Forløbsbeskrivelse for diagnostik og behandling af Cøliaki

Dansk Pædiatrisk Selskabs Udvalg for Ernæring og Gastroenterologi Forløbsbeskrivelse for diagnostik og behandling af Cøliaki Definition Cøliaki er en permanent gluten sensitiv enteropati med uspecifikke histopatologiske forandringer i tyndtarmen i form af krypthypertrofisk villusatrofi og et øget antal intraepitheliale lymfocytter. Ved sygdommen sker der en fuld normalisering af patologien ved indgift af en kost helt fri for gluten dvs. prolaminer fra kornsorterne hvede, rug, byg og havre[1-6]. Om havre se senere. Klinik Diarré. Abdominal distension. Anæmi. Dårlig trivsel (vægt- og/eller længdepåvirkning) inkl. forsinket pubertet. Irritabilitet. Træthed. Humørsvingninger. Nedsat appetit. Defekt tandemalje. Cøliaki bør overvejes selv hos patienter med ikke-klassiske symptomer: øget appetit med et aparte, ofte glutenfattigt kostindtag; mavesmerter eller obstipation. Overordnede kliniske sygdomsbilleder Debut før 9 måneders alder: Opkastninger. Ofte svær diaré. Altid påvirket vægt og/eller vækst Debut mellem 9-24 måneder: Dårlig appetit. Påvirket vægtkurve / vægttab. Afføringsændring (hyppigere, større, løsere). Abdominal distension. Træthed. Større børn: Reduceret højdevækst, evt. forsinket pubertet. Anæmi (jernmangel). Eventuelt rachitis, obstipation, eller diffuse mavesmerter. Dermatitis herpetiformis: Består af symmetriske elementer i form af subepidermale blister med neutrofile infiltrationer med predilektion til albuer, knæ og balder; men kan også ses i hovedbund, på ryg og axiller. Patienterne er oftest voksne, men børn ses. Behandles med Dapson "Weifa" R og glutenfri diæt. Diagnosen stilles ved hudbiopsi med påvisning af IgA-aflejringer i uafficeret hud, men taget nær ved den syge hud [7-8]. Sygdomme/tilstande med øget forekomst af cøliaki[9] IDDM Pårørende tidlige debuterende IDDM-patienter bør cøliaki-screenes mindst to gange i løbet af barndommen, samt ved gastrointestinale eller vækstmæssige symptomer. af første (evt. anden) grad til cøliaki- og dermatitis herpetiformis-patienter. Maj 2005

Morbus Down [10]. Turner syndrom. Autoimmune sygdomme (thyreoidea-, led- og bindevævssygdomme). IgA-mangel. Rachitis. Jernmangelanæmi. Diagnose Stilles på klinik, serologi[2] og tyndtarmsbiopsiens histologi[3]. Histologien er klassisk, men ikke specifik. Man bør derfor sikre et stort glutenindhold i kosten på undersøgelsestidspunktet (se under glutenprovokation), da histologi og serologi afspejler indtaget af gluten. Kravet til en korrekt diagnostik er ifølge de reviderede ESPGHAN-kriterier[3] 1) Klassiske forandringer i tyndtarmen (krypthypertrofisk villusatrofi) ved tilstrækkeligt indtag af gluten. Antistofferne er vejledende før biopsi, dvs. klinik er af stor betydning 2) Komplet bedring på en streng glutenfri kost inden for uger. 3) Kun gluten-provokation med efterfølgende tyndtarms-biopsi ved tvivl om diagnosen og/eller reaktionen på den glutenfrie diæt. 4) Uændret kontrol- og provokationsbiopsi på børn, der bliver diagnosticeret før det fyldte 2. år jf. de originale ESPGHAN kriterier[1]: Serologi og biopsi fra en "syg" periode med glutenholdig kost. Serologi og biopsi fra "rask" periode med glutenfri kost. Serologi og biopsi fra periode med glutenprovokation. Serologi IgA anti-vævs-transglutaminase antistoffer (IgA anti-ttg) (Metode: ELISA) IgA anti endomysium antistoffer (IgA anti-ema) (Metode: Immunofluorescens) IgA anti-gliadin antistoffer (IgA AGA) (Metode: ELISA) Total IgA (for at afsløre falsk lave cøliaki-specifikke IgA antistoffer ved IgAmangel) Tolkning Udvikling af IgA anti-ttg, IgA anti-ema samt forhøjede IgA AGA hos cøliakipatienter kræver indtagelse af tilstrækkelige mængder gluten. Forhøjelse af IgA anti-ttg og IgA anti-ema kan forventes så længe, der er tarmlæsion. IgA (og IgG) AGA kan anvendes som (et ikke ganske perfekt) mål for glutenindtaget (compliance), men afspejler ikke omfanget af tarmlæsionen. IgG AGA er yderst uspecifik, da den kan være forhøjet f.eks. ved mild gastrointestinal infektion. Børn under 2 år kan have falsk negative IgA anti-ttg og IgA anti-ema trods aktiv sygdom[11-13]. Maj 2005 Side 2 af 11

