Vejledning om genomforsøg Holbergsgade 6 1057 København K T: +45 72 26 93 70 M: kontakt@nvk.dk W: www.nvk.dk Indhold: 1. Undersøgelsesmetoder, der hører under begrebet omfattende kortlægning af individets arvemasse Dato: 16. november Sagsnr. 1602021 Dok.nr. 228077 Sagsbeh. SPJ.DKETIK 2. Anmeldelse til National Videnskabsetisk Komité Ansøgning om dispensations fra samtykkekravet 3. Generelle forhold vedrørende vurdering af projekter med omfattende kortlægning af den menneskelige arvemasse. 3.1. Tilbagemelding til forsøgspersoner 3.2 Mindreårige 3.3 Genetisk rådgivning 3.4 Dispensation fra samtykke 3.5 Præcisering af andre krav 4. Bilag: Tjekliste - Genomforsøg 1. Undersøgelsesmetoder, der hører under begrebet omfattende kortlægning af individets arvemasse Nærværende retningslinjer finder anvendelse på projektet med omfattende kortlægning af den menneskelige arvemasse, der anmeldes til komitésystemet fra den 1. oktober 2013. For tiden omfattes brug af Next Generation Sequencing (NGS) til total genomisk sekventering (Whole Genome Sequencing, WGS), total exom sekventering (Whole Exome Sequencing, WES) eller total RNA-sekventering. Anvendelse af NGS til sekventering af DNA/RNA fra humane tumorer anses desuden også for omfattende kortlægning af individets arvemasse, da resultaterne ofte afslører den genestiske profil i resten af kroppen. Side 1 / 7
Derimod skal gensekventering af bakterier isoleret fra mennesker ikke anses for omfattende kortlægning af individets arvemasse. Targeteret sekventering, hvor sekventeringen målrettes et begrænset antal definerede gener, er heller ikke omfattet af begrebet omfattende kortlægning af individets arvemasse, og skal derfor fortsat anmeldes til den regionale komité som første instans. Dette gælder også for Genome Wide Association Studies (GWAS-undersøgelser), udført ved brug af SNP-arrays, der undersøger hyppige gen-varianter, der oftest har mindre prædiktiv værdi for de undersøgte personer. Hvis der imidlertid er tale om meget omfattende GWAS- undersøgelser, der også kortlægger sjældne varianter, der kan have stor prædiktiv værdi og dermed væsentlig betydning for de undersøgte forsøgspersoner, vil det falde under begrebet omfattende kortlægning. Til denne type af array hører fx Infinium Global Screening Array fra Illumnia. Epigenetiske undersøgelser anses for omfattende kortlægning af individets arvemasse, hvis der kan generes tilfældighedsfund af væsentlig betydning for den undersøgte forsøgsperson. Analyser, der ikke giver omfattende sekvensinformation er ikke omfattet. Dette gælder fx brug af methylerings-assay (som undersøger en begrænset del af CpG sites i det humane genom). Derimod vil metoder, der indbefatter DNA sekventering ved NGS af et stort antal områder i arvemassen, anses for at være omfattende kortlægning (fx whole gnome bisulfite sequencing, der kan give information om alle CpG sites). Ved projekter, der ikke anvender metoder til omfattende sekventering, men hvor der alligevel må antages at være en risiko for væsentlige helbredsmæssige fund, bør man anvende principperne i retningslinjerne analogt. Dette er fx relevant ved targeteret undersøgelse af et meget stort antal gener, fx gener associeret med cancer. 2. Anmeldelse til National Videnskabsetisk Komité - Dispensationssager Sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter, der vedrører omfattende kortlægning af individets arvemasse, hvor der søges om dispensation efter komitélovens 10, skal anmeldes til National Videnskabsetisk Komité (NVK) til behandling i 1. instans, jf. 15, stk. 1, 2. pkt., i komitéloven og 2, nr. 3, i bekendtgørelse nr. 710af 1. juni 2016 om information og samtykke, m.v. 3. Generelle forhold vedrørende vurdering af projekter med omfattende kortlægning af den menneskelige arvemasse Forsøg med omfattende kortlægning af den menneskelige arvemasse rejser flere principielle videnskabsetiske problemstillinger. 3.1. Tilbagemelding til forsøgspersoner Der rejser sig særlige videnskabsetiske problemstillinger i forhold til spørgsmålet om tilbagemelding af helbredsmæssige fund til forsøgspersonerne og respekt for henholdsvis retten til viden og ikke-viden. Tilbagemelding til forsøgspersoner kan blive aktuel både efter fund af mutationer i kendte sygdomsgener, der specifikt undersøges, og hvis der forekommer tilfældighedsfund. Side 2 / 7
