyppig. Undersøgelserne viser dog at CO findes hyppigere hos nyfødte end hos ældre, og hyppigere hos patienter med visse sygdomme end hos raske voksne. Axéll viste at prævalensen af CO i den svenske befolkning (>15 år) i 1973-74 var 0,57% (1). Gærsvampe forekommer vidt udbredt i naturen i planter og dyr. Mange forskellige gærsvampearter kan isoleres i mundens normalflora, men de fleste arter er i reglen kun til stede i beskedent omfang. Candida albicans er dog en undtagelse. Sædvanligvis medfører forekomst af gærsvampene ingen subjektive eller objektive forandringer, idet gærsvampen optræder som saprofyt. Candida-arter betragtes derfor som opportunistiske gærsvampe som sædvanligvis ikke er patogene hos raske mennesker, men som har potentialet til at blive patogene under visse forhold. Gærsvampene kan altså ændre tilstandsform fra saprofyt til parasit hvis forholdene hos værtsorganismen ændres. De patologiske forandringer optræder hyppigst som lokale overfladiske infektioner i hud og slimhinder, men gærsvampene kan også forårsage systemiske infektioner. Klinik Det kliniske billede ved CO er meget varieret. Kandidose kan inddeles i systemisk og superficiel kandidose. Systemiske kandidoser der påvirker dybereliggende organer, er sjældne. De superficielle infektioner er oftest lokale. De kliniske manifestationer af superficiel CO er angivet i Tabel 1. Denne inddeling tager ikke kun højde for det kliniske billede, men er også relateret til prognosen i forbindelse med behandling (2). De beskrevne manifestationer kan forekomme enkeltvis eller i kombination med hinanden. De pseudomembranøse typer (henholdsvis akutte og kroniske) ses som hvidlige, flødeagtige, afskrabelige belægninger, ofte omgivet af erytem (Fig. 1). Ved fjernelse af belægningerne efterlades en erytematøs og undertiden let blødende over- 680

Tabel 1. Kliniske typer af oral kandidose. Primær Akut Pseudomembranøs Erytematøs Kronisk Pseudomembranøs Erytematøs Plakagtig Nodulær Kan optræde solitært eller som multifokal kandidose Sekundær Infektion i andre slimhindeforandringer flade, som kan være smertefuld. Patienten har dog oftest intet eller kun moderat ubehag. Den akutte form, også kaldet»trøske«, ses hyppigt hos nyfødte eller hos patienter i behandling med visse medikamenter, fx bredspektret antibiotikum. Den kroniske form ses især hos patienter med svækket immunforsvar, herunder hiv-inficerede, og ældre, kronisk medtagne patienter samt patienter i langvarig kortikosteroid behandling, deriblandt patienter med kronisk astmatisk bronkitis, der anvender inhalationspræparater (3). Den akutte pseudomembranøse type er hurtigt forløbende og forsvinder ofte spontant, fx efter ophør med den udløsende medikamentelle behandling, hvorimod den kroniske type ofte recidiverer efter ophørt antimykotisk behandling hvis de prædisponerende forhold ikke er ændret (4). De akutte og kroniske erytematøse typer manifesterer sig som rødme i slimhinden (Fig. 2 og 3). Den akutte form er altid forbundet med stærk svie og brænden, og der ses diffus rødme, ofte involverende store dele af mundslimhinden, typisk kinder, tunge og gane. Denne type ses også ofte hos hiv-positive eller hos patienter i medicinsk behandling, hvor forandringerne ofte forsvinder efter endt behandling. Den kroniske erytematøse type er derimod ofte symptomløs, og affektionerne har begrænset udbredelse, oftest i den hårde gane, på tungeryggen og i kommissurer. Den kroniske plakagtige type optræder især i slimhinden i kommissurområdet (Fig. 4). Plaktypen ses som hvide, uafskrabelige pletter omgivet af rødme. Disse betegnes også Candida-leukoplakier, og det er uvist om Candida er den ætiologiske faktor i udviklingen af Candida-leukoplakierne eller blot optræder som sekundære opportunistiske patogener i en allerede eksisterende leukoplaki (5). Efter antimyko- tisk behandling forsvinder nogle af disse plakaffektioner, mens andre persisterer som hvidlige forandringer. Den kroniske nodulære type (Fig. 5) ses som multiple hvide noduli på en erytematøs baggrund. Der er ofte periodisk ømhed eller ubehag, og den afficerede slimhinde kan føles fortykket. Efter antimykotisk behandling kan en nodulær type ændres til en homogen