Ved cøliaki hos børn over 2 år er IgA anti-ttg og IgA AGA og anti-ema stort set altid forhøjede, hvis barnet indtager en tilstrækkelig glutenmængde (patienter udvikler ikke cøliaki før introduktion af gluten i kosten). Hvede er den kornsort, der indeholder mest gluten-protein (prolamin) (forholdet imellem prolaminerne: hvede>>rug>>havre>byg)[14]. Tyndtarmsbiopsi: Via gastroskop Kræver generel anæstesi til de mindste og kan gøres med sedation til større børn - følg den lokale tradition. Man kan få flere biopsier fra duodenums 2. og 3. stykke, men man når sjældent til Treitz ligament, hvad næppe er af større betydning. Biopsierne er små. Der skal altid tages 4 biopsier ved en gastroskopisk undersøgelse for CD på grund af sygdommens "patchy" dvs. uens angreb af tarmmucosaen[15-16]. Her anvendes ingen gennemlysning. Kapsel biopsi Kan gennemføres udelukkende med en god sedering. En vis kooperabilitet er nødvendig. Sonden går selv på plads via peristaltik-fremmende medicin (oralt: cisaprid, metoclopramid; intravenøst: erythromycin). Placering af sonden ses ved røntgengennemlysning. Der opnås én, ofte stor biopsi fra området omkring Treitz ligament. Patologi Ved første biopsi: Histologisk påvises krypthypertrofisk villusatrofi, som i sig selv ikke er patognomonisk for cøliaki. Der ses en øget mængde intraepitheliale lymfocytter[17]. Ved provokation: Af og til vanskeligere at vurdere pga. de til tider mere diskrete forandringer. Villus-højden kan blot være en anelse nedsat. De patologiske forandringer kan variere inden for samme biopsi ( patchy lesions). Forandringer kan alene bestå i et øget antal intra-epiteliale lymfocytter (IEL) og/eller plasmaceller i lamina propria. Der er dog næsten altid et øget antal mitoser i krypterne, som fremtræder mere eller mindre hyperplastiske. Undersøgelsesprogram Primær mistanke om malabsorption: Objektiv undersøgelse, vækstkurver, biokemi: Hb, L+D, thrombocytter, MCV, MCHC, Jern, transferrin eller ferritin, albumin, CRP, ASAT/ALAT, basisk fosfatase, total IgA, AGA (IgA ), ttg (IgA), EMA (IgA). Vævstypebestemmelse (HLA-baseret). Urin stix. Svedtest Fæces: dyrkning for patogene tarmbakterier 1 gang og mikroskopi for parasitter 3 gange. Maj 2005 Side 3 af 11