Efter 15 i bekendtgørelse om information og samtykke mv. skal forsøgspersonen informeres, hvis der under gennemførelsen af forsøget kommer nye væsentlige oplysninger om forsøgspersonens helbredstilstand, med mindre forsøgspersonen utvetydigt har givet udtryk for, at den pågældende ikke ønsker dette. Forventelige fund Hvis det forventes, at der under forsøget kan fremkomme væsentlige helbredsmæssige fund, skal det forud for forsøgsdeltagelsen afklares, om forsøgspersonen ønsker tilbagemelding om disse eller ej. Med mindre den enkelte forsøgsperson eksplicit frabeder sig dette, bør forsøgspersonen altid have en tilbagemelding om alvorlig genetisk betinget sygdom, hvis: der er en rimelig grad af sandsynlighed for, at en genetisk disposition er til stede, der foreligger en sikker dokumenteret sammenhæng mellem den genetiske disposition og sygdomsudviklingen, de tests, som benyttes for at fastslå den genetiske disposition, er sikre, sygdommen i væsentlig grad kan forebygges eller behandles, og sammenhængen har en væsentlig betydning for forsøgspersonen. Tilfældighedsfund Hvis der under forsøget fremkommer tilfældighedsfund om forsøgspersonens helbredsmæssige forhold, bør der ske tilbagemelding til forsøgspersonen om alvorlig genetisk betinget sygdom efter de samme fem kriterier, som er nævnt ovenfor. Dette betyder med andre ord, at der kun skal gives tilbagemelding om genvarianter med høj penetrans, som disponerer for en sygdom af alvorlig karakter, og hvor sygdommen kan helbredes eller behandles. Der skal således ikke ske tilbagemelding om varianter med lav eller moderat penetrans og usikker klinisk betydning. Hvorvidt betingelserne for tilbagemelding i konkrete fund vedr. alvorlige sygdomme er tilstede skal vurderes af en gruppe/komité af sagkyndige, som kan vurdere behov for validering af data samt tage stilling til fundets karakter og betydning for forsøgspersonen, jf. afsnit 3.3 Spørgsmål om tilbagemelding til eventuelle slægtninge i tilfælde af, at forsøgspersonen ikke ønsker oplysninger om egen helbredstilstand eller er død, må afgøres ud fra et lægefagligt skøn med udgangspunkt i ovennævnte kriterier, samt sundhedslovens 43, stk. 2, nr. 2, og kravet i autorisationsreglerne om lægers omhu og samvittighedsfuldhed. 3.2. Mindreårige Inkludering af mindreårige som forsøgspersoner rejser særlige videnskabsetiske problemstillinger. Side 3 / 7
Efter et generelt videnskabsetisk princip må forskning kun gennemføres med inhabile forsøgspersoner, herunder børn, hvis forsøget ikke kan udføres på habile personer med samme nytte 1. Hvis den nye viden kan opnås ved i stedet at inddrage habile personer i forsøget, skal forsøget gennemføres, som et almindeligt forsøg med informeret samtykke. Efter komitélovens 19, skal følgende betingelser således være opfyldt, før inklusion af børn tillades i et forskningsprojekt (interventionsforsøg): Projektet er afgørende for at efterprøve data indhentet ved forsøg på voksne (eller ved andre metoder) og det vedrører børnenes sygdom og kan forventes at give patientgruppen en gevinst ( 19, stk. 1), eller projektet kan ikke med samme nytte gennemføres med voksne og har udsigt til direkte at gavne de konkret inkluderede børn ( 19, stk. 2), eller projektet kan alene gennemføres ved inddragelse af børn med denne sygdom og giver meget store fordele for patientgruppen, og giver minimale risici og gener ( 19, stk. 3). Det vil i genomprojekter især være betingelserne i 19, stk. 2, eller 3, som skal være opfyldt. Det forhold, at der udvikles ny viden om et sygdomsområde, og at mulighederne for udvikling af nye behandlingsformer på sigt kan forbedres for deltagerne i et genprojekt, anses ikke som værende direkte til gavn for det enkelte barn, der inkluderes i projektet. Der skal her være tale om en