plaktype (Fig. 4). En forholdsvis sjælden form for CO er multifokal og kan afficere gane, tunge og kommissurområder. Denne tilstand benævnes kronisk multifokal kandidose, og en langvarig rygeuvane menes at have patogenetisk betydning. Antimykotisk behandling alene giver ofte en kun delvis og midlertidig forbedring af tilstanden. Ophør med rygning er afgørende for tilbøjeligheden til recidiv af oral kronisk multifokal kandidose (4). Hvis Candida-infektionerne optræder oven i andre slimhindelidelser, anvendes betegnelsen sekundær kandidose. Hyperkeratiniserede slimhindelidelser, som fx leukoplakier og lichen planus, er ofte inficeret med Candida. De nonhomogene Candida-leukoplakier er ofte inficeret med sjældent forekommende biotyper af Candida albicans, som er forskellige fra dem der kan isoleres fra normal mundslimhinde (6). Det er som nævnt uvist om de hyperplastiske kandidoser i virkeligheden er sekundært inficerede leukoplakier, eller om Candida-organismerne er i stand til at inducere varige ændringer i epitelets differentiering i form af leukoplaki. Candida-associerede forandringer Stomatitis prothetica, cheilitis angularis og glossitis rhombica mediana er forandringer der ofte indeholder Candida-stammer og derfor betegnes Candida-associerede forandringer. De to førstnævnte har hyppigt en blandet bakteriel-mykologisk ætiologi og responderer derfor ikke altid på antimykotisk behandling. Stomatitis prothetica Protesestomatit er en kronisk inflammation i den protesebærende slimhinde. En inflammeret slimhinde er et dårligt proteseunderlag, og det er muligt at dette kan medvirke til atrofi af den underliggende knogle. Symptomerne kan i sjældne tilfælde være så alvorlige at nogle patienter undlader at bære protesen. Det er derfor vigtigt at diagnosticere og behandle denne sygdom. Klinisk skelnes mellem tre typer: type 1: erytem sv.t. mindre dele (<1/3) af protesebasis (lokaliseret simpel, pinpoint hyperæmi), type 2: erytem sv.t. større dele (>1/3) af protesebasis (generaliseret simpel) og type 3: erytem sv.t. større dele af protesebasis samt granulerede ekskrescencer (generaliseret granulær) (7). FAGLIGE ARTIKLER 681

Candidosis oralis Fig. 1. Akut pseudomembranøs kandidose. Fig. 1. Acute pseudomembranous candidosis. Fig. 2. Akut erytematøs kandidose. Fig. 2. Acute erythematous candidosis. Fig. 3. Kronisk erytematøs kandidose. Patienten anvender becotidespray. Fig. 3. Chronic erythematous candidosis. The patient uses cortisone spray. 2 3 Fig. 4. Plakagtig kandidose. Fig. 4. Plaque-like candidosis. Fig. 5. Nodulær kandidose. Fig. 5. Nodular candidosis. 4 5 682

Pinpoint hyperæmi i ganen (type 1) tilskrives sædvanligvis mekaniske årsager, mens type 2 og 3 oftest skyldes akkumulering af en mikrobiel plak (bakterier eller svampe) på proteseoverfladen eller den underliggende slimhinde. Allergisk reaktion mod protesematerialet forekommer meget sjældent. Hvis man undersøger forekomsten af Candida på proteseoverflader, er der betydelig forskel mellem patienter med protesestomatit og protesebærere med klinisk normal slimhinde, hvilket ikke er tilfældet ved undersøgelse af svamp på ganeslimhinden alene (7). Hvis der udføres diagnostisk test for Candida, er det derfor vigtigt at materiale fra både ganeslimhinde og proteseoverflade undersøges. Protesestomatit kan i de fleste tilfælde behandles med forbedret mund- og protesehygiejne. Hvis dette ikke har effekt, kan der behandles med antimykotikum (7). Hyperplasierne ved protesestomatit type 3 vil oftest persistere og må fjernes kirurgisk. Cheilitis angularis Angulær keilit kan have en infektiøs eller ikke-infektiøs ætiologi, men ses hyppigst i forbindelse med Candida-associeret protesestomatit, som tegn på en spredning af en Candidainfektion til mundvinklen. Af prædisponerende faktorer skal nævnes jern-, riboflavin-, thiamin- og folinsyremangel samt for lav bidhøjde, hvorved der dannes folder i mundvinklen hvor spyttet ophobes. I kommissurerne ses maceration og rødme. Med tiden kan der udvikles dybe fissurer med tendens til blødning og skorpedannelse (7). Angulær keilit skyldes også ofte en infektion med stafylokokker som kan behandles med fuisidinsalve. Er der tale om en