Ved endelig cøliaki-diagnostik overveje at supplere med: Biokemi: s-ca, s-fosfat, PTH, 25-OH-vitamin D, TSH, orosomucoid eller SR Tilbyde første-grads slægtninge serologisk screening. Diagnostisk fremgangsmåde (eller se kassediagram) A: klinisk mistanke om CD hos børn under 2 år Positive antistoffer biopsi patologisk glutenfri diæt Efterfølgende monitoreres den kliniske effekt af en glutenfri diæt jf. kriterierne ovenfor, og der gentages biopsi fra rask fase og efter provokation Negative antistoffer, men stærk klinisk mistanke: biopsi patologisk glutenfri diæt monitorere den kliniske effekt af en glutenfri diæt, og der gentages biopsi fra rask fase og efter provokation Negative antistoffer, men alligevel klinisk mistanke: overvej at måle vævstyper (kan give indtryk om cøliaki overhovedet er realistisk hos patienten. Hvis muligt giv i en periode på 3 til 6 måneder rigelige mængder gluten i form af mange hvedeprodukter. Gentag serologi og evt. biopsi normal biopsi ikke cøliaki (OBS! Forudsætter passende glutenmængde i kosten). Klinisk mistanke uden paraklinisk støtte: gennemfør tyndtarmsbiopsi for at få afklaret diagnosen dyrk afføringen igen vævstypen opsøges derefter drøftes tilfældet med en erfaren kollega. B: klinisk mistanke om CD hos børn over 2 år Som ved A. Her er der ikke grund til kontrolbiopsi eller glutenprovokation, hvis serologi og histologi er abnorm og det kliniske respons på en glutenfri kost er entydigt inden for uger efter ændring af kosten (det serologiske respons er til gengæld måneder om at normaliseres). Kontrol når diagnosen er fastsat: Årlige kontroller med kostanamnese, symptomanamnese (hududslæt, blister, led- eller muskelsmerter), mål af højde/vægt/tanner stadie. Evt. blodprøver: Følg patienten til antistofferne normaliseres. Endomysieantistof bliver som det sidste normal, AGA først. Serologi halter måneder efter det kliniske respons. Der kan det første år tages blodprøver hvert kvarte eller halve år afhængig af de initiale blodprøver (f.eks. anæmi, leverpåvirkning). Det kunne dreje sig om: AGA (IgA), ttg (IgA), EMA (IgA) Hb, L+D, MCV, MCHC, s- Ca, s-fosfat, basiske fosfataser, ASAT/ALAT, CRP. Regelmæssig kontakt til klinisk diætist, da der løbende sker ændringer i varerepertoiret mht. glutenindhold. Ved kompliceret forløb overvejes : Ved malnutrition: kontrol af jern, transferrin, ferritin, Zn, Mn, evt. B 12 og ery-folat, IGF- 1, levertal, TSH, PTH og 25-OH-vitamin D. Ved vækstretardering / forsinket pubertet: Maj 2005 Side 4 af 11