direkte helbredsmæssig gevinst for det enkelte barn ved deltagelse i forsøget. Det er således ikke tilstrækkeligt, at der alene opnås klarhed om sygdommens genetik. NVK har desuden i en konkret sag afvist at inkludere børn alene af hensyn til studiepopulationens størrelse, idet NVK fandt, at inddragelse af børnene ikke i øvrigt var en nødvendighed for forsøgets gennemførelse, idet forsøget kunne gennemføres med voksne. I biobankforsøg, hvor der søges om dispensation fra samtykkekravet efter komitélovens 10, vil det være belastningskriterierne, der er afgørende for beskyttelse af den mindreårige. Ved ansøgninger om dispensation fra samtykkekravet til forskning i biologisk materialet udtaget fra mindreårige (registerforskning) har NVK afvist forskning uden samtykke (fra forældremyndighedens indehaver) i et projekt om forskning i materiale fra et tidligere forskningsprojekt. NVK fandt, at forældrene ikke tidligere var informeret om, at der ville forekomme forskning i arveanlæg, samt at det kunne være en belastning af de mindreårige, særligt raske, såfremt de i deres 1 Tillægsprotokollen til Europarådets konvention af 4. april 1997 om menneskerettigheder og biomedicin artikel 19, pkt. 2 i., som også er afspejlet i komitélovens 19. Side 4 / 7
barndom ellers ungdomsår vil kunne risikere at blive konfronteret med tilfældighedsfund af alvorlig helbredsmæssig karakter, som følge af en omfattende kortlægning af deres genom, som evt. først måtte slå igennem i voksenårene. De genetiske undersøgelser i det konkrete projekt havde desuden hverken behandlingsmæssige eller forebyggelsesmæssige formål i forhold til børnene. Omvendt har NVK tilladt forskning med dispensation fra kravet om indhentelse af forældrenes samtykke i en sag om forskning i materiale fra en klinisk biobank. Den kliniske biobank indeholdt materiale fra alvorligt syge børn, hvoraf en del var afgået ved døden og forskningsprojektet vedrørte den sygdom, som børnene led af. 3.3. Genetisk rådgivning Ved mulighed for fund af mutationer i sygdomsgener / risikogener ved prædefinerede analyser skal der være mulighed for kvalificeret rådgivning inden samtykkeafgivelse, samt efterfølgende, hvis der ved undersøgelserne bliver fundet genetisk variation med væsentlig betydning for deltagerne, herunder tilfældighedsfund, jf. kriterierne ovenfor. Der kan stilles krav om særlige forudsætninger inden for området, fx en speciallæge med erfaring inden for de(n) relevante sygdomsgruppe, men det behøver ikke nødvendigvis være en klinisk genetiker eller en læge. Rådgivningen kan også foretages af andre personalegrupper, som er behørigt oplært og superviseret. Komiteerne lægger vægt på, at der etableres hensigtsmæssige procedurer for håndtering af helbredsmæssige fund, herunder tilfældighedsfund. Det anbefales, at der oprettes en komité af sagkyndige (ad hoc), der ved forekomst af tilfældighedsfund skal vurdere, om der skal ske tilbagemelding, herunder processen herfor Denne komité kan fx bestå af en speciallæge, en molekylærbiolog og en kliniske genetiker inden for sygdomsområdet. Der kan også etableres et samarbejde med en klinisk genetisk afdeling. 3.4. Dispensation for samtykke Forsøg med omfattende kortlægning af arvemassen kan også foretages på eksisterende biobanker. Der kan i medfør af komitélovens 10 dispenseres fra at indhente samtykke eller stedfortrædende samtykke i forbindelse med registerforskningsprojekter (biobankprojekter), hvis forsøget ikke indebærer sundhedsmæssige risici, og hvis forsøget ikke på anden måde kan være en belastning for forsøgspersonerne. Det er et krav for anvendelse af 10, at forskningen angår menneskeligt biologisk materiale, der tidligere er udtaget fra patienter i behandlingsøjemed eller fra forsøgspersoner i forbindelse med et godkendt sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt, og opbevares i henholdsvis en klinisk biobank eller en (tidligere) forskningsbiobank. 3.4.1. Dispensationspraksis vedr. projekter, der anvender biologisk materiale udtaget ifm. tidligere godkendte forskningsprojekter (forskningsbiobanker) NVK lægger ved dispensation fra samtykkekravet bl.a. vægt på Side 5 / 7