blandingsinfektion med gærsvampe og stafylokokker, kan Miconazol med fordel anvendes, da dette præparat også virker antibakterielt mod nogle grampositive bakterier (herunder stafylokokker) (7). Glossitis rhombica mediana (central papilatrofi) Diagnosen kan som regel stilles på det kliniske billede alene, idet denne forandring er karakteriseret ved et område med papilatrofi som er ellipse- eller rombeformet, symmetrisk lokaliseret og centreret omkring tungens midtlinie foran papillae vallatae. Median romboid glossit (MRG) er sædvanligvis asymptomatisk, men der kan optræde periodisk ømhed. Forandringen opdages ofte tilfældigt af tandlægen, lægen eller patienten selv. Incidensen varierer fra 0,2 til 3% (8). Pga. den symmetriske lokalisation omkring tungeryggens midtlinie er det foreslået at der er tale om en udviklingsdefekt i form af persistens af tuberculum impar. MRG ses imidlertid sjældent hos børn, hvilket taler imod denne teori. Der har været fremsat mange teorier om årsagen til MRG og til Candida-vækst i netop dette område, men ætiologien diskuteres stadig (9,10). Candida albicans kan isoleres i 45-100% af MRG-tilfælde. Som ved Candida-associeret protesestomatit er det muligt at Candida-organismerne midt/bagtil på tungeryggen er beskyttet mod kemiske og fysiske påvirkninger ved synkning, idet netop dette område på tungen kommer i kontakt med ganen (9). Samtidig involvering af ganeslimhinden over en MRG kaldes en»kysse-læsion«(11). Ganen er imidlertid ikke så hyppigt påvirket, hvilket kan skyldes at tungeryggens overflade er mere ujævn og dermed bedre kan beskytte svampene under tygning og synkning (12). En anden mulig forklaring på udvikling af MRG er at patienter med denne tilstand udøver et større tryk i forbindelse med dannelse af g-, k- og j-lyde og ved synkning i forhold til befolkningen i almindelighed (10). Mykologi Der findes over 200 arter i slægten Candida som kan klassificeres på baggrund af kolonimorfologi og mikromorfologi samt biokemiske tests. Det mikroskopiske billede af alle Candida-arter er dog som helhed ens. Syv Candida-arter: C. albicans, C. guilliermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. pseudotropicalis, C. stellatoidea og C. tropicalis er de hyppigst forekommende. Blandt de patogene arter er Candida albicans den mest almindelige, den mest virulente og den der er ansvarlig for flertallet af Candida-infektionerne (13). Den betragtes som dimorf, men kan forekomme i fire forskellige mikromorfologiske former: gærceller (blastosporer og pseudohyfer), ægte hyfer og klamydosporer. C. albicans-blastosporer er ovale, mens en ægte hyfe er et langt mikroskopisk rør som består af flere svampecelleenheder delt af skillevægge. Hyfer opstår fra blastosporer eller som grene på en eksisterende hyfe. Evnen til at danne ægte hyfer er overvejende fundet hos C. albicans. En pseudohyfe dannes anderledes end en ægte hyfe, og resultatet er en ende til ende-samling af elongerede blastosporer som mikroskopisk kun kan skelnes fra en ægte hyfe ved at der i pseudohyfer er sammensnøringer ved skillevæggene. (Pseudo)hyfedannelsen in vivo er en indikation på aktiv vækst, men ikke nødvendigvis på vævsinvasion. Klamydosporer er store tykvæggede sfæriske modstandsdygtige sporer som kun dannes in vitro (13). Forekomst af Candida Prævalensen af Candida isoleret fra munden hos hospitalsindlagte personer varierer fra 13 til 76% (medianværdi 55%, for C. albicans alene 38%) (13), mens prævalensen hos raske, ikkehospitalsindlagte personer varierer betydeligt og spænder fra 2 til 71% (medianværdi 34% for alle gærsvampe og 17% for C. albicans alene). Det primære reservoir for Candida hos raske personer med naturlige tænder er tungeryggen, specielt bagtil (6). Hos ca. 1 3 af de raske bærere findes Candida kun på FAGLIGE ARTIKLER 683