Evt. knoglealderbestemmelse, kontrol af IGF-1, TSH, LH, FSH, testosteron eller østradiol. Overveje kromosomundersøgelse af piger (Turner). Glutenprovokation Glutenprovokation er kun påkrævet hos børn diagnosticeret < 2 år, og/eller når klinikken ikke følger et klassisk forløb, og/eller når histologien ikke er entydig. Cøliaki-diagnosen verificeres efter de originale kriterier ved en glutenprovokation efter 6 års alderen, når der har været fuld catch-up vækst (aht. tandemalje- og vækstpåvirkning), men før puberteten[1]. Fremgangsmåde ved glutenprovokation: Der bør foreligger serologi og histologi før provokation. En (lettere) patologisk præprovokations-histologi kan skyldes diætbrud. Tarmmucosaen skal være helt normal, før der provokeres med gluten. Der provokeres med en glutenfri kost suppleret med f.eks. 3-4 stykker franskbrød daglig, svarende til ca. 10 g gluten. Alternativt kan gives 180 g guldkorn eller 140 g pizza eller 140 g pitabrød (2 stk.) eller 170 g ciabattabrød (3 stk.) eller 100 g rå pasta eller 120 g hvedemel eller 250 g vanillekranse. Senest efter 3 måneders provokation tages serologisk prøver (minimum: IgA anti-ttg, og IgA anti-ema). Der undersøges serologi (histologi) tidligst en uge efter der er udviklet symptomer på provokationen. Der udføres kun biopsi ved oplagt klinik eller ved stigende antistoffer (IgA AGA, EMA og ttg - men ikke udelukkende på IgG AGA-stigning). Er biopsien stadig normal tilbydes patienten en normal, glutenholdig kost i 2 år - med minimum årlige kontroller af vækst og serologi. Herefter tages en ny biopsi (før ved symptomer). Hvis der fortsat er en normal biopsi og serologi, har patienten med stor sandsynlighed ikke cøliaki, men bør alligevel følges med vækst og serologi til ca. 5 år efter provokationsstart og allerhelst gennem puberteten. - Det er vedvarende vigtigt, at der tilbydes patienten rigeligt med gluten! Behandling / kontrol Ingen diætbehandling bør påbegyndes, før diagnosen er velbegrundet (biopsisvar foreligger). Cøliaki behandles livslangt med en glutenfri kost, dvs. uden hvede, rug og byg. Havre frarådes til børn med cøliaki, indtil barnet i løbet af ½-1 år eller mere har normaliserede antistofsvar, vokser godt og er symptomfri. Hos de tidligt debuterende patienter ventes længere. Herefter gives der mulighed for at prøve at tilsætte havre udelukkende i form af specialfremstillet havre - til kosten i form af mellem 25-50 g dagligt[18]. Der er fortsat enkelte patienter med cøliaki, som synes at reagere også på havre og da der er en risiko for, at ikke-specialfremstillet havre med hvede-kontaminering bliver anvendt, vil vi anbefale, at følge børnene lidt tættere i forbindelse med starten på indtagelse af specialfremstillet havre. Det gøres uændret ved at spørge til barnets velbefindende, måle/veje samt med antistofmålinger (f.eks. transglutaminase-antistoffer). Patienterne bør følges regelmæssigt m.h.p. monitorering af vækst, regelmæssig vejledning / støtte i opretholdelse af den glutenfrie kost. Det tilrådes at følge patienten gennem puberteten. Der er specielt behov for repetition af diætvejledning til pubertetsbørn. Maj 2005 Side 5 af 11

Sequelae: Der er påvist øget forekomst af osteoporose[18-19] og specielt gastrointestinale lymfomer hos cøliaki-patienter, der ikke eller kun delvis overholder en glutenfri diæt[20-21]. Dertil kommer i varieret omfang de under diagnostik nævnte symptomer. Vær opmærksom på: a. at første grads familiemedlemmer har en øget forekomst af cøliaki (5-10%) b. at mange gastrointestinale lidelser går i ro på diæt også én der er glutenfri - uden derfor nødvendigvis at være cøliaki c. at cøliaki er en diagnose, der forudsætter mindst én tyndtarmsbiopsi d. at gluten-sensitiv sygdom findes måske hos måske 1%; men den giver kun symptomer hos ca. 1 per 6-7 af patienterne. Resten er symptomfri eller fattige, og har ikke nødvendigvis abdominale symptomer. e. at det er nemt at dæmpe symptomer på CD ved at spise en almindelig dansk kost, hvor de relativt glutenfattigere kornsorter som rug og havre er let tilgængelige alternativer til det hvide hvedebrød. f. at større børn og teenagere med CD ofte er uden kliniske symptomer selv med diætbrud. Alligevel har de en patologisk tarmslimhinde. g. at der søges om økonomisk tilskud til den glutenfrie diæt med reference til beregningen fra Dansk Cøliaki Forening (www.coeliaki.dk)(revideres regelmæssigt), og flere kommuner accepterer også ansøgning om støtte til en kraftigere røremaskine. Se bilag. Referencer: 1. Meeuwisse G: Diagnostic criteria in coeliac disease. Acta Paediatr.Scand. 1970; 59: 461-463. 2. Rumessen JJ. Serologisk screening for cøliaki. Ugeskr. Læger 2004;166:2142-44. 3. Walker-Smith JA, Guandalini S, Schmitz J, Shmerling DH, Visakorpi JK: Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990; 65: 909-911. 4. Feighery C: Fortnightly review: coeliac disease. BMJ. 1999; 319: 236-239. 5. Collin P, Kaukinen K, Maki M: Clinical features of celiac disease today. Dig Dis 1999; 17: 100-106. 6. Ciclitira PJ: American Gastroenterological Association medical position statement: Celiac Sprue. Gastroenterology 2001; 120: 1522-1525. 7. Fry L: Dermatitis herpetiformis: From Gut to Skin, Contributions to the Nature of Coeliac Disease. In: Coeliac Disease. Proceedings of the 7. International Symposium on Coeliac Disease. Mäki M, Collin P, Visakorpi JK, eds. Tampere, Finland: Coeliac Disease Study Group, 1997; 67-74. 7. Egan CA, O'Loughlin S, Gormally S, Powell FC: Dermatitis Herpetiformis: a review of fiftyfour patients. Ir J Med Sci 1997; 166: 241-244. 9. Catassi C, Fabiani E: The spectrum of coeliac disease in children. Baillieres Clin Gastroenterol 1997; 11: 485-507. Maj 2005 Side 6 af 11

