Lille mand stor biobank big data

Transkript

1 Personlig medicin: styr på teknologien og de kloge hoveder Lille mand stor biobank big data Anne-Marie Gerdes Klinikchef, professor Klinisk Genetisk Klinik, RH Medlem af Etisk Råd

2 Disclosure: Advisory Board Møde London Februar 2016 BRCA testning ved ovariecancer Sponsoreret af AstraZeneca

3 Hvad kan man bruge gendiagnostik til? Reducere sygdomshyppighed Reducere sygdomsdødelighed

4 Hvordan? Identifikation af risikogrupper Individualiseret behandling Genetisk udredning og rådgivning

5 Information om gentest Sygdomsdisponerende mutation Normalt resultat (gemmes, biobank) Mutation med ukendt effekt (VUS) Mutationer i andre gener

6 Hvilken genvariant er årsag til Hvad finder vi ved exomsekventering? patientens sygdom? varianter pr. exom filter varianter potentielt sygdomsrelateret filter private genvarianter Titel/beskrivelse (Sidehoved/fod) Navn (Sidehoved/fod) Gilissen et al. Eur J Hum Genet 2012,20:490-7

7

8 Adskiller genomiske data sig fra andre data? Risiko for tilfældighedsfund Information om hele familien Behov for prætest rådgivning Prædiktiv test for sent-debuterende sygdomme (børn) Forpligtelse tilbagerapportering: alle udvalgte data? Forpligtelse til løbende opdatering? Data opbevaring (icloud/databaser/epj) Biesecker LG et al. Nature Reviews Genetics 2012,13;

9 Informeret samtykke og tilbagerapportering Etisk Råd Videnskabsetisk væsentlige konsekvenser Komite (ikke for den altid enkeltes valgfrit) * liv eller helbred Dansk Selskab for Medicinsk Genetik (ikke altid valgfrit) * American har den genetiske College disposition of Medical Genetics: 56 definerede høj-risiko gener skal rapporteres tilbage den genetiske disposition og sygdomsudviklingen til rekvirerende læge (dog senere revideret) 1. Det drejer sig om en alvorlig, genetisk betinget sygdom med 2. Der er en rimelig grad af sandsynlighed for, at også slægtninge 3. Der foreligger en sikker dokumenteret sammenhæng mellem 4. De test, som benyttes for at fastslå den genetiske disposition, er sikre 5. Sygdommen kan i væsentlig grad forebygges eller behandles * Alternativ: Klassifikation af gener/sygdomme afh. af risikostørrelse, forebyggelse/behandling Sundhedsministeriet 1999

10 Samtykkeerklæring forud for exomsekventering Fx kardiomyopati, lang QT-syndrom Fx. arvelig mamma-ovariecancer, arvelig kolorektalcancer Titel/beskrivelse (Sidehoved/fod) Navn (Sidehoved/fod)

11 Patientinformation exomsekventering Titel/beskrivelse (Sidehoved/fod)

12 Patientinformation exomsekventering Titel/beskrivelse (Sidehoved/fod) Navn (Sidehoved/fod)

13 Genetisk screening med exomsekventering Sekventering og analyse af alle kendte sygdomsgener Diagnostisk tilbud på Klinisk Genetisk Klinik, RH siden start 2015 Primært syndromer/neurologiske sygdomme hos børn Ca. 100 exomer analyseret Diagnostisk succesrate: 36% Tilfældighedsfund: 10% (kardiomyopati, lang QT)

14 Diagnostisk exomsekventering erfaringer fra Klinisk Genetisk Klinik, RH Guidelines fra Dansk Selskab for Medicinsk Genetik Genetisk rådgivning forud for stillingtagen til test, herunder sandsynlighed for at finde diagnose, tilfældighedsfund, procedure for svar, underskrift af samtykkeerklæring, blodprøvetagning Vurdering af varianter foretages i et samarbejde mellem molekylærbiologer og klinisk genetikere og andre læger Familien orienteres typisk ved en ny samtale

15 Fordele ved exom-/genomsekventering Diagnostisk afklaring Behandling: ketogen diæt for GLUT1 defekt PARPhæmmere ved BRCA-defekt ovariecancer Kontrolprogram: klinisk mammografi ved BRCA mamma-ovariecancer Forebyggende operation: mastektomi ooforektomi ved BRCA mamma-ovariecancer Prænatal diagnostik ved graviditet Præimplantationsgenetisk diagnostik (ægsortering, PGD)

16 Udfordringer ved exom-/genomsekventering Betydeligt antal VUS er: Unødige kontrolprogrammer eller sygeliggørelse Uventede fund/tilfældighedsfund: Potentielt patogene varianter, som ikke er relateret til patientens fænotype Anlægsbærertilstand for recessive sygdomme (vigende arvegang) Consumer genetics (DTC): Bestilling via internettet (fx 23andMe) af gentest uden genetisk rådgivning

17 Ønsker patienterne at få viden om tilfældighedsfund? Siden start genetiske rådgivninger vedr. diagnostisk exomsekventering To (2-3%) ønskede ikke analysen: 1. Ikke behov for præcis diagnose hos handicappet barn 2. Bange for evt tilfældighedsfund hos aborteret foster Alle øvrige (100%) har efter samtale ønsket information om tilfældighedsfund Alle (100%) har ønsket at blive kontaktet hvis ny viden genereres Nogle få (<10%) har ikke ønsket anvendelse af data i anonym form til forskning

18 Forskning i arvelig modermærkekræft (melanom) Data om familien og stamtræ er essentielt for at tolke fund fra exom-/genomsekventering Kvinde med melanom Mand med melanom Har også betydning for filtrering af data Mutation

19 Exome sequencing of melanoma families Genome or exome sequenced 102 individuals from 56 families with uveal and/or cutaneous melanoma (1-6 cases/family) No unambiguously disease associated mutations in genes other than BAP1 Titel/beskrivelse (Sidehoved/fod) Navn (Sidehoved/fod) 19

20 APC: R1432Q APC: R396C (rs ) BRCA2: A2671S JAK2: E714G JAK3: T8M (rs ) NOTCH1: R1350L (rs ) POLD1: G321S (rs ) APC: R1432Q BRCA2: A2671S JAK3: T8M (rs ) NOTCH1: R1350L (rs ) BRCA2: A2671S CHEK2: P182T JAK2: E714G Titel/beskrivelse (Sidehoved/fod) Navn (Sidehoved/fod) 20 NOTCH1: R1350L (rs ) POLD1: G321S (rs ) BRCA2 A2671S is not previously reported, or present in the ARUP or LOVD BRCA2 databases NOTCH1 R1350L (rs ): in 117,285 chromosomes = observed 14 times. With permission from Nick Hayward

21 Konklusion Næsten alle ønsker information om alle typer af tilfældighedsfund Alle accepterer implicit lagring af genetiske data og ønsker at blive kontaktet ved ny viden En mindre del (<10%) ønsker ikke at data anvendes til forskning Exom-/genomsekventering bliver billigere, derfor vil langt flere få foretaget analysen frem for undersøgelse af enkelte gener Øget kompleksitet i rådgivning og fortolkning

22 Perspektiver National biobank og database, ex. ExAc Decentrale genomsekv. Labs? Evidens opsamling, fra forskning til klinik Nationale retningslinjer: Informeret samtykke Tilbagerapportering Løbende opdatering af f.eks. VUS, screening, filtre Juridisk afklaring Patient og borger inddragelse