Candidosis oralis tungen (13). Hos protesebærere findes også et stort antal på protesen, og mængden af gærsvampe øges hvis protesen beholdes i munden om natten. Det er imidlertid vanskeligt at sammenligne resultater fra forskellige undersøgelser, idet prævalensen af Candida afhænger af kriterier for patientudvælgelse, informationer om generelt helbred og/eller intraoral klinisk status samt metoden til isolation og identifikation af gærsvampene. Størstedelen af raske bærere er undersøgt i forbindelse med hospitalseller klinikbesøg. Denne patientselektion kan i sig selv give anledning til variation i bærerfrekvensen. Desuden er den orale gærsvampeflora ikke en statisk population. Der er en betydelig døgnvariation i antallet, ofte med højest antal om morgenen og sen eftermiddag, og der er endog dag til dagvariation (13,14). Til trods for at en stor del af befolkningen bærer Candida i mundhulen, udvikler kun få CO. Isolation af Candida fra munden er derfor ikke per se indikation for en Candida-infektion; fundet må vurderes sammen med de kliniske symptomer. Patogenese Ved de fleste infektionssygdomme er det mikroorganismernes virulens som er afgørende for patogenesen, men udviklingen af kandidose afhænger hovedsageligt af en nedsættelse af værtens infektionsresistens generelt eller lokalt. Derfor betegnes Candida-infektioner også»de syges sygdom«. Mindre ændringer i vores forsvar kan medføre at de normalt lavvirulente gærsvampe fremkalder infektion. Især hos hivinficerede udgør Candida-infektion et betydeligt klinisk problem (3). C. albicans har evnen til at adhærere til og invadere slimhindeoverfladen (15). Det første trin i infektionsprocessen er formentlig en adhæsion til slimhinden. Adhæsionsprocessen er en kompliceret begivenhed hvor mange faktorer spiller ind, både hos gærsvampen og i slimhindecellerne. Et protein (mannoprotein), som dannes på gærcellens overflade, synes at være specielt aktivt i adhæsionen til specifikke receptorer på slimhindecellerne. Candida-arter der ikke danner dette protein, har mindre evne til at adhærere og er mindre patogene. Også andre faktorer, som dog ikke skal nævnes her, har betydning for adhæsionen. Efter adhæsion dannes proteolytiske ezymer der nedbryder epitelcellerne. (Pseudo)hyfedannelser har sandsynligvis betydning for gennemtrængning af epitelvævet, og som regel iagttages også hyfer i materiale fra infektionsprocesser. C. albicans kan også adhærere til visse inerte substanser, fx akryloverflader på tandproteser (15). C. albicans har evne til»switching«, hvorved forstås at der under vækst dannes kolonier af nye fænotyper, og gærsvampenes fysiologiske egenskaber ændres. Det er vist at de fleste C. albicans-stammer fra patienter med CO har højere»switching«-frekvens end Candida isoleret fra normalfloraen, hvilket kan have betydning for patogenesen (13,15). Der findes desværre ikke en let, praktisk og pålidelig metode til påvisning af om Candida er patogen, dvs. til identifikation af grænsen mellem rask bærer og infektion. Den endelige diagnose stilles oftest på baggrund af tilstedeværelsen af hyfer, pseudohyfer og/eller sporer i PAS-farvede skrab eller deres forekomst i den superficielle del af epitelet. Man kan dog ikke opfatte hyfe- og sporeformer af C. albicans som henholdsvis patogene og ikke-patogene, eller invasive og ikke-invasive, da Candida-hyfer og pseudohyfer også findes hos raske bærere (6). Der er imidlertid en vis sammenhæng mellem dannelse af hyfer og gærsvampens øgede virulens. I en undersøgelse af kronisk oral multifokal kandidose var der således en sammenhæng mellem kliniske ændringer og tilstedeværelsen af hyfer og/eller pseudohyfer i orale skrab (4). Udbredelsen af Candida-læsioner stiger med antallet af prædisponerende faktorer som spiller en rolle i et givet tilfælde. Stort set alle publicerede tilfælde af alvorlige (systemiske) kandidoser er opstået hos patienter som i forvejen var hospitalsindlagt for andre alvorlige sygdomme, herunder hiv-positive patienter. Både lokale og systemiske faktorer er involveret i patogenesen (Tabel 2), og samspillet mellem disse har betydning for det endelige udfald af sygdomsprocessen. Prædisponerende faktorer Prognosen for en svampebehandling er direkte relateret til muligheden for eliminering af de prædisponerende faktorer (Tabel 2). Hvis disse forhold ikke kan ændres, er der stor risiko for recidiv. Blandt de generelle faktorer er flere systemiske sygdomme af betydning for etablering og forløb af Candida-infektioner (14). CO ses således ikke sjældent hos personer med diabetes mellitus, hormonale