10. Carlsson A, Axelsson I, Borulf S, et al: Prevalence of IgA-antigliadin antibodies and IgAantiendomysium antibodies related to celiac disease in children with Down syndrome. Pediatrics 1998; 101: 272-275. 11. Stern M: Gluten effects, analysis, and limits in celiac disease. International Working Group on Prolamin Analysis and Toxicity. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31: 468 12. Korponay-Szabo IR, Kovacs JB, Czinner A, Goracz G, Vamos A, Szabo T: High prevalence of silent celiac disease in preschool children screened with IgA/IgG antiendomysium antibodies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 26-30. 13. Chan AW, Butzner JD, McKenna R, Fritzler MJ: Tissue transglutaminase enzyme-linked immunosorbent assay as a screening test for celiac disease in pediatric patients. Pediatrics 2001; 107: E8 14. Friis SU: Enzyme-linked immunosorbent assay for quantitation of cereal proteins toxic in coeliac disease. Clin Chim Acta 1988; 178: 261-270. 15. Kingham JG, Ramanaden D, Dawson A: Metachronous small-bowel adenocarcinoma in coeliac disease: gluten-free diet is not protective. Scand.J Gastroenterol 1998; 33: 218-222. 16. Thomson M, Kitching P, Jones A, Walker-Smith JA, Phillips A: Are endoscopic biopsies of small bowel as good as suction biopsies for diagnosis of enteropathy? J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 29: 438-441. 17. Marsh MN, Crowe PT: Morphology of the mucosal lesion in gluten sensitivity. Baillére's Clinical Gastroenterology 1995; 9: 273-293 18. Hogberg L, Laurin P, Fälth-Magnusson K, Grant C, Grodzinsky E, et al. Oats to children with newly diagnosed coeliac disease: a randomised double blind study. Gut. 2004;53:649-54. 19. Mora S, Weber G, Barera G, et al: Effect of gluten-free diet on bone mineral content in growing patients with celiac disease. Am.J Clin.Nutr 1993; 57: 224-228. 20. Scott EM, Gaywood I, Scott BB: Guidelines for osteoporosis in coeliac disease and inflammatory bowel disease. British Society of Gastroenterology. Gut 2000; 46 Suppl 1:i1-8: i1-i8 21. Holmes GKT: Coeliac Disease and Malignancy. In: Coeliac Disease. Proceedings of the 7. International Symposium on Coeliac Disease. Mäki M, Collin P, Visakorpi JK, eds. Tampere: Coeliac Disease Study Group, 1997; 81-90. 22. Collin P, Reunala T, Pukkala E, Laippala P, Keyrilainen O, Pasternack A: Coeliac diseaseassociated disorders and survival. Gut 1994; 35: 1215-1218. Karsten Hjelt & Birgitte Weile, revideret februar 2005. Maj 2005 Side 7 af 11