at formålet og sigtet med det nye projekt ikke kan være væsentligt anderledes end det oprindelige projekt, hvorfra det biologiske materiale er udtaget, at forsøgspersonerne tidligere er informeret om, at der vil ske undersøgelser af arveanlæg (gener), tidspunktet for modtagelse af information og afgivelse af samtykket. Der er særlig grund til at være opmærksom på information og samtykker givet flere år tilbage i tiden. at en del af deltagerne har haft mulighed for at tage stilling til, om de ønsker tilbagemelding om væsentlige helbredsmæssige fund, at en væsentlig del af deltagerne antages at være afgået ved døden, at der ikke søges efter kendte varianter af betydning for andre alvorlige sygdomme, hvorfor risikoen for tilfældighedsfund og dermed tilbagemeldingspligt er minimal, og at der opstilles klare og hensigtsmæssige retningslinjer for håndtering af tilfældighedsfund i overensstemmelse med NVKs retningslinjer. Det anbefales, at der oprettes en komité af uafhængige sagkyndige, der ved forekomst af tilfældighedsfund skal vurdere, om der skal ske tilbagemelding efter retningslinjerne, herunder processen herfor. 3.4.2. Dispensationspraksis vedr. projekter, der anvender biologisk materiale udtaget fra patienter i forbindelse med behandling (kliniske biobanker) NVK lægger ved dispensation fra samtykkekravet bl.a. vægt på at materialet er indsamlet og opbevares efter de gældende regler, bl.a. sundhedslovens kapitel 5 og 7 om samtykke og om ret til selvbestemmelse over biologisk materiale. at der er tale om biologisk materiale, som er udtaget fra patienter i behandlingsøjemed (inden for samme sygdomsområde, som forskningen vedrører). om en stor del af deltagerne er døde, at der ikke søges efter kendte varianter af betydning for andre alvorlige sygdomme, hvorfor risikoen for tilfældighedsfund og tilbagemelding er minimal, og om evt. tilfældighedsfund håndteres forsvarligt, se ovenfor. 3.5. Præcisering af andre krav - vilkår for tilladelsen Side 6 / 7
I forbindelse med disse projekter er det vigtigt at præcisere, at information om enkeltindividers genetiske forhold skal behandles i overensstemmelse med både persondataloven og sundhedsloven. Udgangspunktet er, at sekventeringsdata skal slettes, når forskningsprojektet er afsluttet. Ønsker forsker at opbevare disse data med henblik på fremtidig forskning bør det oplyses i protokollen og anføres, at opbevaringen sker, såfremt Datatilsynet giver tilladelse. Herudover skal komiteen stille vilkår om, at forsøgspersonen orienteres om, at fornyet forskning eller videregivelse til 3. mand vil skulle forelægges en videnskabsetisk komité (samt Datatilsynet), samt at komiteen eventuelt kan dispensere fra indhentning af fornyet samtykke, hvis den vurderer, at dette kan ske uden belastning af forsøgspersonen. Der henvises særligt til persondatalovens 10, stk. 3, hvorefter oplysninger, der behandles i en videnskabelig undersøgelse, kun må videregives til tredjemand efter forudgående tilladelse fra Datatilsynet. Der vil normalt blive fastsat følgende vilkår i projekter vedr. omfattende sekventering 2 : Enhver ny henvendelse til forsøgsdeltagere omfattet af undersøgelserne skal godkendes af den kompetente komité (bortset fra tilbagemelding af alvorlige helbredsmæssige fund, der følger NVKs kriterier, jf. afsnit 3). Nye bioinformatiske dataanalyser på data frembragt i et godkendt sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt, skal anmeldes til den komité, der har godkendt projektet. Sekventeringsdata kan ikke anvendes i et nyt forskningsprojekt uden komiteens fornyede tilladelse. Dette gælder både ved egen anvendelse til et nyt formål og ved videregivelse til 3. mand. Bemærk, at Datatilsynet sideløbende skal tillade videregivelse til 3. mand, jf. persondatalovens 10, stk. 3. 4. BILAG Tjekliste genomforsøg 2 Se også principper for komitesystemets forskningstilladelser i projekter med omfattende kortlægning af den menneskelige arvemasse af 20. oktober 2014 Side 7 / 7