lidelser, ernæringsforstyrrelser, anæmi, leukæmi og hiv-infektioner. Nedsat spytsekretion, enten som følge af Sjögrens syndrom eller lægemiddelinduceret, er en meget vigtig prædisponerende faktor. Lokal anvendelse af lægemidler som ikke påvirker spytsekretionen, fx bredspektrede antibiotika, cytostatika og kortikosteroider, herunder vedvarende brug af inhalationspræparater mod astma, kan også medvirke til etablering af en svampeinfektion. Blandt de lokale prædisponerende faktorer skal rygning fremhæves, idet størstedelen af patienter med kronisk oral kandidose er rygere. Slimhindeforandringerne hos disse patienter kan forsvinde totalt efter tobaksseponering og uden antimykotisk behandling. Hvis patienterne fortsætter tobaksrygning efter antimykotisk behandling er recidivtilbøjeligheden stor. Strålebehandling af hoved-hals-området med- 684

Tabel 2. Prædisponerende faktorer for oral kandidose. Generelle prædisponerende faktorer Almensygdomme Endokrine sygdomme Metaboliske sygdomme Immunsvækkelse Generel medicinsk behandling Antibiotika Steroider Cytostatika Xerostomi Sjögrens syndrom Antipsykotika, antidepressiva mfl. Lokale prædisponerende faktorer Rygning Proteser Lokal medikamentel behandling Antibiotika Steroider Hyperkeratiniserede slimhindelidelser Strålebehandling Dårlig mundhygiejne fører i reglen permanent nedsat spytsekretion, og patienterne har derfor ofte behov for intermitterende svampebehandling. Sekundære kandidoser optræder ofte i slimhindelidelser som leukoplaki og lichen planus. Efter antimykotisk behandling ses ofte recidiv, og intermitterende behandling kan være nødvendig. Diagnostik Der er tre metoder som typisk anvendes til påvisning af gærsvampe. I det praktisk kliniske arbejde kan diagnosen stilles på baggrund af de kliniske manifestationer og demonstration af hyfer eller pseudohyfer i udstrygningspræparater (skrab) eller dyrkning på Nickersons medium. Endelig kan Candida påvises i biopsier. Disse tre metoder beskrives efterfølgende. Der findes andre undersøgelsesmetoder, herunder såkaldte»aftrykskulturer«, hvor en polyestersvamp med dyrkningsmedium sættes på slimhinden og dernæst overføres til overfladen af en dyrkningsplade. Derudover anvendes spytog mundskylleprøver. I orale prøver fra raske personer (hvor antallet af gærsvampe er relativt lav) vil bærerfrekvensen ofte være højere fra»aftrykskulturer«og fra PAS-farvede skrab end fra spyt- eller mundskylleprøver, som til gengæld giver højere prævalenser end podninger med vatpind (13,15). Hver metode har imidlertid nogle fordele i specifikke kliniske situationer. Fx er skrab og podninger hurtige metoder som kan anvendes i de fleste tilfælde hvor der er klinisk synlige forandringer. Andre metoder som fx aftryks- og mundskylleprøver er nyttige når man ønsker et kvantitativt skøn over forekomsten hos raske bærere. Ved manglende behandlingsrespons må fejldiagnose eller resistensudvikling overvejes. I sidstnævnte tilfælde kan mykologisk laboratorieundersøgelse være nødvendig. Skrab Med en spatel skrabes og opsamles materiale fra overfladen af den afficerede slimhinde og fra protesebasis hvis det er aktuelt. Hvis affektionen ikke sidder på tungeryggen, kan skrab herfra anvendes som kontrol for den antimykotiske behandling, da gærsvampe ofte beholder tungeryggen som sidste bastion. Materialet stryges ud på objektglas og sprayes straks med sprayfikseringsmiddel indeholdende isopropylalkohol. Den side af glasset der stryges ud på, mærkes med patientdata med blyant (som ikke er spritopløseligt). I laboratoriet bliver skrabet farvet med fx PAS, og præparaterne undersøges i mikroskop (Fig. 6A). Det er hensigtsmæssigt at skrabe med en træspatel da den suger og derved fjerner noget af spyttet, som også er PAS-positivt, og derfor giver en slørende baggrund som kan vanskeliggøre aflæsningen af det PAS-farvede præparat. Dyrkning Candida albicans (fra latin candidus: hvid, albus: hvid) trives ved stuetemperatur eller ved 37 C på selektive medier der indeholder stoffer som fremmer svampenes vækst. Ved dyrkning på Sabourauds agar ses i løbet af fire dage kompakte, hvidlige flødeagtige kolonier med et slimet, gæragtigt udseende (deraf navnet). På Nickersons medium (Fig. 