Flow chart, cøliaki-diagnostik, 1 CØLIAKI-MISTANKE Eksponer maksimalt for gluten i kosten Positive antistoffer Oplagt klinik Tyndtarmsbiopsi Patologisk histologi samt klinisk/serologiskrespons på en glutenfri diæt* Normal Cøliaki Ved klinisk mistanke "Glutenbelastning" Glutenfri diæt livslangt Tyndtarmsbiopsi Patologisk histologi samt klinisk/serologisk respons på en glutenfri diæt* Normal Cøliaki Ikke cøliaki Glutenfri diæt livslangt IDDM, autoimmune sgd. bør undersøges x 2 i livet * se vejledning vedrørende børn < 2 år Maj 2005 Side 8 af 11

Flow chart, cøliaki-diagnostik, 2 CØLIAKI-MISTANKE Eksponer maksimalt for gluten i kosten Negative Antistoffer MEN oplagt klinik Tyndtarmsbiopsi Patologisk histologi samt klinisk/serologiskrespons på en glutenfri diæt* Normal Cøliaki Ved klinisk mistanke "Glutenbelastning" Ikke cøliaki Glutenfri diæt livslangt Tyndtarmsbiopsi IDDM, autoimmune sgd. bør undersøges x 2 i livet Patologisk histologi samt klinisk/serologiskrespons på en glutenfri diæt* Normal Cøliaki Ikke cøliaki * se vejledning vedrørende børn < 2 år Glutenfri diæt livslangt IDDM, autoimmune sgd. bør undersøges x 2 i livet Maj 2005 Side 9 af 11

Flow chart, cøliaki-diagnostik, 3 CØLIAKI-MISTANKE Eksponer maksimalt for gluten i kosten Negative antistoffer Ikke cøliaki IDDM, autoimmune sgd. bør undersøges x 2 i livet Maj 2005 Side 10 af 11

Bilag 2 Social- og Sundhedsforvaltningen i X-købing Kommune Dato Vedrørende NN. I henhold til lov om Social Service 28 og 29 skal hermed søges om økonomisk støtte til dækning af merudgifter i forbindelse med etablering og afvikling af en glutenfri diæt, støtte til anskaffelse af kraftig (industri-) røremaskine, støtte til tabt arbejdsfortjeneste i forbindelse med ambulante fremmøder og indlæggelse til diagnostik for barnet, NN, for den kroniske tyndtarmssygdom, cøliaki. Cøliaki er en tyndtarmssygdom, hvor tarmens frynsede overflade bliver ødelagt af gluten. - Tarmen kan ikke optage kostens bestanddele, det kan give mavesmerter, ofte diarre, og for mange børn, vækstmæssige forstyrrelser i form af for ringe længdevækst og massivt vægttab. NN har under indlæggelse fået stillet diagnosen på basis af blodprøver (antistofforhøjelser) og vævsprøve fra tyndtarmen (tyndtarmsbiopsi), der afslørede affladede tarmtrævler og dybe krypter i tyndtarmen (krypthypertrofisk villusatrofi). Den kroniske tyndtarmssygdom, cøliaki, som NN lider af, behandles livslangt med en kost uden gluten. Gluten findes i kornsorterne hvede, byg, rug og havre. Den glutenfrie kost kan være svær både at købe ind og tilberede. Glutenstoffet gør brødet let at bage og ælte. Uden gluten bliver dejen usammenhængende og våd, det er derfor nødvendigt røre den meget våde dej grundigt igennem med en kraftig røremaskine i op til ½ time. Det er derfor, der også søges om en kraftig røremaskine. Det er besparende for familien at bage selv, da f.eks. et glutenfrit rugbrud koster op mod 50 kr. NN vil regelmæssigt blive fulgt i børneafdelingen og blive vejledt ved diætist og fulgt klinisk hos speciallæge i afdelingen. Der skal derfor som anført ovenfor ansøges om følgende: 1. Støtte til merudgifter forbundet med den glutenfrie kost se vejledning fra Dansk Cøliakiforening (www.coeliaki.dk) 2. Økonomisk støtte til anskaffelse af kraftig (industri-)røremaskine 3. Dækning af tabt arbejdsfortjeneste i forbindelse med indlæggelse til tarmprøver og ambulante kontroller, som i begyndelsen vil foregå hyppigere. Med venlig hilsen Børnelæge Kopi til forældrene Maj 2005 Side 11 af 11