6B), et andet forholdsvist selektivt medium for vækst af Candidaarter, ses Candida som brunlige kolonier (17). Fordelen ved Nickersons medium er at det er let anvendeligt på klinikken. Med en steril vatpind opsamles materiale fra det afficerede område, og fra protesebasis hvis det er aktuelt. Materialet udstryges på overfladen af Nickersons medium som inkuberes med bunden opad (så vanddråber falder ned i låget). Candida-organismerne vokser ud som farvede kolonier i løbet af to dage i varmeskab (37 C) eller fem dage ved stuetemperatur. Positiv vækst er ikke i sig selv ensbetydende med en infektion, da en stor del af befolkningen er raske bærere af Candida albicans (6). Ved vurdering af dyrkningsfund tages antallet af kolonier i betragtning, og forekomsten af mange FAGLIGE ARTIKLER 685

Candidosis oralis A B Fig. 6. Diagnostik af gærsvampe i mundslimhinden. A: PAS-positive hyfer i et slimhindeskrab. PAS-farvning. B: Dyrkning. Vækst af Candida albicans på Nickersons medium. Venligst stillet til rådighed af Diafarm, Vejle, Danmark. C: PAS-positive hyfer i de yderste cellelag i et vævssnit. PAS-farvning. D: Mikroabscesser i et vævssnit. HEfarvning. C Fig. 6. Diagnosis of yeasts in the oral mucosa. A: PAS positive hyphae in a mucosal smear. PAS staining. B: Swab. Growth of Candida albicans on Nickerson s medium. Courtesy of Diafarm, Vejle, Denmark. C: PAS positive hyphae in the outer cell layer of a tissue section. PAS staining. D: Micro abscesses in a tissue section. HE staining. D 686

gærsvampekolonier må vurderes sammen med de kliniske oplysninger. Dyrkning på Nickersons medium kan også anvendes til kontrol af behandlingsresultatet, idet der bør tilstræbes antimykotisk behandling indtil der ikke længere er vækst af gærsvampe. Biopsi De histologiske forandringer af Candida-inficeret slimhinde er karakteristiske og kan derfor anvendes diagnostisk, men da biopsien kun repræsenterer et lille areal af slimhinden bør den suppleres med skrab. Ved mikroskopi af PAS-farvede vævssnit ses hyfer eller pseudohyfer i de yderste lag i epitelet (Fig. 6C). Ved de kroniske hyperplastiske kandidoser, som er de forandringer der oftest biopteres, ses endvidere vekslende epitelhyperplasi og -atrofi, diapedese af neutrofile granulocytter i epitelet, evt. med mikroabscesdannelse i de superficielle epitellag (Fig. 6D). Almindeligvis ses også et kronisk subepitelialt betændelsesinfiltrat; dette gælder dog ikke i biopsier fra hiv-inficerede patienter som ofte mangler det inflammatoriske respons. Biopsitagning er indiceret i tilfælde hvor affektionen ikke er forsvundet efter antimykotisk behandling, da der, som nævnt ovenfor, kan være tale om andre lidelser. Dette er især nødvendigt ved de hyperplastiske kandidoser for at udelukke epiteldysplasi eller endog karcinom. Behandling Behandlingen af CO omfatter eliminering af risikofaktorer, forbedret mund- og protesehygiejne og evt. anvendelse af antimykotikum. I nogle tilfælde er det ikke muligt at eliminere de prædisponerende faktorer, og behandlingen vil her oftest have symptomatisk frem for helbredende effekt. Hos rygere er seponering af tobakken afgørende for et godt behandlingsresultat, og til tider kan dette alene medføre helbredelse. Forbedring af mundhygiejnen er vigtig for at indskrænke næringskilder for gærsvampene. Høj sukkerkoncentration fremmer vækst af Candida-stammer, og indtagelse af kulhydratholdige fødevarer bør derfor begrænses. Generelt foretrækkes lokalbehandling frem for systemisk behandling, idet de lokale midler ikke eller kun i ringe grad absorberes systemisk og de systemiske bivirkninger og flere lægemiddelinteraktioner derfor i vid udstrækning undgås. De systemiske gærsvampemidler bør i almindelighed ikke anvendes, men de kan dog være nødvendige hvis lokalbehandling ikke har effekt, især hos immunsvækkede patienter, herunder hiv-inficerede, eller hos patienter med cancer. Der er mulighed for lokalbehandling med en række midler, herunder polyener (Amphotericin B og Nystatin) og azoler (Miconazol) (18). Disse virker fungistatisk ved at ødelægge Tabel 3. Behandling af oral kandidose. 1. Elimination af prædisponerende faktorer 2. Lokal antimykotisk behandling Akutte infektioner: 1-2 uger Kroniske infektioner: 4-6 uger Kontrol (skrab/podning) Amphotericin B (Fungilin) Sugetabletter (oriblettae) a 10 mg 1 tablet suges 4 dgl. Miconazol (Brenazol) (Brenospor) (Brentan) Oral gel 2% Fx til påsmøring af slimhindesiden af rengjorte proteser 4 dgl. efter måltider, eller til mundtørre patienter hvor én teskefuld fordeles og holdes i munden så længe som muligt før det synkes, 4 dgl. Brentan sugetabletter a 250 mg med krydsdelekærv. 1 4 tablet suges 4 dgl. Brentan creme/salve 2% Til påsmøring i mundvinklen 4 dgl. (cheilitis angularis) Lak (Dumicoat) til tandprotese 50 mg/g 1 ugtl. i 3 uger Nystatin (Mycotatin) Mikstur (mixtura) 100.000 IE/ml 1 ml 4 dgl. Holdes i munden så længe som muligt inden synkning Creme/salve 100.000 IE/ml Til påsmøring i mundvinklen 4 dgl. (cheilitis angularis) 3. Systemisk antimykotisk behandling Fluconazol (Diflucan) Kapsler a 50 mg: 1 dgl. i 1-2 uger Itraconazol (Sporanox) Kapsler a 100 mg: 1 dgl. i 1-2 uger Ketoconazol (Nizoral) Kapsler a 200 mg: 1 dgl. i 1-2 uger gærsvampenes cellemembran. Miconazol absorberes systemisk når det appliceres lokalt, men kun i meget ringe grad. Svampemidlerne til lokalbehandling fås i forskellige dispenseringsformer, hvoraf de mest anvendte er sugetabletter, oral gel og mikstur (Tabel 3). Proteser skal fjernes, renses grundigt og påføres antimykotikum. Der opnås som regel tilfredsstil- FAGLIGE ARTIKLER 687

Candidosis oralis lende resultater ved lokalbehandling, men det kræver, at den rette dispenseringsform anvendes. Fx vil anvendelse af sugetabletter forudsætte sufficient spytsekretion, og da nedsat spytsekretion hyppigt er den prædisponerende faktor for Candida-infektionen, må anden dispenseringsform anvendes. Anvendelse af Nystatin mikstur har ikke samme begrænsning som tidligere, da det i dag er tilsat Xylitol som sødemiddel. Chlorhexidin bør ikke anvendes til desinfektion af proteser pga. misfarvningsproblemer. Desuden vil samtidig anvendelse af Nystatin og Chlorhexidin nedsætte virkningen af begge midler betydeligt (19). Hvis patienter med protesestomatit ikke kan administrere Miconazol oral gel til påsmøring i protesen, er Miconazol lak et godt alternativ, idet applikationen foregår hos tandlægen én gang ugentligt i tre uger, evt. i længere tid (20). Ved lokal anvendelse af gærsvampemidler tager det ofte længere tid at eliminere gærsvampene end den tid det tager for bedring af de kliniske symptomer. Hvis behandlingen afsluttes for tidligt, kan der opstå recidiv. Kroniske kandidoser skal behandles i mindst fire uger. De systemiske antimykotiske midler omfatter Fluconazol, Itraconazol og Ketoconazol og anvendes oftest hos immunkompromitterede patienter, men der ses ofte resistensudvikling mod Fluconazol og Itraconazol blandt Candida-arter. En undersøgelse viste at hos hiv-negative patienter med CO som ikke tidligere var behandlet med antimykotiske midler, var 36% af C. albicans-stammerne helt eller delvist resistente mod Fluconazol in vitro. Resistensproblemet var mindre med polyener (21). Det er derfor vigtigt at være henholdende med systemisk behandling, og resistensbestemmelse kan være nyttig i tilfælde af behandling med azoler. I modsætning til de andre azoler absorberes Fluconazol fint i mave-tarm-kanalen og har en meget lang halveringstid i serum. Dette anvendes især til behandling af kandidoser hos hiv-inficerede. Både ved lokal og systemisk behandling er der risiko for bivirkninger i form af kvalme, opkastninger, fordøjelsesbesvær, hovedpine og/eller diaré. Ved systemisk behandling er der desuden risiko for lever- og nyrepåvirkning. For Ketoconazol er der rapporteret tilfælde af fatal lever- og nyretoksicitet. Derfor er koncentrationsbestemmelse i serum indiceret ved langvarig systemisk behandling. Desuden er der interaktioner mellem de antimykotiske præparater og en lang række andre lægemidler, fx diuretika, fenytoin, antidiabetika, cyklosporin og rifampin, og i forbindelse med systemisk behandling desuden antikoagulantia, cisaprid, terfenadin, warfarin, antacida, og H2-receptorantagonister. Yderligere oplysninger vedrørende materiale og metode til skrab kan fås ved henvendelse til Afdeling for Oral Patologi og Medicin, tlf. 35 32 67 21. English Summary Oral candidosis a review Oral candidosis is an infection with various clinical features. The chronic infections are usually asymptomatic, whereas the acute infections often are related with symptoms. Predisposing factors allowing the yeast to become pathogen is decisive for the development of an infection. The Candida infection may also supervene in other mucous diseases and may disguise the underlying disease. It is therefore important to diagnose and treat yeast infections. Clinical manifestations, prevalence of Candida, pathogenesis, predisposing factors, Candida-associated changes, diagnosis and treatment of oral candidosis are discussed. Litteratur 1. Axéll T. A prevalence study of oral mucosal lesions in an adult Swedish population (disp.). Tandlægeskolen, Malmö 1976. 2. Holmstrup P, Axéll T. Classification and clinical manifestations of oral yeast infections. Acta Odontol Scand 1990; 48: 57-9. 3. Holmstrup P, Samaranayake LP. Acute and AIDS-related oral candidoses. I: Samaranayake LP, MacFarlane TW, editors. Oral candidosis. London: Wright; 1990. p. 133-55. 4. Holmstrup P, Besserman M. Clinical, therapeutic, and pathogenic aspects of chronic oral multifocal candidiasis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1983; 56: 388-95. 5. Krogh P. The role of yeasts in oral cancer by means of endogenous nitrosation. Acta Odontol Scand 1990; 48: 85-8. 6. Rindum JL, Stenderup A, Holmstrup P. Identification of Candida albicans types related to healthy and pathological oral mucosa. J Oral Pathol Med 1994; 23: 406-12. 7. Budtz-Jørgensen E. Candida-associated denture stomatitis and angular cheilitis. I: Samaranayake LP, MacFarlane TW, editors. Oral candidosis. London: Wright; 1990. p. 156-83. 8. Walker DM, Arendorf TM. Candidal leucoplakia, chronic multifocal candidosis and median rhomboid glossitis. I: Samaranayake LP, MacFarlane TW, editors. Oral candidosis. London: Wright; 1990. p. 184-99. 9. Whitaker SB, Singh BB. Cause of median rhomboid glossitis (letter; comment). Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1996; 81: 379-80. 10. Kessler HP. Median rhomboid glossitis (letter; comment). Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1996; 82: 360. 11. Allen CM. Diagnosing and managing oral candidiasis. J Am Dent Assoc 1992; 23: 77-82. 12. Arendorf TM, Walker DM. The prevalence and intraoral distribution of Candida Albicans in man. Arch Oral Biol 1980; 25: 1-10. 13. Odds FC. Candida and candidosis: A review and bibliography. 2nd ed. London: Baillière Tindall; 1988. 14. Samaranayake LP. Host factors and oral candidosis. I: Samaranayake LP, MacFarlane TW, editors. Oral candidosis. London: Wright; 1990. p. 66-103. 688

15. Arendorf TM, Walker DM. Oral candidal populations in health and disease. Br Dent J 1979; 147: 267-72. 16. Ruechel R. Virulence factors of Candida species. I: Samaranayake LP, MacFarlane TW, editors. Oral candidosis. London: Wright; 1990. p. 47-65. 17. Nickerson WJ, Mankowski Z. A polysaccharide medium of known composition favouring chlamydospore formation in Candida albicans. J Infect Dis 1953; 92: 20-5. 18. Martin MV. Antifungal agents. I: Samaranayake LP, MacFarlane TW, editors. Oral candidosis. London: Wright; 1990. p. 238-51. 19. Barkvoll P, Attramadol A. Effect of nystatin end chlorhexidine diglyconate on Candida albicans. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1989; 67: 279-81. 20. Dias AP, Samaranayake LP, Lee MT. Miconazole lacquer in the treatment of denture stomatitis: clinical and microbiological findings in Chinese patients. Clin Oral Invest 1997; 1: 47-52. 21. Monteil RA, Madinier I, Le Fichoux Y. In vitro antifungal resistance of oral Candida albicans strains in non-aids patients. Oral Microbiol Immunol 1997; 12: 126-8. Forfattere Alis Karabulut Thorup 1, forskningsadjunkt, tandlæge, ph.d., Palle Holmstrup 2, professor, dr.odont., Lis Andersen Torpet 1, lektor, dr.odont., Finn Prætorius 1, lektor, tandlæge, og Jesper Reibel 1, professor, dr.odont. 1 Afdeling for Oral Patologi og Medicin samt 2 Afdeling for Parodontologi, Odontologisk Institut, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet FAGLIGE ARTIKLER 689